天然产物抗癌：我国肿瘤药物开发的优势方向

从天然产物中获取抗肿瘤药物是目前国内外肿瘤药物开发的热门领域。我国作为一个天然产物大国，除了拥有巨大的天然产物资源，还拥有源远的天然产物开发和使用历史，因此，我国有众多科学家们一直在致力于天然抗瘤药物的开发。下面笔者与大家来看一看目前开发最为成功的几大类天然抗癌药物。

一． 紫杉烷类抗肿瘤药物

紫杉醇（结构式如图一所示）是最具抗癌活性的天然产物之一，该天然产物及其类似物多西紫杉醇已被广泛用于卵巢癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤的临床治疗。从抑瘤机理上看，紫杉烷类天然产物主要是是通过促进微管蛋白聚合，且可稳定微管抑制其解聚，如此，可让细胞周期停留在G2/M期，进而导致细胞凋亡。


      
图一 紫杉醇结构式
      
截止目前，已经上市的紫杉烷类抗肿瘤药物有：紫杉醇本身，原研单位为美国国立卫生研究院；多西他赛，可用于乳腺癌、非小细胞肺癌等主流癌症的治疗；以及赛诺菲旗下卡巴他赛，主要用于前列腺癌的治疗，2016年的销售额高达3.6亿欧元。
      
但与其他许多抗肿瘤药物一样，很多紫杉烷类抗肿瘤药物也在使用过程中出现了多药耐药性，造成抗肿瘤效果下降。因此，研究人员一直没有停止对新型紫杉烷类抗癌药物的开发，以应对不断出现的多药耐药。

新开发的许多紫杉醇类似物，如Paclitaxel Poliglumex、Larotaxel Dihydrate(拉洛他赛二水合物)、Ortataxel、Tesetaxel、Paclitaxel (聚双谷氨酸钠耦合型)等众多药物分子已经分别进入临床三期、二期以及临床申请阶段，治疗的领域也包括肺癌、乳腺癌、软巢癌、宫颈癌等多种肿瘤。可以肯定，未来肯定还会有更多、更为优秀的紫杉烷类新型抗癌药物出现。


二． 喜树碱类抗肿瘤药物

除紫杉醇之外，喜树碱是研究最多的天然抗肿瘤药物之一。喜树碱最早是从我国珙桐科植物喜树的皮及果实中提取得到，是一种含有喹啉环的生物碱。
      
值得一提的是，喜树碱本身虽然具有抗肿瘤活性，但由于存在水溶性差、副作用大等多种缺陷，其本身并不适合直接作为一种抗肿瘤药物。因此，研究人员对该药物分子进行过大量的结构修饰。
      
经过不断的修饰，研究人员从喜树碱衍生物中找到了许多优秀的抗肿瘤活性分子。其中，拓扑替康(topotecan)、依立替康(irinotecan)、贝洛替康（belotecan）等多个喜树碱类抗肿瘤药物已经上市，进入临床、临床前研究的更是数不胜数。

但有专家指出，自1966年喜树碱被成功提取鉴定以来，药物开发人员虽然通过修饰开发了多个喜树碱类抗癌药物，但随着喜树碱类药物作用机制的揭示，喜树碱尚有很大的开发空间，经过进一步的开发，定能开发出更多更高效、更安全的新型喜树碱类抗肿瘤药物。


三． 长春碱类抗肿瘤药物

另一类备受关注的抗肿瘤天然产物当属长春碱类抗肿瘤药物。该药物分子自1958年被
      
成功提取得到以来，研究人员对其进行了大量的活性、合成及结构修饰工作。如图二所示，现有的研究几乎涉及长春碱母核结构中的每一个位点，构效关系研究已经非常彻底。


      
图二 长春碱构效关系研究汇总
      
研究表明，长春碱类药物分子可以通过与微管蛋白的β亚基结合，从而抑制微管蛋白的组装及纺锤丝的形成，进而造成细胞有丝分裂停止，达到肿瘤的治疗效果。根据长春碱开发的长春地辛（vindesine）及长春瑞滨（vinorelbine）已经上市。



小结

从以上最热门的三大类抗肿瘤天然产物的药物开发可以看出，天然产物是一个巨大的药物开发宝库，尤其是对我国这样的天然产物大国来说，更好地利用好优势资源，是引领我国新药开发的正确方向。但天然产物往往会存在水溶性、副作用等诸多问题，因此在天然产物的开发中，我们需要借助结构修饰、计算机辅助设计、新型药物递送技术等多种技术的革新，天然抗肿瘤产物的药物开发仍然任重而道远，让我们一起为之努力。

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