2017年6月13日-医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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医药全资讯每天三分钟，了解医药天下事

1、美最高法院裁定生物类似药上市不必额外等待 6 个月
美国最高法院于 6 月 12 日以 9 比 0 的投票一致通过了一项倍受期待的裁定，生物类似药公司在生物类似药获得 FDA 批准后商业上市之前不必再等待额外 6 个月的时间。这一举措预计将为美国医疗保健体系节约大量资金。
问题的关键是生物类似药公司是否必须在产品获得 FDA 批准后向品牌药对手提供 180 天上市通知。《2009 生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）中的生物类似药商业上市通知条款，即“申请人应在根据351(k)获得许可的生物制品首次商业上市之前不少于180天向参照产品持有人提供通知”，其目的是给品牌药公司留出时间决定提起什么样的专利挑战（如果有的话）。这 6 个月的时间是重要的。品牌药公司已经对其生物制品拥有了 12 年的专营权，额外的 180 天通知将给这些公司更多的时间准备专利挑战，从而延迟生物类似药的上市。
最高法院推翻了下级法院的裁决，同意 Sandoz 公司的上诉请求，即，认为生物类似药公司不必等到获得 FDA 批准之后才能向品牌药对手提供 180 天商业上市通知。大法官 Clarence Thomas 在庭审意见中写道：“申请人可以在获得许可之前提供商业上市通知……Amgen 的反对论据是不具说服力的，其各种政策论据不能压倒法律的简明语言。……法律对‘许可（licensed）’一词的使用仅仅反应了‘在首次商业上市之日’产品必须被‘许可’的事实。”因此，申请人可以在获得 FDA 批准之前或之后提供通知。
上市通知条款（PHS Act § 351(l)(8)(A)）原文如下：
The subsection (k) applicant shall provide notice to the reference product sponsor not later than 180 days before the date of the first commercial marketing of the biological product licensedunder subsection (k).
专利之舞是否是强制的？
两家公司之间争议的另一关键点是 Sandoz 公司是否需要向 Amgen 公司提供其生物类似药申请的完整副本。最高法院大法官指示联邦上诉法院重新审查生物类似药公司是否必须在 FDA 接受其申请的 20 天内向品牌药公司提供上市申请和相关制造信息的副本。这将触发公司交换信息的所谓“专利之舞”。
2014 年 Sandoz 向 FDA 递交生物类似药申请，但 Amgen 指控 Sandoz 随后未能向其提供法律所要求的信息。Amgen 保持其观点认为 Sandoz 应在 FDA 接受生物类似药申请后 20 天内向 Amgen 提供上市申请和制造计划的信息。这可以让品牌药公司有机会审查申请并确定哪些专利可能受到侵犯并提起诉讼。对此，Sandzoz 坚持认为其对法律的解读并没有要求自己向 Amgen 提供这些信息。2014年联邦法院法官裁定同意 Sandoz 的观点，联邦上诉法院维持这一裁定认为这部分法律是可选的。【联邦巡回法院法官关于“专利之舞”条款意见不统一，诉讼仍可能继续 2015/07/26】
如果 Amgen 赢得这一点，那么所有生物类似药公司将不得不在其申请被 FDA 接受后的 20 天内披露其申请，如果法院裁定这一条款是强制性的，那么所有生物类似药公司将被迫参与到一项耗时的工作中。Goodwin Procter 律所合伙人 William Jay 解释指出，最高法院现在希望联邦上诉法院能够决定是否可依据联邦法律或州法律发布禁制令。Finnegan 律所合伙人 Sanya Sukduang 表示，“人们希望最高法院能够确定是否在程序开始阶段的披露是必要的，但法院并没有这样做。”


2、印度政府拯救制药产业：提高API成产能力
印度对中国制药原材料的依赖已经威胁了该国的健康产业，促使政府采取应对措施。
根据印度议会的最新统计，2015年，印度从中国进口的制药原材料（API）或原料药总价值达到22.2亿美元，比前一年增加5%。
印度生产药物量占到全球制药总量的三分之一，多数为仿制药，有300家大型公司和超过10000家中小型公司在该国生产药物。但其中仅有四分之一生产API，而多数（约77%）生产制剂。
制药专家Ramesh Adige曾在印度一家国际制药公司Ranbaxy Laboratories担任执行董事，他表示“印度很多API和中间药生产厂都倒闭了，中国成为全球API工业的主要生产商，原因在于：中国具有API和中间原料大规模生产的能力。中国进口更便宜，且该产业得到中国政府的高度补贴。”
波士顿咨询和印度工业联合会（CII）的一项研究表示，API和高级中间药物进口总额的复合年增长率（CAGR）达18%，从2004年的8亿美元增加到2013年的34亿美元。所有进口产品中，中国生产产品比例超过80%。
中国原料药批发的竞争优势导致对其依赖性增加。中国的原材料价格相对低廉；微小的利润率使得印度本地制造商难以与之竞争。
采用来自中国的更加便宜的进口原材料后，当地制药厂家的运行成本降低，但从单一国家进口原料药使得印度对于中国的原料药产生依赖。换言之，如果任何情况导致中国API生产出现问题，将导致印度药物生产停滞，13亿人的健康安全面临风险。
Adige解释称：“比如北京2008年奥运会期间就发生了这样的问题，中国为减少环境污染，关停了很多API生产厂。这就导致一些原料药的价格陡增约20%，这些原料药仅能从中国进口。一些原料药没有其他供应选择，中国处在近乎垄断的地位。
因此，印度制药公司在行业间处在不利地位，他们正在呼吁政府采取立即行动。
Adige认为，“印度政府应该学习中国政府，对API生产单位给与财政支持，采取货币干预措施，如降低利率制度，对污水处理发出补贴，兴建大型API生产园区和经济特区。公共卫生至关重要，应当通过预算机制驱动其发展。利润不应该成为唯一驱动力。”
2015年十二月份在新德里举行的制药和医疗器械大会上，印度化学和肥料部部长Ananth Kumar表示，政府将为原料药、制药公司和医疗器械公司设立园区，提供可负担和可支配的土地和公共设施，将生产成本降低三分之一。
政府还设立了由前卫生大臣Katoch为首的委员会，设计原料药制药产业的基本框架。
化工和化肥部的一位官员表示，“该委员会已经提交建议。在审查和提议完成后，政府将考虑提供援助，为三个未开发的原料药和API产业园提供公共最基本设施方面的支持，每个园区计划给与20亿INR支持（约合3千万美元）。”
该政策受到业界的热烈欢迎，但如何及时实施该政策才是真正面临的挑战。
“印度政府已经意识到，当前的情况将对国家安全造成影响。健康安全对于任何国家来说都至关重要，”Adige表示，“这一主题在过去四年中已经在最高政府进行讨论。当前我们需要对该政策作出迅速推广。”
“印度的公共部门单位在原料药生产领域也应该鼓励和资助先进中间体生产，如硫氰酸红霉素，7-ACA（7-氨基头孢烷酸，用于制造抗生素青霉素），甲基联苯（4-甲基-2-氰基联苯，用于制造抗高血压药）。”
麦肯锡的一项研究报告显示，该国的制药部门在2005和2012美元的价值分别为60亿美元和180亿美元，预计到2020年将增加到450亿美元。


3、卫计委发布病种临床路径 药还卖得出去吗？
国家卫计委网站发布《国家卫生计生委办公厅关于实施有关病种临床路径的通知》， 23个专业202个病种的临床路径同期公布。
在这份最新公布的临床路径目录中，县医院适用版63个，通用版139个——县医院占比逾3成。
加之2016年12月8日，国家卫计委发布的1010种临床路径，目前公布的临床路径总数已达1212个。
事实上，早在2009 年，卫生部印发《临床路径管理指导原则（试行）》的通知启动临床路径。至2015年底，全国已有1599家三级医院、4563家二级医院开展临床路径管理。
按2015年卫计委《进一步改善医疗服务行动计划》文件要求，至2017年底，所有三级医院和80%二级医院实行临床路径管理。
紧接着，2017年1月10日，国家发改委、卫计委、人社部三部委联合下发《关于推进按病种收费工作的通知》，公布了320 种病种，供各地在推进按病种收费时使用。
而临床路径的推进，也一直被认为与相伴的按病种付费、辅助用药调整、药物经济学评价共同深刻改变医药营销环境和生存规则。
换言之，以往靠跑关系、带金的原始、野蛮生长式营销遭遇颠覆，过去的玩法过时了，学术推广的新规则开始了。
此前赛柏蓝曾撰文指出，就经销商而言，关心临床路径在各地的落地情况将是未来重点。
对企业而言，路径只是利好销售的准入条件之一，能否正常中标和制订医保支付标准，有无系统而扎实的销售网络，是否重视产品培育和企业诚信，“两票制”能否顺畅解决，厂商是否和谐融洽等，才真正决定了后期产品是否具有明星运和明星范儿。
而医改各项组合拳之后，医疗费用上涨是否真正得到有效控制，民众满意度是否真正提高，科学实践应成为检验一切的金标准。

4、二甲双胍可降低 1 型糖尿病患者的心脏疾病风险
根据一项由格拉斯哥大学发起的最新的全球性试验表明，2 型糖尿病的廉价一线治疗药物也能够降低 1 型糖尿病患者的心脏疾病风险。

研究结果于昨天在圣地亚哥举行的美国糖尿病协会第 77 届科学大会上公布，并在《柳叶刀 - 糖尿病和内分泌学》杂志上发表。研究结果显示，二甲双胍药物对于长期 1 型糖尿病成人患者的心血管和新陈代谢有着潜在的有益的影响。

目前，二甲双胍被推荐用于减少 1 型糖尿病患者的胰岛素需求量和保持体重，但这种情况下二甲双胍对于心脏和血压的影响还暂不明确。心脏疾病是减少 1 型糖尿病患者预期寿命的最常见原因。在苏格兰，只有 15% 的 1 型糖尿病成人患者曾经接受过二甲双胍的治疗，8% 的人只服用过一次。

REMOVAL 试验是目前关于二甲双胍治疗 1 型糖尿病患者的最大规模的研究，此次研究对于二甲双胍潜在的降低 1 型糖尿病患者发展心血管疾病风险提供了有意义的临床数据支持。

研究的主要负责人 John Petrie 来自于格拉斯哥大学的心血管和医学科学研究所，

他说：“这次临床试验的研究结果非常重要，因为心血管疾病是减少 1 型糖尿病患者预期寿命的一项主要因素，在 1 型糖尿病患者中心血管疾病的发病率是无患病人群的 2 倍还多。

1 型糖尿病并不是由生活方式所引起。需要胰岛素治疗来控制血糖和减少并发症，但这种治疗会引起体重增加，同时与高胆固醇有关。这也是心血管并发症仍然困扰 1 型糖尿病患者的原因之一。”

John Petrie 补充到：“我们的研究结果显示出二甲双胍的治疗可以减缓 1 型糖尿病患者动脉粥样硬化（动脉增厚）进程，意味着这将成为一个强有力的案例即使用二甲双胍可作为长期战略来降低 1 型糖尿病患者心脏疾病风险，并反映二甲双胍在 2 型糖尿病患者中的应用。”

这次试验的主要目标是测试三年来每日两次、每日 1000mg 的二甲双胍（添加到标准胰岛素治疗）治疗，是否能降低 40 岁以上长期 1 型糖尿病患者的心脏疾病风险和增加的心血管疾病的风险。

参与试验的 428 名患者分别来自英国、美国、澳大利亚、加拿大、丹麦和荷兰，他们均有 1 型糖尿病病史 5 年及以上。这 428 位患者经过随机分组，其中 219 名接受二甲双胍治疗，209 名接受安慰剂。

结论的得出耗时三年之久，每年均采用超生筛查来检测大血管壁（颈总动脉）的厚度作为心脏疾病的标志物；并观察与体重、胰岛素剂量和胆固醇水平相关的重要次要参数。

Karen Addington，1 型糖尿病慈善机构 JDRF 的首席执行官，也是这项研究的发起者，说：“1 型糖尿病患者的生存期更长，生活也更健康。然而，像心脏疾病一类的并发症依然是很多家庭关心的问题。”

“我们致力于根除 1 型糖尿病及其并发症。这次研究的发现就非常重要，通过这些发现，我们可以找到一些易于得到的药物例如二甲双胍来确保 1 型糖尿病患者的生活更健康、更长久。”

文章：二甲双胍对 1 型糖尿病患者心血管及新陈代谢的影响（REMOVAL）：双盲、随机、安慰剂对照的临床试验发表于《柳叶刀 - 糖尿病和内分泌学》杂志上。研究由 JDRF（一家致力于资助研究治疗、预防 1 型糖尿病的慈善机构）资助完成。



5、最畅销艾滋病药 Truvada 首个仿制药获 FDA 批准上市
FDA 6 月 8 日批准了 Teva 公司生产的恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 200，300mg 上市，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗成人及儿童 HIV- 1 感染以及成人高危人群的 HIV 暴露前预防。Teva 未对仿制版 Truvada 获批上市的消息发表评论，也未透露其具体价格。

Truvada 最早在 2004 年 8 月被 FDA 批准上市，联合其他抗逆转录病毒药物治疗 HIV- 1 感染，2012 年被 FDA 批准用于预防性传播导致的成人获得性 HIV- 1 感染。不过由于遭受了 Truvada 可导致不安全性行为增多的指责，Gilead 刚开始并未大力推广 Truvada 用于暴露前预防，一直到 2014 年美国 CDC 对 Truvada 的这个用法做出正式推荐，Gilead 才开始大力推广此适应症。据 Gilead 透露，2017 年第 1 季度大约有 12.5 万人在使用 Truvada。

Truvada 不仅是 Gilead 所有艾滋病药物中最畅销的一个，也是目前为止全球最畅销的艾滋病药物。2016 年美国市场销售收入 24 亿美元，全球销售收入 35 亿美元。

不过 Truvada 的 2017Q1 的美国市场销售收入为 4.64 亿美元，相比 2016Q1 的 5.76 亿美元有较明显下滑，主要是因为 TAF 作为主要成分的艾滋病新药陆续上市以及竞争对手 GSK 的明显发力。

Teva 的恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯片上市后，会凭借价格优势覆盖更多的人群，但目前尚无法预测 Truvada 仿制药的准确上市时间，Gilead 已经对 Lupin、Cipla、Amneal 制药公司的 Truvada 仿制申请提起了专利侵权诉讼。


6、抗体和疫苗生物制造的原材料及装备现状
生物医药作为国家战略新兴产业迎来了高速发展时期。抗体药物是生物医药的重要组成部分，占据了其1/3多的比重，在生物医药领域中发展最为迅速。基于动物细胞表达系统及大规模培养技术生产的药物品种占据极高的全球市场份额，尤其是抗体药物，其全球年销售额从1997年的3.1亿美元上升到2015年的743亿美元，成为生物技术药物中最耀眼的明珠。2015年，Humira、 Remicade、Rituxan、Avastin、Herceptin等5种抗体药物的销售额约为426.6亿美元，占据抗体药物的半壁江山。与此同时，全球疫苗市场规模也在稳步提升，2016年市场销售额已超过1000亿美元。

无血清培养基作为动物细胞培养以及抗体、病毒疫苗生物制造中最重要的原材料，对细胞培养工艺的完善、生产效率的提高和产品质量的控制起着至关重要的作用，不仅决定了生产成本，而且其成分和质量更是直接影响到病毒疫苗、重组蛋白及抗体药物的产量与质量。国际上动物细胞培养用的培养基品牌主要包括Gibco、Hyclone、Sigma、BD等，而国内生物医药企业大多从国外公司购买动物细胞培养基，价格昂贵的同时还需要国外公司提供针对特定生产细胞株的个性化培养基优化技术服务。目前，国内细胞培养用的培养基生产企业已达30家左右，且大多数是新兴企业。与国际大公司相比，国内企业个性化无血清培养基的研发及规模化生产能力有待加强。才能降低生产成本、提高市场竞争力并保障产品质量，从而在生物医药产业发展中掌握市场主动权、产品话语权和定价权。

抗体和病毒疫苗生产中生物反应器是最重要的核心装备，它必须能够最大程度地发挥细胞株的潜能和工艺技术水平。早在上世纪八十年代欧美等发达国家就率先建立了基于生物反应器系统和动物细胞大规模培养技术的病毒疫苗工业化生产工艺，口蹄疫、狂犬、流感等人畜禽疫苗相继实现了高效工业化生产。国际上几大跨国企业的疫苗产品生产规模普遍在千升级以上，全球动物细胞培养及相关生物制品的生产能力主要控制在Genentech、Boehringer Ingelheim、Amgen和Lonza Biologics等公司手中，全球哺乳动物细胞培养用生物反应器总规模已超过200万升。而我国多数药物开发单位的动物细胞生物反应器规模不大，普遍在千升级以下。我国细胞培养用生物反应器的研究虽受到国家有关部门的重视，但长期以来未能形成规模化的产业，商品化生物反应器市场相当大的一部分被几家国外公司占领，如荷兰applicon、德国B.Braun、美国NBS、瑞士Bio Engineering、日本丸菱以及韩国Fermentec实验用及产业用生物反应器等，其占据了我国90%以上的市场。

目前国内的生物反应器产业发展主要存在以下几个问题：一、大多数公司主要从事中低档产品生产，以仿制为主，加工工艺和标准与国外相比仍有差距；二、缺乏生物过程工程的研究力量以及工艺、工程、装备一体化的研究体系；三、与生物技术深度结合的高度自动化的实验装置缺乏研制能力和具自主知识产权创新产品。由此可见，需要研究、开发拥有我国自主知识产权的生物反应器系统及其成套装备，并尽快实现商品化，保障我国抗体、重组蛋白、人畜禽病毒疫苗等生物医药产业的快速发展。

上海倍谙基生物科技有限公司以上海和国家生物医药产业的重大需求为导向，以华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室和上海生物制造技术协同创新中心为依托。经过两年的建设，目前已建成国内首屈一指服务于抗体、重组蛋白、人畜禽病毒疫苗等生物医药产品中试孵化和产业化的技术研发与应用服务平台，切实为我国抗体和病毒疫苗等生物医药产业的发展以及国内外市场竞争力的提升发挥服务、保障和支撑作用。

2017年8月21日—23日，上海倍谙基生物科技有限公司董事长谭文松教授与国内外知名专家举办2017细胞培养过程及生物反应器工程高级培训课程。课程涵盖生物制药和病毒疫苗产业涉及的动物细胞培养相关理论与技术，为细胞株构建、培养基开发、细胞培养过程优化与放大以及生产、质检等部门相关技术人员提供从入门到进阶的系统性专业培训。


7、疫苗研发相关研究进展一览
2017年6月13日 讯 本期为大家带来的是有关疫苗研发领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nat Commun：突破！科学家开发出能保护机体抵御HIV样病毒的新型试验疫苗

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员通过对猴子进行研究开发出了一种能够保护机体免于HIV样病毒感染的新型疫苗，而且目前这种HIV疫苗策略在泰国人体III期临床试验中已经取得了成功。将3个甚至更多靶点加入到所调查的疫苗中（总共5种）或能保护超过一半接种疫苗的动物免于猿人免疫缺陷病毒的感染。

研究者Barton F. Haynes说道，这种在泰国临床试验中进行检测的名为RV144的疫苗体系拥有31%的有效率，而且也是唯一一个HIV所调查的疫苗，目前能够向个体提供适度的保护来抵御HIV的感染；本文研究中，通过对猴子进行研究，研究人员发现，利用这种新型五价疫苗或能够使得保护效率增加到55%。

研究者Haynes及其同事开始联合研究在泰国来时进行RV144的人类疫苗研究，如何他们添加了新的靶标来诱发试验对象机体中产生抗体来对HIV包膜区域产生反应。这些抗体很容易被诱发，通过将额外的病毒包膜区域添加到所调查的疫苗中，研究人员就能够明显改善试验动物应对难以中和的猿猴病毒的保护作用，这种猿猴病毒和HIV相当。

最后研究者Todd Bradley博士指出，如今我们实现了在灵长类动物中利用病毒感染模型来产生疫苗的保护作用；本文研究结果为我们提供了一种新型的策略来帮助改善首个HIV疫苗策略，从而为个体提供更为全面广泛的保护作用。


2. Sci Immunol：抗流感疫苗研发新进展


打喷嚏经常是感冒或者流感的第一个症状，但打喷嚏同时又是我我们机体清除流感病毒的重要方式。

来自墨尔本大学的研究者们最近发现我们的鼻腔中存在一类特殊的存活期较长的的白细胞，该类细胞或许可以成为有效治疗流感的早期疫苗。

此前针对流感病毒疫苗的研究重点都在于唤醒肺脏组织中的免疫反应，但这些细胞寿命过短，因此难以开发出成功的疫苗。同时，鼻腔作为众多病原体入侵的主要部位，但其主要的防御机制目前了解的并不清楚。

研究者们一开始的研究重点是肺腔中的一类记忆CD8 T细胞，研究者们此前已经发现这些细胞对于清除流感病毒具有明显的效果，因此具有开发为疫苗的潜力。

人们每年都会接种的流感疫苗的工作机制是通过刺激机体白细胞产生抗体抵抗特定的感染。然而组织特异性的记忆T细胞则与血液中循环的效应细胞不同，它们长期停留在某个特定的组织器官内部。肺脏中的记忆T细胞又属于例外，这群细胞寿命较短。

因此，研究者们将研究重点转向了流感病毒入侵人体的第一步。一般情况下病毒颗粒会通过上呼吸道以及鼻腔进入人体，之后会迁移至肺脏开始增殖，引发严重的呼吸症状以及感染症状。之后，研究者们发现一类存在于鼻腔组织中的记忆性T细胞，它们与肺脏中的记忆T细胞不同，能够存活较长的一段时间。这意味着这部分细胞能够有效抵抗流感病毒，并防止其向肺脏的迁移。

流感病毒是世界上最难以治疗与预防的感染性病原之一，原因在于其高度的传染特性以及变异能力。这也为疫苗的开发造成了极大的不便。研究者们的这一发现有希望开发出"一劳永逸"式的疫苗，从而避免了每年都要接种流感疫苗的不便。


3. 新开发的DNA疫苗能够有效预防阿兹海默症的发生

最近一项研究成功地设计出了用于皮下注射的靶向阿兹海默症的DNA疫苗。该疫苗能够引发机体产生针对阿兹海默症毒性蛋白的特异性抗体。

这一由Peter O'Donnell Jr.脑研究所的科学家们做出的研究成果在动物水平证明了含有beta淀粉样蛋白的编码DNA的疫苗能够引发良好的免疫反应，而且该疫苗对于临床使用具有一定的安全性。

该研究的共同作者，来自西南医学中心阿兹海默症的主任Rosenberg博士称，此前的疫苗疗法都以失败告终，但这些严峻的事实并不妨碍最新这一研究的价值。他认为我们还需要寻找最佳的接种方式以确保其安全性。毕竟十年前的一项相似的疫苗疗法因为给药方式不当引发了严重的脑溢血症状，这值得慎重考虑。

Rosenberg博士认为可以尝试皮下注射代替肌肉注射。被接种的细胞能够合成beta淀粉样蛋白，而机体则会响应这些蛋白质而产生特异性的抗体。虽然该疫苗还没有在人体水平得到验证，但动物水平的检测结果表明其相比以往的疫苗的副作用明显较轻。相关结果发表在《Journal of Alzheimer's Disease》以及《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上。

阿兹海默症是一种因神经元的损伤而引发的大脑的严重退化的疾病。美国目前已有500万人患有阿兹海默症，而根据疾控中心的说法，该数字到2050年还会有一倍的增长。目前该疾病还没有很好的治疗方法，其中一个潜在的疗法是通过体外生产抗体注入体内以清除淀粉块沉积，但仍处于实验阶段。

Rosenberg的这一最新研究则表明DNA疫苗在阻止淀粉样蛋白的积累方面具有明显的效果。通过向健康的动物体内注射该疫苗，能够引发机体的抗炎反应，并且产生的特异性抗体是此前疫苗的40倍。作者认为FDA在批准进行临床试验之前应该会要求他们重复验证这一研究成果，但他们对此充满信心。


4. 新型干细胞疫苗或有望增强机体抵御肿瘤的免疫反应

近日，在华盛顿举办的美国基因和细胞疗法会议上，来自辛辛那提大学的研究人员表示，他们通过研究发现，一种新型的癌症干细胞疫苗或能促进动物模型机体中T细胞的产生，而且还会增强机体抵御肿瘤的免疫反应，研究者设计的这种新型干细胞疫苗能够表达名为IL-15（白介素-15）的促炎性蛋白和受体IL-15Ralpha。

T细胞的产生就能够展现出一种细胞免疫反应，或为后期开发治疗癌症的新型免疫疗法提供了新的思路。医学博士John Morris说道，IL-15是一种强大的T细胞和天然杀伤细胞激活和成熟的刺激因子，而这两种免疫细胞能够帮助机体识别并且攻击肿瘤细胞；同时研究人员也首次利用IL-15在I期临床试验中检测其治疗一系列癌症的效率，包括黑色素瘤、肾癌等，但其却会诱发一系列副作用，这就使得患者对高剂量的药物无法忍受。

这项研究中，研究者发现，将表达IL-15及其受体的基因转移到癌细胞中就能够增加IL-15通过细胞表面向T细胞呈递的水平，从而就能够有效阻断肿瘤细胞的产生。为了能够增强机体的抗肿瘤活性并且降低副作用的产生，研究人员对一种能够靶向作用癌症干细胞的疫苗进行了深入研究，肿瘤中的干细胞被认为具有一定的耐受性，当患者治疗后期会在患者机体中产生再发性肿瘤，通过对其进行遗传性的改造使其表达IL-15及IL-15Ralpha就能够观察是否移植到动物模型机体中的肺癌会发生萎缩。

利用动物模型和肺癌细胞系，研究人员就能够引入IL-15/IL-15Ralpha修饰的肺癌干细胞作为一种新型疫苗，从而就能够明显降低肿瘤的生长。最后研究者说道，动物肺癌干细胞能够表达IL-15及IL-15Ralpha来刺激T细胞的增殖，从而就阐明了其具有增强机体免疫反应的能力；相关研究发现也支持了IL-15或许未来能够帮助研究人员开发新型的癌症疗法，目前研究人员还将在动物模型中继续进行疫苗研究，同时他们希望能够尽快推向I期人类临床试验来观察是否副作用能够被降低。


5. Cell：鉴定出一种强效的寨卡病毒中和抗体，有望开发出新的疫苗

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员在寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）感染者的血液中鉴定出一种强效的抵抗ZIKV的新武器。这一发现可能导致人们开发出抵抗这种感染的新方法，包括疫苗。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上，论文标题为"Recurrent Potent Human Neutralizing Antibodies to Zika Virus in Brazil and Mexico"。论文通信作者为来自美国洛克菲勒大学的Davide F. Robbiani、Margaret R. MacDonald和Michel C. Nussenzweig。

在从墨西哥和巴西的ZIKV感染者体内获取的血液样品中，这些研究人员发现了阻断这种病毒发起感染的抗体。这些抗体似乎是起初在对早前的由一种导致登革热的相关病毒感染作出的反应中产生的。其中的一种他们称之为Z004的抗体特别有效地中和ZIKV。

Robbiani说，"在不远的未来，这些抗体可能是非常有用的。比如，可以想象一下，给孕妇或有风险感染上这种病毒的其他人注射Z004来安全地阻止ZIKV感染。"

这些研究人员详细地研究了这种抗体与ZIKV之间的相互作用，结果也揭示出一种潜在新的ZIKV疫苗开发策略。

一种精准的靶标

作为一种蚊子传播的病毒，ZIKV通常导致感染者出现温和的症状。然而，显著的影响能够出现在感染者的下一代中。在怀孕期间感染上ZIKV的女性产生的婴儿有风险患上破坏性的神经发育异常。阻止ZIKV的唯一方法是避免蚊子叮咬；当前还没有疫苗或其他的治疗措施来做到这一点。

ZIKV是一种球形病毒颗粒，镶嵌着病毒包膜蛋白。当ZIKV附着到宿主细胞上并且侵入其中时，感染就发生了。当面临着病毒威胁时，人免疫系统产生识别这种病毒并且阻止它入侵细胞的抗体。这些研究人员着手发现靶向一种特定靶标的抗体。这种靶标是这种病毒发动攻击所需的这种包膜蛋白的一部分。

6名感染者中的5人

通过与来自巴西和墨西哥的研究人员合作，这些研究人员获得来自400多名感染者的血液样品，而且是在ZIKV传播后不久收集的。

每个人对这种相同的病原体（即ZIKV）作出的反应能够存在非常大的变化。然而，这些研究人员选择出6名携带着最有前景的抗体的感染者，对来自这6名感染者的血液样品进行更加深入地分析，令人吃惊地揭示出他们中的5人含有几乎完全相同的抗体类型。这种类似性提示着这些抗体分子特别善于抵抗这种病毒。

当这些研究人员研究了这些密切相关的抗体抵抗ZIKV的效果时，一种抗体脱颖而出：Z004，它是一种来自一名墨西哥感染者血液中的抗体。当给容易遭受ZIKV感染的小鼠注射Z004时，这种抗体保护它们不会患上严重的感染。

一种保守的脊状结构

为了更加仔细地研究这种抗体与这种病毒包膜蛋白的一种片段之间的相互作用时，这些研究人员解析出当这两种组分相互作用时形成的分子结构。这些详细的结构图揭示出当这种抗体结合到ZIKV上时，它如何紧紧地抓住该病毒表面上的一种脊状结构。

尽管一些开发ZIKV疫苗的努力利用这种病毒的全部或绝大部分激活人免疫系统，但是这些研究人员认为利用含有这种脊状结构的一种微小的包膜蛋白片段开发疫苗可能是更加安全的。

ZIKV并不是唯一具有这种脊状结构的病毒，这是因为它也存在于相同病毒科中的其他病毒的包膜上。作为4种登革热病毒类型中的一种，1型登革热病毒与ZIKV存在着密切的亲缘关系，也具有一种显著类似于ZIKV中的脊状结构。当与1型登革热病毒接触时，Z004也能够中和它。

回个头分析美国耶鲁大学Albert Ko团队在ZIKV到达6个月前收集的巴西人血液样品，结果揭示出一些人之前感染上1型登革热病毒，这就可能解释了为何一些人的免疫系统更好地抵抗随后的ZIKV感染。

MacDonald说，"即便在ZIKV到达巴西之前，他们的血液样品可能已具有与ZIKV包膜蛋白表面上的这个相同的位点相互作用的抗体。它似乎表明1型登革热病毒非常像一种疫苗那样让免疫系统作好对ZIKV感染作出反应的准备。"


6. Cell Rep：科学家有望利用牛痘病毒开发新型疫苗和癌症联合疗法

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员在牛痘病毒(Vaccinia virus)的研究取得了巨大的研究发现，牛痘病毒是一种痘病毒家族（pox family）的大型DNA病毒 ，其能够用作疫苗来帮助消除天花。

如今研究人员就能够利用牛痘病毒开发新型疫苗治疗多种疾病，并且还能够开发出治疗癌症的免疫疗法。相比此前的假设而言，本文中，研究者发现，牛痘病毒需要利用其所感染的宿主细胞的蛋白来进行病毒的复制。研究者Michael Way博士表示，痘病毒并不像其它DNA病毒（比如疱疹病毒），其并不会在细胞核中进行复制，然而宿主的DNA复制"机器"往往位于细胞核中，相反此前研究人员认为，牛痘病毒能够在宿主的细胞核外（即细胞质中）进行复制，其除了需要病毒蛋白外再不需要任何来自宿主细胞的因子。

文章中，研究者利用牛痘病毒感染的细胞进行研究，同时他们使用显微镜观察细胞被感染后病毒DNA的定位情况，同时当移除宿主细胞中对DNA损伤产生反应的蛋白质后研究者还阐明了病毒复制能力所发生的变化。研究者发现，牛痘病毒实际上也会利用宿主蛋白，并且结合自身的病毒蛋白来进行DNA的复制。其中一种名为ATR的蛋白质能够克服化学物、紫外或者复制错误所诱发的DNA损伤，ATR或许也能够促进病毒DNA的复制，而且其还在抑制DNA复制错误所诱发的损伤中扮演着关键的角色。

研究者Way说道，从基础科学的角度来讲，这项研究为我们利用牛痘病毒作为一种新型模型系统来深入研究提供了很好的基础，后期我们将会利用该病毒深入探究在DNA损伤反应期间ATR蛋白在调节DNA复制以及维持DNA完整性上的关键作用。随着天花被消除，抗痘病毒策略并没有什么太大发展，然而比如在美国猴痘的爆发再次指出了痘病毒家族的持续性风险，因此未来研究人员或许还应当开发新型的抗痘病毒感染制剂，截至目前为止，研究人员开发出了一些能够靶向作用痘病毒蛋白的制剂，本文研究表明，对参与DNA复制、损伤以及修复的宿主分子进行靶向作用的药物或许能够被重新"定向"来帮助抵御痘病毒的感染。

当然这项研究也为研究人员利用牛痘病毒来开发新型癌症免疫疗法提供了新的线索，研究者Way说道，有研究人员认为，将牛痘免疫疗法同常规的抗肿瘤方法相结合或许能够给患者带来最大的治疗效应；然而诸如此类疗法并不能够降低病毒在肿瘤内部的复制能力，而这一点或许也是研究人员开发抵御癌症新型疗法的一个关键要素；本文研究发现，痘病毒疗法或许并不能与ATR化学抑制剂疗法或者其它DNA损伤反应抑制剂相结合，因为这或许会减弱病毒的复制能力，从而影响疗法的治疗效果。


7. Nat Med 重磅！首个减活寨卡疫苗可完全防止寨卡病毒感染

根据德州大学Galveston医学分部（UTMB）和美国卫生部Evandro Chagas研究所的一项最新研究，正处于开发阶段的首个减活寨卡疫苗免疫一次后可以完全保护小鼠免受寨卡病毒的感染，相关研究成果于近日发表在Nature Medicine上。

尽管健康成年人感染寨卡病毒不会产生严重症状，但是寨卡病毒可造成正在发育的胎儿患小头症及其他疾病，这使之成为了全球健康威胁。感染了寨卡病毒但是没有任何疾病症状的孕期妇女仍然可能生下患小头症的小孩。

因此育龄女性及在出现过病例报道地区旅行的游客急需有效的疫苗。由于寨卡病毒可以通过性传播，因此通过疫苗防止男性感染也是阻止寨卡病毒传播的有效途径。

寨卡病毒疫苗的研发已经取得了快速而有希望的进展。这些正处于开发中的疫苗都是寨卡病毒的未激活形式或者亚病毒：这些疫苗候选物已经在小鼠及非人灵长类动物身上显示出疗效。

"我们选择了经充分减活、安全的活病毒作为疫苗，它能够产生强烈的防止寨卡病毒感染的免疫反应，它具有只需一次免疫、免疫反应快速而强烈、具有长期保护效应等优势。"UTMB生物化学和分子生物学教授、文章通讯作者Pei-Yong Shi说道，"一个成功的疫苗需要平衡安全性和疗效--减活病毒制成的疫苗通常会产生快速而持久的免疫反应，但是有时会降低安全性，而未激活的病毒通常更安全，但是需要几次免疫才能产生足够的免疫反应。因此，安全的减活疫苗将是预防寨卡病毒感染的理想候选疫苗。"

为了制备这种疫苗，研究人员对寨卡病毒进行了工程化，将其病毒基因组敲除了一部分。

Shi解释说相关数据表明他们开发的疫苗很好地平衡了安全性和疗效。一次免疫就能够产生强烈的免疫反应，保护细胞不受病毒感染。

"安全性是减活疫苗发展的主要障碍。我们的寨卡病毒疫苗在小鼠身上显示出的安全性与批准的减活疫苗相当，如黄热病疫苗。"Shi说道。

"疫苗是防止寨卡病毒转播及小头症的重要手段。"Evandro Chagas研究所主任、医学病毒学家、文章共同作者Pedro F. C. Vasconcelos说道，"这个疫苗是首个针对寨卡病毒的减活疫苗，将通过避免寨卡病毒引起的出生缺陷和疾病来改善公共卫生健康。这个疫苗最初面向的对象是育龄女性及其配偶，以及小于10岁的儿童。"


8. PLoS Biol：不可思议！利用金融数学模型或能帮助开发更出色的HIV疫苗

金融数学（stock price prediction，股票价格预测）和液体中的粒子扩散与开发更好的HIV疫苗之间有什么关系？近日，来自爱荷华大学的研究人员就表示，我们可以利用上述研究模型来预测HIV表面蛋白的进化轨迹，随后利用相关信息就能够设计出抵御HIV更好的疫苗，相关研究刊登于国际杂志PLoS Biology上。

HIV-1是诱发全球AIDS流行的主要原因，据世界卫生组织数据显示，从20世纪70年代艾滋病流行开始，目前全球已经有7000万HIV感染者，而且有3500万感染者死于HIV。微生物学家Hillel Haim说道，HIV是一种高度动态化的病毒，其会在感染个体中不断发生改变，而且还会产生更加严重的后果；当我们开发疫苗时，我们非常有必要对该病毒进行模拟以便机体免疫系统能够学会如何识别并且攻击病毒，而目前我们所面临的问题就是如何开发出一种疫苗能够击中不断变化的病毒靶点。

HIV的移动靶点实际上就是病毒的包膜糖蛋白（Env），其位于病毒表面，Env会频繁发生突变，最终诱发病毒群体中Env突变数量的增加，这种多样性无意中就限制了当前HIV疫苗的成功率；为了制造出更好的疫苗来实时狙击不断变化的HIV，疫苗开发者就需要知晓患者血液中循环的到底是携带哪种Env突变的病毒，同时他们还希望能够成功预测这些蛋白如何随着时间延续而发生改变。

这项研究中，研究者受到了金融数学模型的启发，他们开发出了新型的计算机工具和方法或许就能够准确预测过去30年里爱荷华市HIV感染人群机体中病毒不同特性的Env蛋白进化的机制和方式。这项研究的关键就在于爱荷华大学特殊的数据库，20世纪80年代，研究者Jack Stapleton在爱荷华市建立HIV诊所来对感染者进行治疗，10年后研究者从数百名患者中收集了血液样本，而研究者Haim及其同事对样本HIV中的成百上千个Env蛋白进行分离研究，他们检测了Env蛋白结构特性的改变，Haim说道，当研究病毒颗粒扩散的物理学过程时，我开始熟悉数学，随后我们对病毒特性改变的模式进行了深入探索。

调查Env的特性就能够为研究者预测该蛋白改变的模式提供思路，当研究者对来自相同血液样本中不同病毒的Env蛋白进行对比后他们发现，一些相似的特性非常相似，而另外一些特性则具有高度可变性，研究者将不一致的特性认定为"易变性"，每一种特性的易变性在不同患者之间都非常相似。另外一种测定易变性的系统和扩散模型能够用来在股市中进行预测，股价的微小波动通常就会符合某支股票的特征。

在HIV的进化和股市中，自身的随机性或许就具有一种确定和可预测的结构，而这通常就能够用来帮助预测系统的进化趋势，而本文中研究者所使用的基于扩散的模型就能够有效描述HIV Env蛋白的进化情况。Haim说道，我们发现，从20世纪80年代多位患者机体血液样本中所测定的Env特性的易变性或许能够准确帮助我们预测病毒的这些特性如何进化；通过检测一系列患者来准确预测病毒未来改变的能力或许就能够潜在帮助疫苗开发者开发针对全世界不同患者群体中特殊形式的HIV疫苗。

最后研究者指出，很幸运的是，基于金融市场的模型启发了我们继续深入研究，由于病毒具有随机性的高保守特性，因此我们对HIV改变的预测是极为准确的。后期我们还需要进行更为深入的研究来探索如何更好地基于本文研究来开发有效抵御HIV感染的新型疫苗。

9. Sci Rep：鉴别出可明显增强疫苗作用效力的特殊蛋白

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究发现了一种能够更加有效制造疫苗的新型蛋白，该蛋白或许还能够保护机体抵御诸如癌症等疾病，相关研究也为科学家们深入理解疫苗增强剂的工作机制，以及如何更好地使用疫苗增强剂提供了新的线索和希望。

文章中，研究人员从脑膜炎奈瑟氏菌的外膜中分离并且纯化了一种特殊蛋白，利用该蛋白就能够作为特殊附件来帮助产生更好的疫苗反应；一般来讲，疫苗要么会增加抗体产生的水平，要么会刺激名为毒性T细胞的免疫细胞直接杀灭外来入侵的因子，而在本文中研究者发现的名为PorB的蛋白似乎具有上述两种特性。

医学博士Lee Wetzler说道，本文研究具有广泛的意义，其不仅能够帮助我们用来鉴别并且抵御细菌性感染，还能够帮助机体利用自身的免疫系统来抵御诸如癌症和HIV等疾病的侵袭。这项研究中，研究者利用两种实验性模型进行研究，研究者给予第一种模型注射携带抗原和混合PorB蛋白的疫苗，同时给第二种模型仅注射抗原，结果表明，相比仅注射抗原的模型而言，接受PorB蛋白的模型机体中应对疫苗抗原的反应水平增加了，而且模型机体淋巴结中活性细胞的水平增加了，同时毒性T细胞产生的水平也增加了。

最后研究者Wetzler指出，本文研究加深了我们对疫苗佐剂调节机体免疫反应分子机制的理解，将PorB蛋白与抗原相结合能够在机体外围和淋巴组织中诱发一系列的细胞事件，这对于机体建立抵御多种感染性疾病以及诸如癌症等疾病的保护屏障非常关键，后期我们还将通过更为深入的研究来阐明PorB蛋白的作用机制，并且开发更多新型疫苗佐剂来增强疫苗的作用效力。

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