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来源：中国制药装备作者：周立法 摘 要：即将颁布的新版GMP提出了药品质量风险管理的概念。从质量风险管理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险管理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。 关键词：药品；质量风险；管理 新修订的GMP即将颁布实施，在学习国家食药监安函（2009）18号文件附件，即《药品生产质量管理规范》（专家修订稿）(下简称为新版GMP)后，觉得新颁布的GMP与国际上发达国家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“质量授权人制度”、“变更控制”、“纠偏处理”和“质量风险管理”等新增加或进一步强调的内容，凸显了新版GMP的亮点所在，这必将对我国的药品研发、生产、营销提出更高的要求，这些指导性的规范条款也为制药企业提升自身的技术水平提供了依据。在学习了新版GMP后，结合自己多年在药厂生产一线的工作经验，对新版GMP的“药品质量的风险管理”谈些体会，以与药厂同仁进行交流，探索降低药品质量风险的方法。 1 药品质量风险管理的提出 1.1 新版GMP的要求 新版GMP在总则后面把质量管理列为第2章节，凸显了“质量管理”的重要性。具体项目与条款数归纳如表1，这说明对药品进行风险管理是GMP的要求。 表1 具体项目与条款数归纳 1.2 质量风险管理的目的与内容 1.2.1 质量风险管理的目的 质量风险管理的目的是避免让患者承受药品在安全、疗效和质量上的风险，尽可能降低药品在流通环节的风险，这与制药人平时所倡导的“药品不是一般商品而是关系人民的身心健康的特殊商品”的提法完全吻合。中国自古就有“人命之贵，重于千金”的理念，更有“医者当问良心，药者当付全力”、坚持治病救人、药品质量第一的治业古训，这也是中国历代制药人对药品进行质量风险管理的经典之句，因此对药品进行质量风险管理的目的就是以法规的形式指导药企规避质量事故或药害事件的发生，保护患者的切身利益。 1.2.2 质量风险管理的内容 药品质量风险管理建议从以下3方面进行。 (1)药品疗效（适应症）方面的风险管理。这是对药品最基本的要求，即“可靠有效”能治疗疾病，达到用药的目的，也是药物品质的保证，对症下药有效果，药品面市销售也应“有效”。 (2)药品安全方面的控制。药品安全方面的风险管理体现在药品毒副作用的大小，以及药品在使用过程中会不会发生不良反应。在药品研发（临床阶段）、生产制造、流通营销阶段都应注意用药安全，防止药品的毒副作用危害患者，把不良反应降到最低水平。防止安全方面的风险对患者而言显得更重要。 (3)药品流通使用过程中的风险管理。流通过程中的风险管理包括运输、储存、分发、使用各个环节，这是合格药品出厂后所经历的漫长过程，对这个过程的风险控制远比在药厂复杂，这个环节也是药品生命周期不可缺少的一环。 1.3 药品质量风险管理的由来 (1)最早可以见于FDA在2002年发布的《21世纪GMP》中“一种基于风险管理的方法”，提出了质量风险管理的概念。 (2)2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）把质量风险管理写入文件中，并纳入GMP管理范畴。 (3)质量风险管理的提出是GMP管理水平的提升与完善，GMP也由最初的关注阶段上升为实施阶段，由经验型向科学知识管理型提升。 2 质量风险管理的方式 新版GMP对药品生产企业提出必须对药品的整个生命周期依据科学知识和经验进行评估，并最终与保护患者的利益相关联。 不难看出进行药品质量风险管理其关键要素为以下几个：药品的整个生命周期、科学知识与经验、评估和保护患者。风险管理的方式由表2简略表明。 表2 风险管理的方式 2.1 质量风险的评估 风险评估阶段是先要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。 (1)辨别（识别）质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。 (2)分析质量风险产生的原因以及发生的概率，找出主要的原因和产生风险的关键要素。 (3)危害程度的判定：风险对药品质量影响范围、严重性以及有否次生危害风险。 (4)评估质量风险的级别，可能会有两种情况：1）显形风险，即可见的、已有的或历史上曾发生过的；2）隐形风险：正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会渐渐显示出来。 (5)评估风险对正在生产的药品或已上市销售的药品影响程度与范围，分清是主要风险还是次要风险。 2.2 药品质量风险的控制 质量风险控制可以体现在风险控制的方法、控制的措施和控制的过程3个方面。 2.2.1 风险控制的方法 质量风险控制方法的着眼点在于人员、硬件和软件3个部分。 (1)人员。与产生风险或质量缺陷相关联的工作人员的职业素质、岗位培训、操作水平有关，以此着手采取措施，加以改进或弥补，来控制质量风险的发生。 (2)硬件及材料。从厂房、设备、环境以及原辅材料方面找出影响因素着手控制。 (3)软件。从与产生风险相关联的文件（例如SOP、工艺规程、检测方法、安全操作规程等方面）进行风险的控制。 2.2.2 风险控制的措施 制定的风险控制措施要符合3个原则：有效、可控、可追溯检查。 (1)有效：指控制措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。 (2)可控：可操作性强，解决实质性问题，不做表面文章。 (3)效果显著：在实施了这些措施后能杜绝药害事件的发生，弥补药品的质量缺陷，以提高药品的质量。 2.2.3 风险控制的过程 为规避风险的再次发生，应对药品的生产制造过程、储存、分发、营销的流通过程和医疗使用过程进行全面的控制。控制的过程涵盖了供应链、生产制造、分发流通3个过程的全部。 2.3 质量风险管理的沟通 质量风险管理的沟通体现在对内和对外两个方面：对内而言，产品的缺陷以及质量投诉的信息均应在企业内部各相关部门、生产环节相互沟通，做到信息共享，从而引起企业全员对风险的重视、关注、献策、预防；对外而言，应重视风险的级别、危害程度以及控制措施，及时与外界沟通，如通过行业的质量公报等有关传媒进行正面的宣传，对患者和社会进行沟通。具体如下： (1)沟通要体现在文件上，有记录，可以列入药品的质量档案中，对质量风险评估后的控制措施、整改结果均要以文件记录形式公开，必要时通过媒体对外宣传、发布。 (2)向主管部门和监管部门沟通，争取专业机构的指导，把因药品质量缺陷给患者带来的危害降到最低水平。 (3)企业应设立发言人制度和建立质量风险管理制度，由授权的质量发言人对外联络沟通。 2.4 药品质量风险管理的评审 (1)汇总、归纳、总结质量风险产生的经验教训，以文件形式供评审使用。 (2)药企主管质量的部门或地方监管部门对发生质量风险的过程进行评审，评审风险管理的控制措施能否防止风险的再发生，评审的结果应有文件记录，并得到质量主管部门的认可。 (3)制定出评审后再检查的措施计划。 2.5 质量风险管理方式 完成上述风险管理的4个步骤即完成了1个管理循环，这样的步骤可用两种方式进行。质量风险管理示意如图1。
图1 质量风险管理示意 2.5.1 质量风险前瞻性管理 对于已作出评估的质量风险，尚未有药品上市进入流通环节，可采用前瞻性方式进行管理，做到事先排除防止，这种方式可用于工艺变更、供应链变化、环境改变等引起的质量风险管理。 2.5.2 质量风险回顾性管理 对已经发生的质量问题，在经过评估、控制沟通，评审后为防止再发生，在药品生产制造、储运流通以及使用过程中用回顾性管理方式进行管理。 3 质量风险管理的方向 在药品整个生命周期内容易产生质量问题或缺陷的环节就是风险管理的方向。 3.1 影响药品质量的主要因素 影响药品质量的主要因素体现在以下8个方面：（1）人员的素质与操作水平；（2）原辅材料变动引起的质量风险；（3）与药物直接接触的包装材料；（4）生产工艺变更引起的风险；（5）关键设备的变更；（6）外协作、供应链的变动；（7）公用系统、环境的变更；（8）流通、使用环节的疏漏。 在全过程中，这8个方面应成为质量风险管理的主要方向。 3.2 建立不同侧重点的风险管理制度 质量主管部门应对这8个方面要求相应的部门建立不同侧重点的风险管理制度。 药品生产制造企业，应以提高药品的生产水平、加强对药品质量的可控性为目标，对药品生产的全过程进行由全员参与的质量管理，并结合企业的质量方针对药品生产实施全面的质量管理，即TQM管理。 对药品监管部门而言，应依据药品质量风险评估的级别以及已发生的药品不良反应的记录调整监管力度与频次，防患于未然。 3.3 质量风险集中于两个方面 药品生产企业常遇到的质量风险集中于两个方面，即工艺变更和供应链的变更。 3.3.1 药品生产工艺变更引起的质量风险 任何一个批准实施并经验证过的生产工艺在变更时都会或多或少影响产品质量，这就要求对工艺变更进行质量风险的管理，确定其对质量产生的影响，并进行有效的验证，以确保药品质量标准能严格执行。 (1)生产工艺变更引起的质量风险评估可分主要变更和次要变更两种形式评估，如表3所示。 表3 主要变更和次要变更两种形式评估 变更级别 | | | 工艺条件变动、生产流程的变动、配比处方的改变、质量标准的改变、检测方法的变动 | | 操作上的变动、包装设计变更、包装形式的变动、人员的变动 |
(2)在新版GMP中提出“对影响产品质量的变更进行评估管理”，评估其变更对质量的影响，可能影响的范围有4种：对产品质量会产生潜在的影响、对产品标准产生影响（质量标准）、对产品质量在有效期内的可控性影响、对产品质量稳定性的影响，这些在GMP第10章第4节中有详细的表述。评估后按控制、沟通、评审的步骤进行有效管理。 3.3.2 供应链变动引起的质量风险的管理 原辅、包材在药品生产过程中若发生变更也会对药品产生质量缺陷。新版GMP中对供应商的资质审批有明确的规定，在供应链发生变化时要进行验证并做好稳定性考察，确保药品质量不受影响，对不符合要求的原辅、包材应拒绝使用。 3.3.3 其他 当然，还有其他因素会影响药品质量，但只要从源头把控，对供应、生产、流通、使用几个环节进行风险的管理，完全可以杜绝药害事件的发生。 4 新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款 新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款有下列几个方面：（1）引入了“药品质量问题的分析”：事先分析，预测防患，监督检查；（2）引入了“质量授权人制度”：明确责任，避免干扰，重点突现“授权”；（3）引入了“质量风险管理”：对药品整个生命周期进行管理。 (1)对质量进行风险管理，确保用药安全，防止类似“齐二药”和“欣弗”事件等药害事件发生。 中华医药在药品质量风险管理方面就有“修合无人见，存心有天知”的执业古训，其终极目的也是为了维护患者的利益；“悬壶济世，普救苍生”，质量的风险管理与制药企业诚信体系的建立也是息息相关的。 (2)企业要做好质量风险管理工作就要建立起独立的质量自检体系和进行质量审计的制度。主管质量的部门能独立、细致和有效地自检，监控企业执行、实施GMP的状况，有针对性地提出必要的整改措施，评估潜在的质量风险，防止质量缺陷的产生。 (3)认真贯彻执行GMP是进行质量风险管理不可缺少的一个环节。在新版GMP中突出了几个问题与质量风险管理息息相关不可分割：1)异常情况的分析与调查(OOS)；2)产品放行责任人制度；3)变更控制；4)偏差处理；5)纠偏与预防措施（CAPA）；6)回顾性分析。 (4)企业建立药品不良反应的监管制度，重视质量投诉是进行风险管理最直观的手段。“投诉”也是GMP规定的条款，投诉可以使药企及早发现已经存在的质量缺陷和潜在风险，为风险的评估与控制提供直接的素材。 (5)把风险管理植入企业日常GMP管理中，使其成为GMP中一个必不可少的环节，可以最大程度降低质量风险的发生，使企业生产的药品安全有效，质量可控。 5 质量风险管理贯穿于药品的整个生命周期 5.1 药品整个生命周期中3个环节 药品整个生命周期中的3个环节（见图2）不可缺少，不可分割。3个环节中，易被企业忽视的是后面两个环节，在储运流通时需防止环境对药品的污染，确保药品在流通过程中的安全。进入终端使用环节，规范用药安全，加强教育与宣传。例如：给药途径、方式、剂量、禁忌症等，均应安民告示在先，避免使用不当引起不良反应。 5.2 管理好3个环节上的人和物 对药品产生污染的主要污染源来自人和物，除了在工程设计时将人流、物流分开，更重要的是制药人自身的修养和职业道德，只有具备了高素质、有责任心的工作人员，才能有效地进行质量的风险管理。 5.3 持续稳定性考察计划 产品“持续稳定性考察计划”也应列入风险管理，尤其是在药品有效期内的稳定性对药品安全与有效至关重要，持续稳定在整个药品生命周期不可缺少。 6 结语 药品质量源于设计，源于生产，对药品进行质量风险管理就是用科学的方法和制药人的经验对药品的安全性、有效性进行全过程的管理，统一标准，规范检测方法，注重数据的收集、整理，以文件的格式记录、沟通，做到信息共享，及时地对药物的研发、生产、工程设计、流通使用作出科学的评估，对影响产品质量的关键活动，例如技术改造，关键物料的更改，关键设备的变动，主要工作岗位人员的异动进行评估和控制，促进工艺优化，加强关键工艺参数的在线检测，有效地控制生产工艺，降低质量风险的发生率。 风险管理也是一个药品全面质量管理的过程，应用科学的方法把握药品质量，规范操作，预测风险，防止质量缺陷的产生，为人民大众生产出安全有效、质量可控的药品。 | 
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