亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究(6)

导读：基于药品的内在科学规律及各国药品监管的经验，药品需要全生命周期的监管，上市后的监管尤为重要。上市后变更管理及再注册管理是药品上市后监管的重要措施，本期“生物制品注册管理相关问题课题研究”成果为您带来各国在上市后变更管理和再注册管理方面的对比分析。

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各国上市后变更管理对比研究

' G# a# m# u, c1 R; G[color= ]1美国上市后变更管理

（1）变更分类和递交途径

美国对上市后变更采用了基于风险控制的分类管理，且针对每一类变更都建立了相应的申报途径。基于上市后变更对与药品有效性和安全性相关的因素（鉴别特性、规格、质量、纯度或者效力）产生不良影响的风险等级，美国FDA将上市后变更分为以下三种类别，同时要求申请人自己必须评价变更对产品的影响。

①重大变更：是指对与药品安全性或有效性相关的因素（如鉴别特性、规格、质量、纯度、或效力）有极高潜力会产生不良影响的变更。重大变更要求在销售变更后药品前向FDA递交补充申请并获得批准，这种补充申请的类型被称为“需要批准的变更（PAS）”。

②中等变更：是指一个对与药品安全性或有效性相关的因素（如鉴别特性、规格、质量、纯度、或效力）有中等潜力会产生不良影响的变更。有两种中等变更的类型，一种要求申请者在销售这些变更后药品前至少30天向FDA递交补充申请，这种补充申请的类型被称为CBE-30；另一种是指FDA收到补充申请后申请者就可以销售变更后药品，这种补充申请被称为CBE-0。FDA审核后，如果不批准CBE-30和/或CBE-0变更，可以命令生产商停止销售使用这些变更生产的药品。

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③微小变更：是指一个对与药品安全性或有效性相关的因素（如鉴别特性、规格、质量、纯度、或效力）有极低潜力会产生不良影响的变更。微小变更可以立即执行并通过年度报告递交。

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（2）变更的审批时限

FDA对于重大变更（PAS）的审批时限是4个月，中等变更（CBE-30,CBE-0）的审批时限是6个月，根据付费法规的业绩目标，90%的产品审批时限可以得到满足。对于CBE-30或CBE-0的补充申请，如果FDA收到补充申请后的30天内通知申请人①这种变更需要在销售前获得批准，或者②需要提供的信息缺失，则申请人不能销售变更后的产品。如果监管机构不批准CBE-30或CBE-0的补充申请，可以命令生产商停止销售生产变更的药品。

（3）上市后变更执行过渡期

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对于需要批准的变更，美国FDA对变更批准后的执行时限没有具体要求，由申请者自行决定，除非由于安全性方面的问题需要改变产品的质量。

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（4）上市后变更沟通交流机制

美国没有在法规中明确规定上市后变更的沟通交流机制，但是出台了很多关于上市后变更的指导原则以及相关的“问与答”，在每个指导原则中，FDA明确指出该指导原则代表了FDA对这个话题的目前想法，没有对任何人赋予任何权利，如果申请人有不同的意见和想法可以与FDA负责执行该指导原则的人员联系，如果无法直接与该工作人员联系，可通过该指导原则提供的电话直接联系相关人员。FDA对每次沟通结果都会有文字记录。

（5）上市后变更审批的检查和样品检验

上市后变更批准前的检查，是对已批准产品的变更补充申请进行的检查，例如新生产厂、新CMO，或者生产工艺的重大变更。FDA在审评上市后变更时不要求申请人提供样品进行法定检验。

; M) m+ q- E. M0 V7 n' H2欧盟上市后变更管理

（1）变更分类、递交途径和审批时限

欧盟将上市后产品变更分为四类，即Type IA变更、Type IB变更、Type II变更及紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）。

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① Type IA：对药品质量、安全性和有效性没有影响或影响很小的变更。申请人执行变更后通知相应药政监管机构。立即通知（Type IAIN）或12个月内通知(Type IA)，无需进行评价，也称为“实施并告知”的变更。

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② Type IB：也属于微小变更，指没有包括在重大变更（Type II）和微小变更(Type IA)中的变更。需要进行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变更。申请人将变更申请提交至相应药政监管机构后，若30天内未收到不赞成意见，则该变更视为批准。欧盟2008年上市后变更的法规规定，除了Type IA、Type II和延伸申请以外的其他变更申请，都属于Type IB变更。

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③ Type II：属于重大变更，包括除延伸申请（extension application）外对药品质量、安全性和有效性有可能产生显著影响的变更。需经药品监管当局事先批准后方可实施。药政监管机构应在收到变更申请后60天内（某些变更为90天）给出审批意见，期间申请人若被要求提供补充资料，审批时限暂停且重新启动后可能会被延长。

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④ 紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）：主要适用于药品标签的即刻变化。此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。申请人或药政监管机构均可发起对药品的紧急安全限制，如果由申请人主动提出，若24小时内未收到反对意见，则该紧急安全限制视为被接受。紧急安全限制可以在发起后15天之内提交正式变更申请。

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（2）变更的执行过渡期

欧盟现行上市后变更法规中并没有明确规定上市后变更的执行过渡期。欧洲工业界对大多数上市后变更(也就是Type IA，Type IB和Type II)的执行原则是：

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① 当变更类型是Type IB和Type II时，持证商需要在填写变更申请表时指定变更执行的具体日期或指定为“下一次生产周期”。变更执行日期需要考虑审批时限，确保收到变更批准确认信后执行。

② Type IA变更可以先执行变更后通知，EMA也接受先通知后执行，即：把Type IAs未来的执行日期或下一次生产周期作为Type IA的执行日期。这样做的目的是为了给持证商在执行层面上有更大的灵活性。对于质量变更，执行时间指的是企业的质量系统发生改变的时间。

虽然EMA没有规定变更执行期，但对于监管者来讲通常从变更批准到执行大概是6个月。紧急安全限制或其他需要向监管部门提交的与安全药物警戒相关的变更事项，且需要企业通过改变质量解决问题，应严格执行监管机构规定的时限。

欧盟当局感兴趣的是那些需要批准才能执行的变更不能提前执行。因此，除非有特定的（安全性）问题，变更前产品也被认为是安全有效的，推迟执行上市后变更通常不被视为是一个真正的问题。涉及到执行日期的信息意味着申请人大致计划的指标。

“执行日期”定义允许有灵活性，意味着不是产品第一次供应给欧盟市场的具体日期。在新的变更法规中，有提到“执行日期”，指的是企业质量体系发生变更的日期。

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（3）上市后变更沟通机制

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欧盟上市后变更法规第五条明确提出了当申请人无法根据法规和指导原则判断变更类型时，申请人可以向相应的机构(取决于上市申请时的递交途径，如：上市申请只在某国提出则此处应为该国药政部门；上市申请采用欧盟集中审批程序则此处应为欧洲药品管理局)提出请求，获得药政部门关于变更分类的建议。

药政部门应当在收到请求后45日内将回复反馈给申请人。

（4）上市后变更审批的检查和样品检验

欧盟在上市后变更审批时不要求申请人提供样品进行法定检验。

& A8 `8 J3 F7 V3各国上市后变更管理模式对比及分析
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美国、欧盟和日本对上市后变更均是按照变更的程度和风险等级划分管理要求，即根据变更对产品质量、安全性和有效性可能产生的影响设定不同变更等级，并分别设立了相应的递交途径、审批时限和变更实施原则（即是否需要批准才可以实施）。这种管理方式一方面可以加强企业的责任意识，调动企业开展上市后变更评估、进行相应注册递交工作的积极性；另一方面有利于监管当局根据变更的影响程度制订相应的管理策略，优化监管资源配置。

变更影响程度	美国	欧盟	日本
高	PAS   (批准后实施 )	Type II变更 8 j$ p# V' E% Y+ Q2 n  (批准后实施)	重大变更申请 " j" s* ~0 E  S. u: e( O  (批准后实施)
中	CBE-30   (递交后等待30天无异议即可实施)	TypeIB变更   (递交后立即实施)	小变更通知 (实施后30天内通知)
	CBE-0   (递交后立即实施)
小	小变更   (年报)	Type IA $ W8 x' [+ D2 x7 Q0 Q1 N- }8 ]8 t  (实施后12个月内通知)	不需要批准事项 ) ~9 @! q8 S5 P5 a  (不报告)
		Type IAIN 变更   (实施后立即通知)

各国再注册管理对比及分析

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• 我国和欧盟基于不同的目的设立药品再注册管理制度，美国和日本并未设立该制度。
• 我国设立该制度的目的是因为国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5 年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，需要申请再注册。申请人应当在有效期届满前6 个月申请再注册。欧盟基于对已上市产品的风险获益比进行再评价而设立再注册管理制度。
  
  

我国药品再注册与欧盟在申请时间、再注册次数、申请形式等方面的异同见下表。

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	我国	欧盟
法规	2007版《药品注册管理办法》附件5	欧盟理事会2004/726/EC法规
适用范围	所有药品	所有药品
申请时间	药品批准文号或药品注册证有效期届满前6   个月申请再注册。	药品的上市许可有效期为5年，有效期届满前9个月申请再注册。
再注册次数	每五年申请一次。	一般只进行一次，最多两次，以后永久有效。
申请形式	每个药品批准文号，药品注册证单独申请再注册，分别准备提交资料。	按照一个上市许可证号（MA EU number）提交再注册，即同一个证号下所有的规格、剂型、包装规格一起再注册，再注册以后批准的新增包装不用再注册。
审评机构	省局，总局/CDE，中检院	CHMP

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我国再注册要求按照我国申报资料要求提供以下资料：

① 证明性文件；

② 五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明；

③ 五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结；

④ 有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明；

⑤ 提供药品处方、生产工艺、药品标准。凡药品处方、生产工艺、药品标准与上次注册内容有改变的，应当注明具体改变内容，并提供批准证明文件；

⑥ 生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件；

⑦ 药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样。

欧盟的再注册要求按照ICH CTD格式提供以下资料：

① 模块1：再注册申请表；相关附件。

② 模块2：药学研究综述；非临床研究综述（如有）；临床研究综述。

结语：为全面提升研发与监管的资源配置效益，落实产品质量的主体责任，应明确“上市后变更”定义与内涵，按照变更的程度和风险等级设置管理要求，即根据变更对产品质量、安全性和有效性可能产生的影响设定不同风险等级的变更类别（包括审批制、备案制和年报制），设立相应的递交途径、审批时限和变更实施原则；建立完善的关于变更研究与管理的沟通交流机制和技术指南体系，设立符合规律、利于落实的变更执行过渡期。

由于不同注册分类的产品特征差异较大，同一注册分类的产品特征也有不同，上市后需要关注和评价的内容必然不同。应根据每个产品的特征，在上市批准文件中明确上市后研究的相关要求和申报期限要求，如年报制度、再评价制度等，从而建立科学规范的差异化的产品生命周期管理制度，以保证上市产品的临床效用。

课题研究团队介绍

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课题负责人

邵  颖	上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

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课题组成员（按姓氏笔画排序）

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马   英	上海中信国健药业股份有限公司注册总监
王海彬	浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁
王海辉	辉瑞投资有限公司注册总监
王   曦	旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
公雪杰	北京科兴生物制品有限公司注册总监
李   洁	辉瑞投资有限公司注册高级总监
杨建红	亦弘商学院研究中心研究员
吴   丽	罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理
何锦秀	葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人
张彦彦	亦弘商学院研究中心研究助理
张哲如	天境生物技术有限公司总裁
陈一元	上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监
周雪娟	赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监
赵岩松	罗氏（中国）投资有限公司注册副总监
徐学鹏	浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监
高恩明	原国家药品审评中心高级审评员
傅道田	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理
蔺亚萌	罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理
熊志红	日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

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课题项目管理

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杨建红      亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦      亦弘商学院研究中心研究助理

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支持单位

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上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司