亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究（3）

生物制品的注册分类对于明确上市许可的准入标准、引导行业健康发展至关重要。分类不清，由此展开的所有利益相关者的各项工作也难以厘清。本期“生物制品注册管理相关问题课题研究”成果分享，为您带来各国生物制品上市申请注册分类的对比分析。

1、欧盟与美国生物制品的上市申请途径

欧盟和美国对所有生物制品的上市申请途径都分为两类，即：完整资料申请途径和生物类似药的简略申请途径，详见下表。

分类	欧盟	美国
完整资料申请途径	完整资料申请（Full Dossier Application），即按照 Directive 2001/83/EC, Article 8(3)的数据要求递交完整上市申请资料	351(a)-Full Biological License Application, 即包含全套研发项目的生物制品上市申请
生物类似药的简略申请途径	生物类似药申请，即满足 Directive 2001/83/EC, Article 10(4)规定的申请	351(k)-Abbreviated BLA，即生物类似药申请

2、欧盟与美国生物制品上市后变更的提交途径

上市持有人对已批准产品进行的改变，欧盟是通过上市后的延伸申请和变更申请两种途径递交，美国则是通过补充申请或新生物制品上市许可申请申报。

产品上市后的变更	欧盟	美国
生物活性物质的改变	延伸申请	补充申请
增加规格	延伸申请	补充申请
改变剂型	延伸申请	新BLA
改变给药途径	延伸申请	新BLA
增加新适应症	变更申请	有效性补充申请 （Efficacy Supplements）
其他药学（CMC）变更（例如：改变生产工艺）	变更申请	补充申请

欧盟的延伸申请(License Extension)的注册流程和上市申请流程相同，延伸批准后属于同一上市许可。

上市持有人对其已上市产品进行如下改变，需按照上市后的延伸申请递交：

①生物活性物质的改变且变更后产品的安全有效性不存在显著差异；

②规格、剂型和给药途径的变化。

上市持有人对其已上市产品进行的其他改变，包括药学变更、增加新适应症等，应按照变更申请（Variation）递交。

3、欧盟、美国和我国治疗用生物制品注册分类对比

将欧美的生物制品注册分类和我国治疗用生物制品注册的分类进行以下对比分析，下表的左列是我国现行治疗用生物制品的15个注册分类，右面两列是与我国每个注册分类相对应的欧美注册分类。

我国治疗用生物制品的注册分类	欧洲治疗用生物产品对应的注册分类	美国治疗用生物产品对应的注册分类
1.未在国内外上市销售的生物制品	完整资料申请	完整资料申请
2.单克隆抗体	完整资料申请，或 生物类似药申请（如果选择基于Full dossier批准上市的生物技术产品作为参照药）	完整资料申请，或 生物类似药申请（如果选择基于full BLA批准上市的生物技术产品作为参照药）
3.基因治疗、体细胞治疗及其制品	完整资料申请	完整资料申请
4.变态反应原制品	完整资料申请	完整资料申请
5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品	完整资料申请	完整资料申请
6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品	完整资料申请	完整资料申请
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品	完整资料申请，或 生物类似药申请（如果是国外已上市的Biosimilar）	完整资料申请，或 生物类似药申请（如果是国外已上市的Biosimilar）
8.含未经批准菌种制备的微生态制品	完整资料申请	完整资料申请
9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）	完整资料申请（如果结构改变后对产品的安全有效性造成显著影响），或 生物类似药申请（如果申请人能够证明氨基酸结构没有改变，且结构的变化对产品的安全性和有效性没有影响） 上市许可的延伸申请（如果上市持有人对其已上市产品进行的结构改变，且变更后产品的安全有效性不存在显著差异）	完整资料申请（如果结构改变后对产品的安全有效性造成显著影响），或 生物类似药申请（如果申请人能够证明氨基酸结构没有改变，且结构的变化对产品的安全性和有效性没有影响） 补充申请（如果上市持有人对其已上市产品进行的结构改变，且变更后产品的安全有效性不存在显著差异）
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）	完整资料申请（如果制备方法改变后，产品安全有效性发生改变） 生物类似药申请（如果申请人能够证明制备方法的变化对质量、安全性和有效性没有影响） 上市许可的延伸申请（如果上市持有人对其已上市产品的制备方法进行改变，且变更后产品的安全有效性不存在显著差异）	完整资料申请（如果制备方法改变后，产品安全有效性发生改变） 生物类似药申请（如果申请人能够证明制备方法的变化对质量、安全性和有效性没有影响） 补充申请（如果上市持有人对其已上市产品的制备方法进行改变，且变更后产品的安全有效性不存在显著差异）
11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）	完整资料申请	完整资料申请
12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品	上市许可的延伸申请（上市持有人对其已上市产品进行的改变） 完整资料申请（其他申请人对已上市的产品进行的给药途径的改变）	完整资料申请
13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品	上市批准的延伸申请（上市持有人对其已上市产品进行的改变） 如果是其他申请人对已上市的产品进行的改变，则与9/10相同	完整资料申请
14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）	上市许可的延伸申请（上市持有人对其已上市产品进行的改变） 完整资料申请（其他申请人对已上市的产品进行的给药途径的改变）	完整资料申请
15.已有国家药品标准的生物制品	无对应类别	无对应类别

通过以上对比分析可以发现：

①我国治疗用生物制品的同一注册分类中可能涵盖不同的申请路径和资料要求，例如：注册分类2既可以报新生物制品，又可以报生物类似药；注册分类10既可以是不同上市持有人申报的新生物制品或生物类似药，也可能是上市持有人对其已上市产品进行的改变。而欧美的注册分类则主要按照资料的完整性（即是采用全套非临床和临床研究资料还是简化的资料）来划分，分成“完整资料申请”和“生物类似药申请”两大类，每一类下的资料要求非常明确。

②我国对于“改变”的生物技术产品有多个注册分类（9、10、12、13、14），又与生物类似药相互交叉，很容易造成混淆。欧美对于“改变”的生物技术产品，主要根据其改变的目的进行区分，如果改变后仍可证明安全有效性和参照药相似，则可以按照生物类似药提交。如果改变的目的是为了证明比参照药有明显临床优势，则需要按照完整资料申请递交。

③目前我国注册分类15类，已有国家标准的生物制品项下申报的产品和生物类似药难以区分，也有建议对15类限定品种范围，将一些历史品种，例如：血液制品、细胞因子类产品、胰岛素和胰岛素类似物等归在此类下。；在欧美，血液制品是按照全套资料递交；对于已上市的细胞因子、胰岛素，虽然这些生物技术产品的结构相对简单的，但是企业仍可以遵循生物类似药的基本原则来开发申报，此外欧盟还通过发布单个产品的生物类似药的技术指南来解决不同的研究数据要求的问题。

④对于一些较为复杂的生物制品，例如血液制品、疫苗、变态反应原制品、基因治疗、体细胞治疗等产品，欧美并没有对这些产品单独设置注册分类，而是通过在技术资料要求上对它们进行细化来体现这些产品的特殊性。这些产品在欧美都需要按照完整资料申请递交。

4、日本医药用药品的申请分类

日本的药品审评注册分类不划分为“化学药品”和“生物制品”，而是以“新药”、“改良新药”、“仿制药”及“变更”来划分。详见下表。

(1)含有新有效成分的药品	以与已批准的药品不同的成分为有效成分的药品
(2)新医疗用复方制剂	与日本药局方收载的复方制剂或已批准上市的医疗用复方制剂药品的有效成分或复方比例不同的医疗用复方制剂
(3)新给药途径药品	与已批准的药品的有效成分相同，但给药途径（口服、皮下，肌肉、静脉、经皮、经直肠、经阴道、点眼、点耳、点鼻、吸入等）不同的药品（例如：注射剂→口服、口服→吸入）
(4)新适应症药品	与已批准的药品的有效成分及给药途径相同，但效能·效果不同的药品
(5)新剂型药品	与已批准的药品的有效成分、给药途径及效能·效果相同，但由于缓释制剂等药剂学的变更而改变给药方法的新剂型药品((8)，(8-2)增加新剂型的药品除外)
(6)新用量药品	与已批准的药品的有效成分及给药途径相同，但用量不同的药品
(7)生物类似物	与已批准上市应用的生物技术药品具有同效/同质的药品
(8)(8-2) 增加新剂型的药品	与已批准的药品的有效成分、给药途径、效能·效果及用法·用量相同，但剂型或含量不同的药品（例如：片剂→颗粒剂）
(9)(9の2) 类似处方医疗用复方制剂	日本药局方收载的复方制剂及作为医疗用药品已批准上市的复方制剂的有效成分及复方比例相似的医疗用复方制剂
(10)(10の2)(10の3)(10の4) 其他医药品	以上分类中未涵盖的药品（例如：仿制药、微小变更）

5、各国预防用生物制品注册分类对比及分析

美国没有单独对预防用生物制品进行注册分类，注册流程和资料要求与生物制品相同，均符合ICH CTD资料要求。

欧盟也没有单独对预防用生物制品进行注册分类，其注册流程和申报资料与生物制品相同。

日本疫苗涵盖在生物来源制品中，在注册分类、申报流程和资料要求等方面无另外规定。

我国将生物制品划分为治疗用生物制品和预防用生物制品，其注册流程、资料要求不完全相同；其中预防用生物制品主要指预防性疫苗。

结语：

通过以上介绍不难看出，发达国家关于生物制品的上市申请注册分类多以产品成熟度以及资料的完整性进行划分，同时配合技术指南解决单个产品不同研究数据要求的问题。我国在考虑生物制品上市申请注册分类时要在尊重不同类别生物制品的研发规律的基础上，具备一定的前瞻性，从政策上鼓励企业参与全球同步开发，提升我国企业的全球竞争力。

课题研究团队介绍

课题负责人

邵颖	上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马 英	上海中信国健药业股份有限公司注册总监
王海彬	浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁
王海辉	辉瑞投资有限公司注册总监
王 曦	旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
公雪杰	北京科兴生物制品有限公司注册总监
李 洁	辉瑞投资有限公司注册高级总监
杨建红	亦弘商学院研究中心研究员
吴 丽	罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理
何锦秀	葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人
张彦彦	亦弘商学院研究中心研究助理
张哲如	天境生物技术有限公司总裁
陈一元	上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监
周雪娟	赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监
赵岩松	罗氏（中国）投资有限公司注册副总监
徐学鹏	浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监
高恩明	原国家药品审评中心高级审评员
傅道田	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理
蔺亚萌	罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理
熊志红	日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

课题项目管理

杨建红 亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦 亦弘商学院研究中心研究助理

支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司