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现代生物技术日新月异，新产品不断出现，明确“生物制品”、“生物类似药”等的定义与内涵对于监管至关重要。“生物制品注册管理相关问题课题研究”成果分享今天为您带来我国、美国、欧盟及日本在生物制品及生物类似药定义上的对比和分析。 各国生物制品定义的对比与分析 1 我国 《中华人民共和国药品管理法》中关于药品的定义，是指“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等”。 从法律地位上看，生物制品按照药品管理。但是药品管理法并未对生物制品赋予明确的定义。 在现行《药品注册管理办法》（2007年颁布）中，以附件的形式提出了中药和天然药物、化学药品、生物制品的申报资料和技术要求，其中附件3为生物制品，包含“治疗用生物制品”和“预防用生物制品”两部分，但没有对生物制品予以明确定义。 《中国药典》三部（2015版）对“生物制品”进行了定义，是“指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等”。《中国药典》现有定义不够翔实。随着医药行业技术不断发展，新型的医药产品不断涌现，比如，基因治疗、免疫治疗、细胞治疗产品等，该定义无法确认这类产品的属性，造成监管责任主体的不清晰，而且就《中国药典》的功能，定义医药产品类别缺少法律支撑。 2 美国 《美国公众健康服务法》（PHS Act）351中关于“生物制品”的定义是指：用于预防、治疗或治愈人类疾病或不适症状的病毒、治疗血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、变应原产品、蛋白质（所有化学合成多肽除外）、或类似物产品、胂凡纳明或胂凡纳明衍生物（或任何其它三价有机砷化合物）。 21CFR中Subchapter F 600-680都是关于生物制品的管理。其中21CFR 601,610是关于生物制品许可、生物制品标准的通则。21CFR680是关于变态反应原产品及生产、检验的规定。21CFR606,607,630,640都是关于血液制品的规定。部分人体组织和人体细胞、组织及以细胞组织为基础的产品同时依照21CFR 1270,1271管理。 目前，美国FDA CDER负责非处方药、化学药和部分生物制品（用于体内的单克隆抗体、用于治疗用途的蛋白质、免疫调节剂、生长因子、细胞因子等）的上市许可审评审批；CBER负责其他生物制品，包括细胞产品、基因治疗产品、疫苗、过敏斑贴试验致敏物、抗毒素、血液产品、人类或动物的多克隆抗体制剂等的上市许可审评审批。CBER的7个项目办公室中的3个分别覆盖疫苗、血液制品、细胞组织和基因治疗产品，剩余4个分别为合规和生物制剂质量办公室、流行病学和统计学办公室、沟通推广和发展办公室、行政服务办公室。 FDA网站上将CBER的指南分为几大类：通用生物制品指南，变态反应原产品指南，血液制品指南，细胞与基因治疗产品指南，组织产品指南，疫苗与相关产品指南，异种移植指南等。 3 欧盟 根据欧盟指令2001/83/EC附录I，生物制品是这样的一种产品，它的活性物质是一种生物物质。生物物质是指产自于或提取于生物源并需要物理-化学-生物学测定和生产工艺控制相结合来表征和测定质量。以下产品属于生物制品： ①免疫药物； ②人血液和血浆制品； ③生物技术产品； ④先进治疗药物。 下表详细列举每类产品包括的品种范围。 | 任何由疫苗、毒素、血清或过敏原组成的药用产品。 (a)疫苗、毒素、血清尤其包括： (i)用于产生免疫活性的试剂：如霍乱疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗； (ii)用于诊断免疫状态的试剂：尤其包括结核菌素和结核菌素PPD，Schick和Dick试验中的毒素，布鲁氏菌素； (iii)用于产生被动免疫的试剂：如白喉抗毒素、抗天花球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白。 (b)“过敏原产品”是指任何用于鉴别或诱导在致敏原所致免疫应答反应中的特异获得性变化的药品。 | | 由公立或私立机构工业化制备的血液成分为基础的药品，尤其包括人源白蛋白、凝血因子和免疫球蛋白。 | | 通过以下生物技术工艺制备的生物药： (a)重组DNA技术； (b)控制表达编码原核生物和真核生物（包括转化的哺乳动物细胞）中生物活性蛋白的基因； (c)杂交瘤和单克隆方法。 | | 先进治疗药物指的是以下任何一种人用药品： (a)组织工程产品，包括： (i)含有工程细胞或组织； (ii)表现为对具有人体性质，或用于人体以再生、修复或替换人体组织。 (b)基因治疗药品，是指具有以下特征的生物药品： (i)该产品包含一种活性物质，该活性物质包含或由重组核酸组成，并用于或给予人体发挥调控、修复、替换、增加或删减基因序列的作用； (ii)产品的治疗作用、预防作用或诊断作用与其中所含的重组核酸直接相关，或与该序列基因表达的产物直接相关。基因治疗药品不应包括针对感染性疾病的疫苗。 (c)体细胞治疗药品，是指具有以下特征的生物药品： (i)含有或由经实质性操作改变临床使用的生物特征、生理功能或相关结构特点的细胞或组织构成或由不用于受体和供体中相同本质功能的细胞或组织构成； (ii)具有性质或用于或给予人体能够通过细胞或组织的药理学、免疫学或代谢作用来治疗、预防或诊断疾病。 |
4 日本 2002年7月31日厚生劳动省?医药发第0731011号发布，为了对应生物、基因等多样科学技术的发展，从保证安全和有效监管出发，生物来源制品的定义如下： ①生物来源制品：将人或其他生物（植物除外）来源的物质作为原料或材料生产的药品、医药部外品、化妆品或医疗器械中，在卫生保健上需特别注意的制品。 ②特定生物来源制品：生物来源制品中，在销售、租赁或授予之后，需要采取措施防止该制品发生卫生保健上的危害。 各国生物类似药定义的对比与分析 1 我国 法规/指南：2015年2月颁布了生物类似药研发与评价技术指导原则（试行） 定义：生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。参照药是指已批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的产品，通常为原研产品。 2 美国 法规/指南：公众健康法案351(k) 定义：生物类似药的定义是指按照第351节(k)递交申请的生物制品—— ①生物制品与参比药物具有高度的相似性，虽然临床非活性成分有细微差异；并且 ②生物制品与参比药物的安全性、纯度和效价均无临床显著差异。 术语“互换”或“可互换性”是指能够满足第(k)(4)款中标准的生物制品，即在无开具参比药物处方的医疗保健提供者的干预情况下，生物制品可以代替参比药物。 “参比药物”是指按照351(a)规定批准的单个生物制品，它在351（k），即生物类似药申请中作为参照。 3 欧盟 法规/指南：Directive 2001/83/EC 第10(4)款 定义：由于生物类似药和参照药在原材料、生产工艺上的差异导致生物类似药不满足仿制药所定义的条件，则必须提供适当的临床前研究和临床研究的结果。补充数据的种类和数量必须满足Directive 2001/83/EC附件1的相关标准和相关的技术指南。参照药必须是在欧盟境内基于Directive 2001/83/EC 第8款所要求的全套资料获得批准的药物。 4 日本 法规/指南：《关于药品的上市申请》中的医疗用药品的申请分类 定义：与已批准上市的应用生物技术药品具有同效/同质的药品。 从国际经验来看，美国、欧盟与日本均在法规中对生物制品给予了明确的定义。为了有前瞻性地明确产品的归属，解决“无路”可走的困境，我国需要从法规层面对生物制品加以界定，明确监管主体与内涵，引导行业有序发展，鼓励创新。 课题研究团队介绍 课题负责人 邵颖 | 上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员 |
课题组成员（按姓氏笔画排序） 课题项目管理 杨建红 亦弘商学院研究中心研究员 张彦彦 亦弘商学院研究中心研究助理 支持单位 上海复宏汉霖生物技术有限公司 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 罗氏（中国）投资有限公司 辉瑞投资有限公司 | 
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