药用辅料问题重重,或将严重影响仿制药一致性评价

时至今日,仿制药一致性评价工作已经进行到关键阶段。按照国家局的要求,国家基本药物目录(2012 年版)中,2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应在 2018 年底前完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。现已进入 2017 年第二季度,留给药企们的时间越来越少了。


但是,我们也不得不承认,在“物质基础和技术”尚未健全前开展仿制药质量一致性评价,对制剂企业是个严重的挑战和负担。

挑战源于企业的综合素质要跟得上仿制药质量的提高以及提高质量带来的研发、工艺、GMP 等系列变更,而负担则来源于许多本不是制剂企业所需承担或主要承担的工作,比如辅料的质量及控制。


业内对药用辅料规范管理的呼声早已不是一天两天了,早先的统一文号管理,到后期的 DMF 备案管理;而同时,由辅料引起的药害事件也不是一件两件了,齐二药、毒胶囊都是由于辅料的质量低下以及监管不力造成的。

随着“仿制药质量一致性评价”工作的全面展开,不管你企业和管理部门愿不愿意看到、愿不愿意遇到,辅料的种类、来源、质量都会影响到仿制药的质量,尤其是影响到口服固体制剂溶出曲线和生物等效性的关键因素,是困扰我们管理部门、审评部门和企业工作的一大难题。


1、药用辅料的管理、规范尚未完善

2015版药典,新增了第四部,以“药用辅料”和附录通则作为主要内容,并进行了定义:“药物辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂;是除了活性成分外,在安全性方面已进行了合理的评估,且包含在药物制剂中的物质”。


此辅料仅仅涉及制剂,却造成了很大一部分管理的盲区:原料药的起始物、原料药的中间体、中药材、中药炮制品、中药提取物等等算作辅料么,如何管理和进行质量控制。药用辅料的管理尚未有规范、系统的法律法规,造成企业,尤其是制剂企业对所使用“辅料”是否是“药用辅料”,是否合规都倍感模糊。


2、制剂企业使用的辅料来源混乱

制剂企业所使用的辅料来源可谓是五花八门,有使用食品级的,有使用化工级的,还有使用化妆品级别的,有注射剂企业使用的“注射剂用药物辅料(中国药典 2015 年版四部)”的,也有不使用“注射剂用药物辅料”的,因此辅料仅仅是所谓的“级别”就不下几种,让人眼花缭乱,无从选择,就更别说类似辅料的分类使用了。

这些辅料的使用是否“合法”,是否符合相关管理部门的要求,在非技术的“证明性文件”里都是模糊的定义和管理的,多是出现在指导原则和电子刊物里,而非管理法规和文件里,以致很多同行,都会对自己制剂所使用的辅料,尤其是没有文号的进口辅料的合法性进行质疑,很是头疼。

3、药物辅料质量标准来源复杂、水平低下

药物辅料存在着药典标准(2015 年版)、部颁标准、地方标准、USP/EP/JP标准、企业标准、国标/食品/化工标准等一系列的标准,且水平高低层级不同,有着极大的区别。有着法律效力的药典 2015 年版本,辅料标准有 270 个,而 USP/NF 草草的数下,也有近几百个(600 个+)辅料标准,现有的辅料标准体系无法满足企业的实际需求。至于标准水平就不用提了。


4、对辅料生产企业的监管能力低下

辅料生产企业的监管应该是药品制剂企业的审计和药监部门的监督检查双重监管,本该比制剂企业的单方检查更为严密。

我国监管部门目前来看工作繁重,任务不断,无暇顾及辅料企业;而制剂企业更是没有法律法规赋予其对辅料企业的审计权利,造成很多辅料企业不予配合,不提供或不完全提供所需的申报资料和审计资料,更别说在辅料工艺等变更后,自觉主动的报告给制剂企业了。


其实,回过头看,近些年的药害事件,大多是辅料引起的,对辅料企业监管的疏忽,也是造成我国辅料管理混乱的一大因素。


5、药用辅料无官方版使用指南

千呼万唤,CDE 终于有了“药用辅料数据库”,可谓一大进步,可是,却没有官方版本的使用指南,也无类似 FDA 的 inactive ingredients database 可以查询到辅料使用量的数据库,企业所使用辅料所参考的指南,多是“中国药用辅料指南”等非官方版。

因此,使得制剂生产企业使用辅料“选择多样”、“添加多样”的情况频频发生,尤其是在注射剂、眼用制剂中使用抑菌剂、防腐剂、增溶剂,带来极大的安全隐患。


如何规范药用辅料?

“仿制药质量一致性评价”工作即将“冲击”我们制剂企业的时候,制剂企业更希望我们所需的“资源”能够配合自身,进行药物制剂质量的提高和一致性工作,而不是所有的工作一味的扔给制剂企业,制剂企业无力也无技术承担“对口服固体辅料进行精制以满足注射用的要求”类似工作,也无力承担对辅料进行统一管理和统一标准化的工作。



鉴于药用辅料工艺的稳定性和质量的连续性会极大的影响口服固体制剂的质量,尤其是体外溶出曲线和生物等效性,因此,借助“仿制药质量一致性评价”的东风,建议有关管理部门和技术部门以此为契机,开展对我国药用辅料的统一规范工作。使得我们的仿制药水品在提高的同时,至少有一项“物质基础”是同时跟进和配合的。


(1)明细对文号管理和对备案管理的药用辅料的风险控制理念、辅料的来源、辅料的分类以及申报资料要求,开展辅料的 DMF 管理;尽快制定针对药用辅料的法律法规。


(2)在建立合适的法律体系的基础上,采用制剂企业审计+动态 GMP 核查+制剂注册时辅料的有因检查,对药用辅料厂商进行监管;针对同一辅料同一厂家多家制剂企业使用的情况,也可以采用有资质的第三方进行审计,并公布审计结果,提供统一的技术资料。


(3)明确制剂企业和药用辅料企业的职责,严格按照关联审评的要求去进行申报。尤其当辅料生产企业的“原材料”进行变更时,因由辅料厂商及时进行研究,评估期变更对药用辅料质量概况的影响,及时备案变更信息,包括变更所进行的研究,并及时通知和抄送制剂企业。厘清相互职责,规范管理。


还是那句话,“仿制药质量一致性评价”工作是一个综合、复杂、长期而又充满了科学的工作,非一朝一夕能够完成,我们制剂生产企业不能望而生畏,因为其复杂性、长期性、以及不可预估的费用而退步不前,毕竟我们制剂企业才是药品质量的第一责任人。



也希望相关技术部门切勿急功近利、重政治指标而轻科学研究,沉下心来,和企业一起,对与仿制药质量相关的因素进行统一的研究和评价,并借助一致性评价工作,提高我国的药用辅料、包材等质量,建立相关的数据库,真正使得我们的仿制药在可及性和质量上都前进一大步。



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