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制粒技术在固体剂型口服药物的生产过程中至关重要。干法制粒是最常见的制粒技术之一,也是改善处方流动性的一种经济实用的制粒工艺,干法制粒在整个制粒过程不需要加湿加热,相比湿法制粒能耗更少。一些对湿热敏感,可压性又差而不宜采用直接压片的处方可以通过干法制粒来改善流动性和堆密度。
但是由于干法制粒压片整个工艺过程需要经历二次压制,故可压性和脆碎度是该工艺面临的两大挑战。粘合剂是干法制粒压片工艺的重要功能性辅料,对可压性和脆碎度起着极其重要的作用。亚什兰以流动性和可压性均较差的盐酸二甲双胍和扑热息痛为模型药,比较了羟丙纤维素(HPC)、共聚维酮(PVP/VA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)和乙基纤维素(EC)这5种粘合剂在干法制粒压片中的表现,以优选最适合的粘合剂。 试验方法
1. 粘合剂的韧性测定 韧性是表示材料在塑性变形和断裂过程中吸收能量的能力,是承受应力时对折断的抵抗。本研究参照文献方法进行类似的韧性测定。将各纯粘合剂粉末压制成片重250mg,直径7mm,硬度7kgf的圆形片剂,用质构分析仪的探头TA11/1000径向施压,测得负荷(g)与距离(mm)曲线图(图1),最大负荷点处表明片剂在该压力下已经发生破裂。计算起点至最大负荷点处的曲线下面积,面积越大,表明粘合剂韧性越好。 图 1. 质构分析仪测得的负荷-距离曲线图
2. 片剂制备方法 盐酸二甲双胍和扑热息痛片的组分比例如表1示。 表 1. 盐酸二甲双胍和扑热息痛处方 将处方比例的盐酸二甲双胍,粘合剂和甘露醇的混合粉末加入干法制粒机制粒(滚轮压力60 bar)。然后过筛制粒,加入硬脂酸镁,混合,在8冲旋转压片机上压制成直径11mm,重量660mg的浅弧圆形片,比较不同压片力(10kN,15kN,20kN和25kN)的影响。 将处方比例的扑热息痛、粘合剂、甘露醇、PVPP XL和一半量的微粉硅胶的混合粉末加入干法制粒机制粒(滚轮压力60 bar)。然后过筛制粒,加入剩余二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁,混合,压制成直径10mm,重量500mg的浅弧圆形片,比较不同压片力(10kN,15 kN,20 kN和25 kN)的影响。同时比较干法制粒中不同滚轮压力对含6% Klucel EXF HPC和6% Plasodne S-630 PVP/VA的扑热息痛处方的影响。
3. 流动性测定 以Brookfield PFT粉体流动性测定仪测定各处方干法制粒后的颗粒流动性,以流动性函数值(FF)表示,FF<1表示粉体基本不具流动性,1<FF<2表示粉体很粘,2<FF<4表示粉体粘,4<FF<10表示粉体流动性较好,FF>10表示粉体具自由流动性。
4. 硬度测定 不同粘合剂处方的片剂硬度由TBH 300MD片剂硬度仪测定,取10片的平均值。
5. 片剂脆碎度 按照<中国药典>2015年版四部片剂脆碎度检查法(通则0923),采用片剂脆碎度测定仪Tar200测定。
6. 溶出度测定 取各处方下以20kN压片力制备的片剂6片测定溶出度。盐酸二甲双胍片的溶出度以1000mlpH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,采用桨法,50rpm。扑热息痛片的溶出度以1000mlpH5.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,采用桨法,50rpm。分别于5min,10min,15min,30min和45min取样,以紫外分光光度法测定。 结果与讨论 1 粘合剂韧性测定结果 表2. 纯粘合剂片剂负荷-距离曲线下面积 韧性测定结果表明,HPC的韧性最好,其次是PVP/VA,也就是说HPC片更加能承受外界应力,易发生塑性形变而不易发生脆性断裂。 2 不同粘合剂在盐酸二甲双胍片和
扑热息痛片制备过程中的表现 表3. 不同粘合剂制得颗粒的密度和流动性 由结果可知,粘合剂对颗粒密度和卡尔指数的影响比较小。颗粒的密度主要与干法制粒得到的大片的密度有关,而在设备工艺参数一定时,大片的密度主要由单位时间内流入滚轮间隙的物料的量决定,也就是与原辅料的堆密度和流动性有关,当粘合剂用量不大时,其对处方的颗粒密度和卡尔指数影响较小。各处方的流动性函数值(FF)均在4-10之间,表示流动性均较好。 图2. 盐酸二甲双胍颗粒(左)和扑热息痛颗粒(右)的粒径 由图可知,不论是对于针状结晶的盐酸二甲双胍,还是脆性较强的扑热息痛,以HPC和PVP/VA为粘合剂时细粉均较少。 图3. 不同粘合剂盐酸二甲双胍片(左)和扑热息痛片片(右)的片剂硬度 可图可知,在不同主压力下,不论是盐酸二甲双胍还是扑热息痛处方,HPC均赋予了片剂最好的可压性,得到硬度最高的片剂。对于扑热息痛,PVP/VA表现也较好。
图4. 不同滚轮压力对含HPC和PVP/VA扑热息痛片剂硬度的影响 干法制粒压片的一个巨大挑战就是因为二次压制过程带来的可压性损失,这里比较了不同滚轮压力(50 Bar,60 Bar和 70Bar)对含HPC和 PVP/VA粘合剂的扑热息痛处方的影响。PVP/VA处方在不同滚轮压力下可压性曲线接近。而对于HPC处方,滚轮压力越大,处方可压性越差。这是由于塑性较强的HPC在干法制粒过程中发生较大的形变而影响了后续片剂的可压性。因此,对于HPC处方而言,干法制粒过程中的滚轮压力不宜太高,以防造成压片时可压性的较大损失。
图5. 不同粘合剂盐酸二甲双胍片(左)和扑热息痛片(右)的片剂脆碎度 由图可知,片剂的硬度与脆碎度并不一定具有相关性。脆碎度更多的是跟片剂整体的韧性呈现相关性。对于盐酸二甲双胍片,只有Klucel EXF HPC可以在测试的各压片力下均得到脆碎度小于1%的片剂。 和盐酸二甲双胍片一样,含Klucel EXF HPC的扑热息痛片具有最低的脆碎度。不论是盐酸二甲双胍片还是扑热息痛片,除了Klucel EXF HPC处方,其余粘合剂处方会在低压片力(5kN)或高压片力(15KN或20kN)下得到高脆碎度的片剂。低压片力易得到脆碎度较差的片剂主要是由于两个处方的粉末可压性均较差,较低压片力下粉体不易发生脆性形变或塑性形变产生粘结力,故片剂脆碎度差。较高压力下出现脆碎度差的现象主要是由于压片力较大时,粉体之间的排斥力已经大于所产生的粘结力,这些片剂会在脆碎度测定过程中出现裂片。Klucel EXF HPC是粘结性和塑性非常好的聚合物,可以提高整个处方的韧性,是解决药物干法制粒压片中裂片问题的优异粘合剂。
图6. 不同滚轮压力对扑热息痛片脆碎度的影响 由上图可知,对含HPC和 PVP/VA粘合剂的热息痛片,滚轮压力对脆碎度影响较小。 图7. 不同粘合剂盐酸二甲双胍片(左)和扑热息痛片(右)的溶出度 由图可知,各粘合剂制备的盐酸二甲双胍片和扑热息痛片均具有较好的溶出度。其中Benecel E5 HPMC 制备的盐酸二甲双胍片前15min的溶出度略慢,这可能是由于HPMC水化形成凝胶所致。而含Aqualon T10 EC的盐酸二甲双胍片和扑热息痛片均表现出较快的溶出度,可能是因其不溶于水,与溶出介质接触后不会形成凝胶所致。 结 论
Klucel EXF HPC是韧性较强的聚合物,可以赋予片剂较好的可压性,且在压片和脆碎度测定过程中不易出现裂片现象,是适合可压性较差、脆性大而易裂片处方的干法制粒压片粘合剂。
本文作者 王如意 亚什兰上海医药技术 高级研究员 刘怡博士 亚什兰上海医药技术经理
Dr. Thomas Durig 亚什兰全球医药技术总监
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