美国FDA药品审评中替代终点开发与应用

美国FDA药品审评中替代终点开发与应用
孙宇昕    魏芬芳    杨悦
沈阳药科大学工商管理学院，沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

引 言
临床试验是验证新药在人体中安全性有效性的重要步骤，也是新药研发过程中耗时最长（平均6-7年）、成本最高（约占总费用67%）的阶段[1]，对于一些慢性进展性疾病以及潜伏期较长的疾病来说更是如此。在这种背景下，替代终点作为衡量临床结局、减少临床观察时间的有效指标，开始广泛应用于新药临床试验设计，也逐渐为FDA审评新药广泛接受。替代终点能节省新药研发的成本和时间，加速新药审评，促进患者药品可及性提高。

1美国替代终点理念与监管发展
1.1替代终点的含义及与生物标记物
的关系
2016年1月，FDA-NIH生物标记物工作小组制定了生物标记物、终点和其他工具（Biomarkers, EndpointS, and other Tools，BEST）术语表[2]，统一明确转化科学和医药产品开发中有发展优先需求的试验终点和生物标记物的定义联系、层次关系和相关关系，促进监管部门、行业、健康服务人员对这些术语的统一科学认识。根据BEST定义，生物标记物是用于判断健康状况、疾病进展、对治疗等干预手段产生反应的生物指标。生物标记物有助于疾病诊断、预测未来发病程度和发病结果，比如血压高低是心血管疾病的生物指标，血糖水平是糖尿病的生物指标。生物标记物也用来识别特定患者的最佳疗法，监测疗法的安全性和有效性。
替代终点实质是用于预测临床效果有效性的生物标记物。在评价新医药产品或已上市产品新适应证的安全性和有效性的临床试验中，通常采用临床终点/临床结局（clinical endpoints/outcomes）或替代终点（surrogate endpoints）衡量临床效果。临床终点，即临床结局指标，是反映患者感受、功能、存活特点或变量的指标[3]。临床终点是最可靠的终点指标，直接衡量患者关键指标的改变，即患者的感觉或功能是否改善，或生存期是否延长。当临床结局需要较长时间研究，或者替代终点指标改善反映的临床效益被广泛接受时，可用替代终点预测临床效果。

1.2替代终点的发展与监管历史

从1980年中期开始，FDA开始关注如何提高药物临床试验数据分析水平。艾滋病的流行，使得艾滋病药物相关临床试验得以发展，与此同时，在特定疾病下替代终点的科学使用也开始发展。临床试验申请人开始使用生物标记物和替代终点作为临床有效性证据的指标工具，这类临床试验数据分析工具开始逐渐发展起来。替代终点（如胆固醇水平降低、血压降低；T细胞计数增加）本身不是临床终点，但是能够反映临床结局的改善（如心脏疾病发作几率减少，AIDS患者感染可能性减少）。最早使用替代终点获得FDA批准上市的药品是默克公司的洛伐他汀，该药是于1987年以“胆固醇水平降低”这一替代终点为标准获得批准的首个降血脂的他汀类药物。

随着替代终点的日益发展，FDA一方面积极推进替代终点在药品审评中的应用，另一方面也持谨慎接受态度。1992年，FDA通过修订21 CFR 314部分H节和21 CFR 601部分E节，增加了药品和生物制品的加速审评（accelerated approval）这一快速通道，制定了“基于替代终点批准或基于影响存活、不可逆发病率的临床终点的制剂上市批准程序（21 CFR 314.500&21 CFR 601.41）” ，在法规层面上明确了替代终点代替临床终点用于药品审评的合理性。2012年FDASIA法案901节通过修订FDCA 505（b）条款，将采用替代终点的“加速审评”模式在法律中确定下来，并要求加速审评上市药品需开展上市后临床研究，继续验证药品的临床效果。

为促进替代终点等创新药物研发工具的广泛使用，首先从FDA药品审评评价中心（CDER）开始，于2015年建立了“药物研发工具资格认定程序（qualification process for drug development tools，QPDDT）”[4]，旨在通过鼓励认定申请人公开获得认定的创新药物研发工具，促进创新生物标记物在药物研发过程中的普及应用，减少新型研发工具的重复审评。生物标记物日益成为治疗特定疾病医药产品研发的重要组成部分，因此QPDDT中最重要的就是生物标记物资格认定项目（biomarkers qualification program，BQP），医药产品研发中作为有效指标的生物标记物，经该程序获FDA审评通过后即认定为合格的生物标记物。

如今，替代终点广泛应用于新药开发和审评程序中， FDA批准新药中约45%依赖于替代终点[5]，有文献表明，2005年-2012年FDA批准上市新药，有48.9%依赖于替代终点，仅29%采用临床终点获得上市[6]。

2美国FDA替代终点的监管策略
2.1替代终点根据风险高低分类
根据替代终点与临床效果的相关性和证据积累，FDA将替代终点分为三类。一是经过验证的替代终点（validated surrogate endpoint），具有明确的作用机理和临床数据，能够有效预测临床效果，申请人可直接以此作为试验终点以支持药品标准审评途径，而无需额外的有效性资料。二是可能有效的替代终点（reasonably likely surrogate endpoint），是具有明确的作用机理，但是临床数据不足以证明其符合临床验证资格，这一类临床终点可用于严重或危及生命疾病药品加速审评途径。三是候选的替代终点（candidate surrogate endpoint），是仍处于评价状态，不能在药品审评中代替临床终点。经过验证的替代终点往往有多年的临床证据基础，但即便如此FDA仍认为经过验证的替代终点仍无法完全展示医药产品整体效益与风险，只是起到一定的预测作用[7]。可能有效的替代终点未经验证，通常是“加速审评”途径下为加速严重疾病患者获得有效疗法的一种手段。

2.2经过验证的替代终点
替代终点在长期临床使用中经过临床验证，显示与临床结局指标有良好的相关性，则可以应用于标准审评中，FDA不要求申请人提交额外有效性资料。当替代终点能明确预测某些试验的临床效益的情况下，替代终点的使用是很有价值的，例如，临床试验有足够样本量说明收缩压降低，从而中风发生率降低，就可以采用收缩压这一替代终点开展短期、小规模临床试验。在所有生物标记物中，经过验证的替代终点是最难以确定的，往往需要经过多年临床验证才能造就一个可靠有效的替代终点。


2.3替代终点的资格认定程序
FDA接受生物标记物的途径一般有2种。第一种，在药品研发过程中（一般在IND、NDA/BLA申请中），制药企业与FDA审评人员沟通交流，达成药品开发计划中的特定生物标记物的使用。这一沟通交流能够提高药品研发的效率，特别对于生物标记物用作替代终点或者限制特定人群使用标准的情况。但FDA和药品申请人一对一（one-by-one）的沟通交流通常是保密的，替代终点应用于该药物研发的合理性讨论结果仅针对该药品的研发计划。这种基于项目（case-by-case）的方式有一定的局限性，无法给广大科学界以及FDA政策发展带来长期的益处。因此，FDA于2015年设计了新机制——生物标记物资格认定程序（BQP）。在这个程序下，制药企业、患者或特定疾病人员，健康研究机构或协会可以提交生物标记物的资格认定请求。FDA所谓资格认定（qualification）是确认“在特定使用背景下，生物标记物应用于药品开发和审评监管过程中具备可靠结论。”同时，FDA还与国际监管部门合作，建立生物标记物资格认定概念和标准的国际共识，如与欧盟合作建立统一的意向书模板[9]。目前，CDER已公布了6个生物标记物相关指南[8]，由于替代终点资格认定标准建立有难度，还没有提出申请请求和通过资格认定的替代终点。

2.3.1资格认定程序沟通框架
2015年CDER发布的《药品开发工具资格认定程序》指南建立了CDER和药物开发工具（drug development tool, DDT）申请人的沟通框架[4]，将资格认定分为起始阶段、咨询和建议阶段、审评阶段。通过CDER和申请人积极沟通，能够获得足以支持特定使用背景下（Content of Use, COU）下DDT的完整数据资料。当然DDT的适用情况不是一成不变的，随着申请人对日益增多的数据继续展开收集、上交和分析活动，COU可能会发生变动，其范围可能扩大。COU变动的申请不一定由初始申请人提交，可由其他人员提交。当科学证据不再支持COU时，DDT资格可能会被撤销。

第一阶段：起始阶段。申请人首先联系CDER，获得DDT追踪号。CDER收到申请后，将指定联系人，同时将DDT追踪号录入数据库，为方便后续提交资料如意向书（a letter of intent, LOI）等能直接与该申请号联系在一起。意向书是申请人首次向CDER提交的，用以描述DDT价值的简要文字说明。意向书包括DDT、COU描述以及阐述资格认定的合理性。CDER收到意向书后，通常根据请求是否具备科学价值以及CDER现有审评资源是否充足，以及DDT其他发展路径的建议等进行评价，并决定是否开始咨询和建议阶段。

第二阶段：咨询和建议阶段。由CDER及其他相关中心的专业审评人员组成的资格审查队伍（Quality Review Team, QRT）接受DDT请求，要求申请人提交初始概要资料包（initial briefing package, IBP）。在提交IBP后，QRT可与申请人召开会议，主要讨论申请目标如COU、数据是否充分、双方认知差异。QRT在会议中可能要求DDT申请人补充数据，如通过新的试验设计与试验开展计划以获得额外数据。在补充数据时也提供会议交流的机会。QRT对充分数据展开全面审查，解决重大的认知差异后，方能启动正式审评程序。

第三阶段：完整资料包审评阶段。申请人需要提交完整资料包（full qualification package, FQP）。FQP中应包含使用背景下DDT的完整和细节描述，多数情况下需要提供主要试验数据。申请人同时应提供声明，确认是否同意获得资格认定后DDT数据在FDA网站上予以公开。申请人有权决定是否公开获得资质的DDT。CDER公开DDT指南不会侵犯知识产权、版权和所有者权益。QRT对FQP进行内部审评会议，并形成是否推荐资格认定的结论。QRT会与申请人沟通资格包中的特定问题或要求额外数据。最后形成独立专业审评和最后行政审评结论。CDER最终确定推荐 DDT资格认定后，该DDT推荐声明也会在FDA指南网页上公布。

2.3.2替代终点生物标记物资格认定时的考虑要点
虽然替代终点有很多潜在优势，但是替代终点想要获得资格认定的证据门槛相对来说很高，许多疾病的致病因素十分复杂多样，不存在指定的替代终点，缺乏判断临床疗效的“金标准”，这些现状都阻碍着替代终点的发展，也为FDA建立替代终点标准带来了困难。一个合格的替代终点指标必须满足两个条件： 一是该指标必须与真正的临床结局有因果关系，即替代指标与真正的临床结局有高相关性，并且可以预测疾病结局，二是它可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应[10]。但是替代终点指标可能无法达到理想的预测疾病和临床终点，可能存在假阳性或假阴性结果，从而高估或低估许多临床结果，这是由于：①替代指标虽然与临床终点有关，但不在疾病的致病通道上；②疾病有多种致病通道，干预措施只影响替代终点所在的通道；③干预措施影响替代终点所不在的致病通道上，即影响生物标记物的致病因素与影响临床结果的起着独立的作用；④替代指标和临床终点没有相关性[11]。

图2 理想的替代终点在疾病与临床终点中的位置[12]

3替代终点在FDA药品审评过程中的应用与实例

除经过验证的替代终点外，FDA接受新的替代终点作为不同类型疾病药品的审评证据。2010年1月至2014年12月31日，FDA批准的197个创新药（NME和新生物制品）中，有84个采用替代终点获得上市批准（其中采用标准审评途径的有67个，占79.8%，采用加速审评途径的有17个，占20.2%[13]。替代终点根据疾病类型划分，可能适用于不同疾病类型。如客观应答率（12例）和无进展生存率（9例）广泛用于抗癌药审评中；1min用力呼气量/ 用力肺活量广泛应用于肺病治疗药审评（10例）（表2）。

表2 2010-2014年用替代终点上市药物所采用的替代终点[13]

注：表中部分简写：慢性骨髓性白血病(CML)；费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)；纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)；鸟氨酸循环失调，乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)

在替代终点开发的30多年中，疾病类型不断发生变化，有效治疗手段日益增多，适用的替代终点也发生改变，这就更需要监管部门对替代终点的合理性进行深入研究。为了说明FDA对替代终点接受标准的复杂性、多因素和多特质的特点，本文举例如下。

3.1生化血红蛋白A1C和Ⅱ型糖尿病
1976年已有案例使用糖化血红蛋白A1C（Hb A1c）作为糖尿病患者糖代谢指标控制水平的临床指标。1999年一篇基于23篇公开发表文献的meta分析文章表明，Hb A1c和Ⅱ型糖尿病致死率之间有很强的相关性。20世纪90年代，FDA接受Hb A1c作为药品审评的有效性主要终点，并公布使用Hb A1c作为血糖控制替代终点的指南。Hb A1c作为糖尿病患者血糖控制水平替代终点已有20多年的历史。2006年，美国糖尿病协会（ADA）、世界卫生组织（WHO）以及美国内分泌大学（ACE）公开发布推荐Hb A1c是监测血糖控制指标的“金标准”，Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病治疗终点是特定水平的Hb A1c。2008年FDA又制定颁布了《糖尿病药品和治疗性生物制品开发行业指南》的草案[14]，详细说明了利用Hb A1c作为经过验证的替代终点在糖尿病药品和生物制品研发中的详细试验设计和标准。

近年批准的药品包括2014年批准的Ⅱ型糖尿病治疗药品度拉糖肽[Trulicity (dulaglutide)]、依帕列净[Jardiance (empagliflozin)]等，除广泛应用于糖尿病治疗领域外，Hb A1c还作为瘦素缺乏症治疗药品美曲普汀[Myalept (metreleptin)]、2010年批准的Ⅰ型戈谢病治疗药品葡糖脑苷脂酶[Vpriv (velaglucerase alfa)]、2012年批准的慢性肾病贫血症治疗药品聚乙二醇肽[Omontys (peginesatide)]等的有效替代终点。

3.2 HIV病毒载量与AIDS诊断
病毒血症监测和疾病进展的相关性研究最早见于1991年，1995年相关文章涉及使用血清HIV-1 RNA和CD4+ T细胞计数两个指标预测AIDS疾病进展。1996年，艾滋病临床试验小组（AIDS Clinical Trials Group, ACTG）的116B/117试验小组、ACTG病毒学委员会耐药性和HIV-1 RNA工作小组公开发表了HIV-1 RNA基线水平作为预测AIDS进展的独立指标。1997年，FDA专门就此议题召开了咨询委员会会议，考虑在抗反转录病毒药物的标准审评程序中应用HIV RNA水平这一替代终点作为试验终点。1999年FDA公布认定HIV RNA是评价抗反转录酶病毒疗法的严格基准指标[7]。

2002年FDA发布指南草案 [15]，允许HIV RNA短期减少（24周）作为加速审评的基础，而标准审评要显示HIV RNA的长期抑制作用（48周）。HIV病毒载量最终确定为替代终点一共历经了7年，在HIV病毒载量被FDA接受为替代终点以前，艾滋病的临床试验终点是患者的死亡风险，加速审评只能基于地达诺辛（didanosine）和扎西他滨（zalcitabine）引起的CD4+ T细胞计数变化。而采用HIV病毒载量作为替代终点具备许多优势，实现便于测量、评价药物早期活性，加速识别反应率等。近年采用病毒载量于2011年批准的抗艾药包括利匹韦林[Edurant (rilpivirine)]、2012年批准的吉利德四合一抗艾药[Stribild (elvitegravir,cobicistat,emtricitabine,tenofovirdisoproxil fumarate) ]、2013年批准的度鲁特伟[Tivicay (dolutegravir)]。

3.3客观反应率和无进展生存率仍是癌症治疗药品批准的主要替代终点
在肿瘤学中，总生存期是临床效益的金标准。但FDA认可许多其他替代指标来批准药物上市，包括整体生存期、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观反应率、进展时间、无进展生存期等）以及基于症状评价的终点指标（患者报告结局）。20世纪70年代，FDA通常基于客观应答率（ORR）来批准癌症治疗药物。到了20世纪80年代，经与肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为抗肿瘤药批准应采取更为直接的临床效益证据，如生存期改善、患者的生存质量提高、身体功能或肿瘤相关症状改善。20世纪90年代，生存期的其他替代终点开始出现并确立下来，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。2003年12月，ODAC一致认为DFS延长能代表临床获益，但是应经过仔细的风险效益衡量，尤其是辅助治疗产生毒性对患者功能的影响。2004年5月， ODAC建议在符合特定条件下DFS应作为手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。进展时间（Time to Progression，TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）在良好设计（通常是盲法）试验中是可信赖的终点指标。ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位，尤其是完全应答率很低的疾病或临床试验中证明生存期获益存在困难时。FDA于2007年专门出台《肿瘤药品和生物制品批准的临床试验终点行业指南》，对肿瘤药物临床试验的上述终点的定义、适用情况、试验设计考虑要点、优缺点等进行了明确的阐述，对指导癌症药品的开发和选择合适的终点指标提供了科学建议[16]。抗癌药一直是创新药研究的热点，FDA也基于替代终点指标批准了数个抗癌新药，包括采用ORR批准的治疗晚期卵巢癌的奥拉帕尼[Lynparza (olaparib)]（2014年）、不可切除/晚期黑色素瘤的纳武单抗[Opdivo (nivolumab)]（2014年）；采用PFS批准的治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的阿托珠单抗[Gazyva (obinutuzumab)]（2013年）、治疗表皮生长因子受体（EGFR）外显子19/21基因变异型非小细胞癌的阿法替尼[Gilotrif (afatinib)]（2013年）等。

4 FDA促进替代终点监管与使用的经验

4.1制定多种指南促进替代终点理解
无论从替代终点的30多年发展历史或是某一疾病领域替代终点的使用历史来看，FDA对替代终点的接受程度都是与时俱进的，科学研究成果不断转化于药品开发与审评决策。FDA通过与内外部工作小组、学术界共同讨论，制定多个适用于不同疾病的科学指南以及程序性指南，包括BEST术语表、《药物研发工具资格认定程序》、《糖尿病药品和治疗性生物制品开发指南》、《加速审评和标准审评中抗反转录酶病毒使用HIV RNA检测的临床考虑因素指南》等，为促进制药行业理解、使用替代重点指南奠定了深厚的基础。

4.2多种程序结合推动替代终点发展
除了通过个案的申请与审评程序外，FDA还通过建立生物标记物资格认定程序将替代终点等生物标记物更好地融入药品研发和FDA审评决策中。资格认定程序能够促进生物标记物的广泛应用，通过不同治疗领域，不同来源的数据资料的累积，从而提供生物标记物使用的充足证据。通过公布这些获得资格认定的生物标记物相关指南文件，供药品研发人员和学术界研究，能够促进生物标记物的广泛使用和深入研究，以及生物标记物使用证据的开发和理解。通过分享生物标记物应用于新药研发的研究成果，鼓励多方力量深化生物标记物的研究与研发，形成监管部门-科学界-行业的良好合作与资源共享机制。

4.3替代终点使用基于风险分类，利于资源配置

根据替代终点预测临床终点、代替临床终点的有效性，FDA根据风险的高低替代终点分为三个层次，经过验证的替代终点具备较低风险，广泛应用于标准审评程序而无需浪费审评资源；可能有效的替代终点具备中度风险，但对于适用于加速程序的严重和威胁生命疾病而言，必须以患者为基础进行灵活的风险效益平衡考虑，作为加速审评的配套程序，在法律层面明确规定强制性的上市后研究要求也是为确保药品始终保持安全性有效性的标准的一个重要措施。这种层次划分使得监管和审评力量更多地集中在高风险药品审评决策中来，资源获得最优化分配。

5结论
美国是药品创新和审评效率居世界首位的国家，全世界近60%的创新药选择在美国作为首选市场上市，2015年FDA批准的45个创新药（包括NME和BLA）平均审评中位时间仅需8.5个月[17]。美国FDA与制药企业、行业协会、学术界及其他监管部门合作，致力于发展生物标记物等创新的药品研发工具[18]，并将其融入监管科学设计，从而有效地提高监管效率和药品审评速度，值得我国借鉴。
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文章来源：孙宇昕，魏芬芳，杨悦.美国FDA药品审评中替代终点开发与应用[J].中国药学杂志，2017,52（5）：414-419.转载此版本请保留出处，并注明转载自“国际药政通”（SYPHU-IFDPL）。
（责任编辑：郑永侠、王艺芳）

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