仿制药一致性评价中，辅料质控方面的基本思路与重点关注有哪些？

来源：中国医药报

问：仿制药一致性评价中，辅料质控方面的基本思路与重点关注有哪些？

　　答：从API（活性药物成分）发展到制剂的过程中，辅料发挥着重要作用，新型给药系统更是通过关键辅料的选用和控制来实现的，关键辅料的质控对制剂安全性、有效性乃至生产过程都会产生直接影响。因此，对关键物料及关键物料属性（CMA）的识别、研究与控制是仿制药一致性评价的重点之一。在对参比制剂参考目录药品（RLD）进行充分调研剖析的基础上，确定拟开发产品的质量目标概况（QTPP）及关键质量属性（CQA）；基于科学知识和风险控制的考虑，评估哪些辅料及哪些质量属性会明显影响到产品的CQA；设计相应实验进行进一步的系统研究；通过研究数据信息分析确定CMA及其与产品CQA之间的内在关联性—因果关系或逻辑关系；评估影响CQA的物料因素有哪些，这些因素是如何影响着CQA的，如何控制这些因素，控制在何种范围之内才能确保产品质量，在此基础上制定物料方面的控制策略，以确保产品始终如一地符合预定标准的规定。

　　具体来讲，在评估辅料在制剂中的作用、辅料结构特点或所含杂质特点对API可能产生影响的基础上，有针对性地研究关键辅料对制剂质量、效能及稳定性等方面的影响，来确定该辅料的控制项目和限度要求。比如，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）等含有过氧化物的辅料，如果API容易被氧化，而不同API对氧化的敏感性不同，那么需要设计相应的实验来研究论证这些辅料中过氧化物的不同含量对制剂中API稳定性的影响程度，通过研究数据确定该辅料中过氧化物需要控制在什么限度才能保证制剂的质量和稳定性，保证产品杂质不仅在放行时而且在整个效期内不高于RLD。如国家食品药品监管总局药品审评中心（CDE）发布通知，“本品API对氧敏感，选用主要辅料PEG，但未考察其中过氧化物对API的影响并制定相应的控制标准，难以从物料源头上确保产品质量的恒定均一性”。

　　再比如，缓释材料羟丙甲纤维素的黏度、分子量对API释放行为有影响，那么需要设计相应实验来研究其粘度、分子量需要控制在什么范围，才能保证制剂的释放行为与RLD一致，据此确定其粘度和分子量范围的控制限度。否则，即使研发阶段的样品与RLD释放行为一致、体内生物等效，也只能说明这（些）批样品质量与RLD是一致的，但不能保证使用不同批次或不同供应商的相同辅料生产的制剂都能与RLD一致，因为我们没有对这些显著影响生物等效性（BE）的CMA进行研究和控制，而正式生产时又不可能每批产品都要做BE后才放行。因此，对这些CMA进行系统研究和精准控制，对于确保产品与RLD的一致性是非常重要的。如美国食品药品管理局（FDA）缺陷信“请证明你们的缓释制剂中释放控制剂(辅料名称)相关特性的功能合理性，比如：粘度范围，请叙述范围的最低点和最高点对制剂CQA(如释放分布情况)有何影响”。

　　因此，对此类关键辅料，需要根据CMA与CQA之间关联性的研究数据，确定在其法定标准基础上，尚需针对性控制哪些项目方可满足该特定制剂的要求。也就是说，一致性评价需要详细论证产品CQA与RLD是否一致，但做到这些还远远不够，更要说明是如何做到并确保这种“一致”的。如果不对影响产品CQA的关键因素进行透彻研究和精准控制，研发阶段的“一致性”有时也并不能确保大生产时每批产品的“一致性”，或者整个货架期的“一致性”，因为没有对影响这种“一致性”的关键因素进行精准控制。(作者 张哲峰  本报记者白毅整理)