CDE-托珠单抗注射液审评概述

发布日期： 20161227 栏　　目： 主　　题： 托珠单抗注射液 内　　容： 托珠单抗注射液审评概述        幼年特发性关节炎（JIA）是一类发病年龄在16岁之前的非感染性炎性关节病，关节炎的表现持续6个月以上。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）约占JIA的4%-17%，是导致患儿功能障碍、残疾和死亡的主要亚型。根据国际风湿病联盟（ILAR）的最新定义，除全身多关节炎症状之外，sJIA还常常伴有超过2周的持续性发热及其他全身性关节外症状。sJIA在全球各地的总体人群中均具有类似的低患病率，分别为＜6/10万（美国），≤5/10万（欧盟）和＜4/10万（日本），已在美国、欧盟和日本获得罕见病认定。中国大陆地区尚无明确的流行病学数据，目前尚无证据显示中国sJIA的患病率与其他亚太国家/地区不同。来自台湾地区的两项大规模流行病学数据显示：JIA的患病率为3.8/10万人（<16岁人群）和0.9/10万人（总体人群），其中sJIA占JIA的19%。根据台湾地区的这一流行病学数据进行估算，中国sJIA的患病率大约为0.72/10万（＜16岁人群）和0.17/10万（总体人群）。     sJIA导致的患儿死亡约占JIA所致患儿死亡的2/3，国外有报告随访10年后的死亡率大约为10%-14%。sJIA患儿的长期缓解率低，国内报告随访9年后的缓解率约为21%。功能障碍率和致残率高，国内报告关节畸形的发生率大约为80%，关节功能障碍Ⅲ级以上发生率大约为38.7%。焦虑及抑郁发生率高，国外有报道患儿成年后的焦虑和抑郁的发生率约为41.7%、10.7%。     目前国内尚无批准用于延缓或阻止sJIA病情进展的药物，sJIA患儿人群存在亟待解决的医疗需求。当前常用的疗法包括（1）糖皮质激素： sJIA患者病情持续活动和急性期的主要治疗方法，长期大量使用会产生严重的不良反应，并对儿童的生长等方面造成严重的不利影响；（2）非甾体抗炎药（NSAIDs）：可以缓解症状，仅对轻型患者具有有限的治疗效果；（3）其他疗法：甲氨喋呤（ MTX）、来氟米特、静脉用丙种球蛋白（IVIG）、环孢素A（CSA）和抗肿瘤坏死因子α等，目前均缺乏用于该患儿人群的确切研究数据，且在全球范围内均未获准用于sJIA适应症。     托珠单抗注射液（Tocilizumab，TCZ；商品名：Actemra，雅美罗）是由罗氏公司与其控股的日本中外制药株式会社（Chugai公司）联合开发的一种人源化单克隆抗体，以可溶性和膜结合性的白细胞介素6受体（sIL-6R和mIL-6R）为靶点，阻断了IL-6与上述受体的结合，从而抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导和基因激活。该品种已在包括美国、欧盟、日本、香港、新加坡等在内的全球超过30个国家/地区获准用于治疗sJIA。     有效性支持依据：主要基于一项有112人参与的为期5年的全球关键性Ⅲ期临床研究WA18221（TENDER），研究人群为持续活动性且对NSAIDs及全身性糖皮质激素治疗反应不足的sJIA患者。该研究包含3个部分：第I部分是为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行设组的研究，主要目的是评价TCZ在活动性sJIA患者中的药代动力学、药效学、有效性和安全性（N=112）；第II部分是为期92周的单组开放性延长期研究，主要目的是研究TCZ的长期治疗的有效性及安全性（N=112）；第III部分是单组开放性的3年延长期研究，主要目的是继续研究TCZ的长期有效性和安全性（N=89）。研究结果表明：（1）疗效方面：在双盲核心期，与安慰剂相比，TCZ在主要终点（JIA ACR30+无发热）的改善显著提高（85.5%vs24.3%），次要终点方面，与安慰剂组相比，第12周时试验组的JIA ACR30/50/70/90应答的患者比例均明显增高 （JIA ACR30：90.7% vs24.3%，JIA ACR50：85.3% vs10.8%，JIA ACR70：70.7% vs8.1%，JIA  ACR90：37.3% vs5.4%）；达到JIA ACR缓解的患者比例持续保持到第260周，且关节和关节外JADI评分均未恶化，能显著减低糖皮质激素的用量，部分患儿出现“追赶生长”的现象。     安全性方面：最常见的不良事件为感染和侵染（95.5%），其次为胃肠道疾病（70.5%），呼吸、胸廓和纵隔疾病（60.7%）。上市后安全性数据表明（自首次获准上市以来），上市后观察到的安全性特征与临床试验结果一致，本品的安全性特征未发生改变。     种族敏感性评价：在成人方面，对高加索类风湿关节炎患者、日本类风湿关节炎患者和中国的成人健康志愿者使用TCZ 8mg/kg 注射液的药代动力学进行比较，在相同的体重范围内，TCZ的主要药代动力学参数在三个不同种族人群中是可比的，TCZ的PK 暴露无种族差异。在sJIA中，研究WA18221（主要为高加索sJIA患者）与研究MRA316JP（日本sJIA 患者）中的群体PK分析的关键参数可比。未发现种族因素对本品PK暴露的影响。 针对该品种的审评召开了专家咨询会议，经会议充分讨论，与会专家一致认为： sJIA在我国存在高度未满足的医疗需求；尚未发现中外患儿在流行病学与医疗实践方面有显著差异；种族因素对TCZ的PK暴露无影响；完成的为期5年的国际多中心Ⅲ期临床试验结果确证了其疗效，安全性特征明确，风险可控，已有大量上市后安全性数据显示TCZ在全球范围内保持稳定的安全性特征。TCZ已于2013年在中国获得批准用于治疗成人类风湿关节炎，目前已经积累了一定的中国患者安全性数据。 该品种在我国批准用于sJIA适应症，将为我国全身型幼年特发性关节炎患者提供首个疗效及安全性明确的治疗药物。     上市后研究要求：开展上市后的临床试验。 虑及sJIA对患儿可造成不可逆的疾病损害，因此建议采用开放性临床研究的方式，对TCZ在中国sJIA患者中的有效性及安全性进行上市后研究，以进一步提供有力的数据。参考国外的关键性研究以及国外批准的目标人群，建议选择经非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上的活动性全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患儿，临床试验病例数约为65例，疗程为1年，建议采用的临床研究剂量用法与在中国获批的剂量用法相同，给药时间为48周。

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