国际临床试验审评痛点如何突破？

随着新药开发趋于全球化，国际多中心临床试验(Multi-regional clinical trual，MRCT)已经被广泛应用，并成为新药注册临床试验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请。

作为新药全球研发过程中临床试验的一种组织形式，MRCT在设计、实施、分析、管理等方面比一般的临床试验更为复杂。在MRCT中，药物治疗效果在不同地区的差异，往往是解释MRCT结果最大的困难之一，也是药品审评决策的难点。随着监管部门面对的新药申请MRCT数据增多，设计、实施和评价MRCT仍具有高度挑战性。

申报者如何尝试突破这些“痛点”，辅助审评部门，加速基于MRCT数据申报快速获批?在近日召开的北京医院临床试验研究中心成立大会暨“2016年药品临床研究和发展及风险管理高峰论坛”上，沈阳药科大学教授、礼来亚洲基金风险合伙人苏岭建议：第一，MRCT计划越早、越全面，MRCT的优势越有机会得到体现，但难度也较大。可以着重在计划设计阶段事先确定，并强调鼓励开展早期探索性研究，加强与相关地区药品监管部门的沟通与咨询。第二，MRCT临床研究者和相关地区的专家要参与试验计划和设计，使MRCT的设计符合相关地区的具体情况和医疗实践，满足监管部门的要求，保证GCP合规和临床试验的可靠性及数据质量。

各国频出指导原则

今年11月，在东京举办的ICH国际协调会发布的数据显示，在日本基于MRCT的新药上市申请批准逐年增加，2015年115个获批的新药中23个数据基于MRCT，占比为20%;2014年，MRCT占比较高，119个获批的新药中有32个，占比达到26.9%;但2008年，基于MRCT数据获批的新药还几乎是0。

中国科学院院士、北京医院院长曾益新指出，虽然MRCT一方面可以减少重复临床试验，推动全球同步开发，提高新药研发效率，使患者尽早获得新药治疗;另一方面，有机会研究药物作用在不同地区或人群中的异同，但从各国监管实施情况来看，现阶段我国开展MRCT指导原则并不完善，而美欧日支持MRCT数据的力度比较大。

对此，中国工程院院士、国家重大新药创制重大专项技术总师桑国卫指出：“近年来，虽然我国的新技术得到了快速发展，但我们参与MRCT的数量还相对有限，这和目前我们开展临床试验的能力水平密切相关。‘十三五’期间，我们的大方向还是支持GCP中心建立，成立10~15个全国性的GCP指导示范中心。”

美国接受国外临床试验数据的要求分为两种：第一种，用国外非IND临床试验数据支持美国IND或NDA。临床试验要符合GCP标准和要求，且FDA在认为需要时可以进行现场检查，以核实试验数据的可靠性。第二种，全部用国外临床试验数据支持NDA。数据适用于美国人群和美国的医疗实践，临床试验由有认可资质的研究者完成，且数据无需通过现场检查即可认为是可靠的，FDA也可以通过现场检查或其他方式确认其可靠性。

目前，欧盟已经发布了《关于欧盟地区外临床试验结果推论至欧盟人群的意见》，分析了11份在审批中将欧盟外临床试验结果外推到欧盟遇到困难的新药上市审评。他们在药品上市审评的关注点是，临床试验是否符合伦理原则和GCP要求，数据质量是否有保障，试验结果对欧盟人群是否适用。

日本强调必须严格符合伦理原则和GCP要求，PMDA能够对任一参加临床试验的机构进行现场检查。评估临床试验结果时，会对有效性和安全性的整体结构和日本亚组结果进行一致性评估，但日本要求MRCT需要在日本进行Ⅰ期临床试验。整体来看，日本鼓励药物研发机构参加全球早期探索性试验，包括剂量探索试验。

有效规避试验误差

桑国卫指出，从监管角度看，应用MRCT数据支持注册需要从3个方面进行审评：一是可接受性，试验设计方案不仅要合理，数据质量也要较高，并符合伦理原则及GCP要求;二是适用性，得到结果的疗效和安全性可用于本地区的患者;三是一致性，药物效果各地区间的一致性。

苏岭也认为，MRCT试验最理想的情形是所有地区及其监管部门就单一终点指标或指标群达成共识，这样就可对该临床试验的成功与否有明确无误的判断。对于在不同地区可能有不同理解或测量方法的终点指标要给予特别关注，如住院、量表。在无法达成共识时，不同地区可以评估不同的主要终点指标，同时在统计学分析时无须进行多样性调整。

那么，在确证性MRCT剂量的选择上应该怎么做?苏岭表示，所有参加确证性MRCT的地区原则上应使用相同的剂量。在Ⅰ~Ⅱ期临床研发中应进行相应的PK或PD研究，以判断有无重要的地区差异。如果早期研究证明，在某一地区药物剂量或暴露或量效关系有明显的不同，在该剂量能产生相似的治疗效果并有可接受的安全性的前提下，则可以考虑在该地区使用不同的剂量进行试验。

另外，在MRCT总病例数和各地区病例数分配上，北京医院临床试验研究中心主任李可欣指出，总病例数的计算应基于汇总所有地区的数据，就药物治疗的额总体效果的统计学检验来确定。目前，各地区病例数分配存在五种可能：1.各地区有足够病例数显示地区间治疗结果有趋势一致性;2.各地区有足够病例数显示地区治疗结果与总体结果呈一定比例，如某一地区的治疗结果是总体结果的50%;3.各地区病例数按患病率高低比例分配;4.在一个或多个地区有足够病例数达到统计学显著性;5.在一个或多个地区有最小病例数要求。

同时，为计划病例数和评估地区间一致性，在计划和设计MRCT时，如果能事先确定某些地区在相关的内在和外在因素上是相似的，则可以将某些地区合并，成为合并地区，如东亚、欧洲、北美等。或将某些地区中的某个亚组合并，组成合并人群，如居住在亚洲和美洲的中国人、居住在北美和欧洲的白种人等，但这些合并必须事先确定并写入临床试验方案。

来源：医药经济报

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