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Zinbryta(daclizumab)注射液说明书2016年第一版+ g. f6 ]/ [4 _' |( `
批准日期：2016年5月27日；公司：AbbVie，Inc.和Biogen
, j" |# p; M/ j1 d2 x2 l: x* OFDA的药品评价和研究中心中神经学产品部主任说：“Zinbryta可能对治疗需要新选择的患者提供一个另外选择。”: C; x+ \2 w& B. {' h2 c" V& V
https://www.zinbryta.com/content/dam/commercial/multiple-sclerosis/zinbryta/na/en_us/pdfs/zinbryta-prescribing-information.pdf
: l1 Y" v! j6 f n# z2 c, V处方资料重点
1 R9 w# M- {3 `这些重点不包括安全和有效使用ZINBRYTA™所需所有资料。请参阅ZINBRYTA完整处方资料。/ L# O* x0 @, J6 E2 n2 N, s/ `
ZINBRYTA(daclizumab)注射液，为皮下使用& O, M6 u' t2 Y) a# o% i
美国初次批准：2016- A" F; D% T5 T6 F; Q+ i0 P8 ~
& L* p5 L+ o: [: m# I适应证和用途" X. r+ p0 g6 [& M3 |5 G7 I
ZINBRYTA是一种白介素-2受体阻断抗体适用为有多发性硬化症(MS)的复发型成年患者的治疗。因为其安全性图形，ZINBRYTA的使用一般地应保留为对两种或更多适用为的治疗MS药物已有反应不佳的患者。(1). b6 Y# ~7 E! W+ r2 U' m/ V
剂量和给药方法
; A4 j) ^* R' O9 j; v: F⑴ 推荐剂量：150 mg每月一次(2.1)
# B9 {: j6 h+ E( v⑵仅为皮下使用(2.1)& _1 t& H9 Y: b" m
⑶ 训练患者自身给药适当技术(2.2)
8 X5 s* Z! o' C6 t( I⑷ 基线时和给药间隔时定期进行实验室测试监视潜在地严重不良反应的早期征象(2.3，2.4).9 j- B# K9 e: _& c+ X+ q4 _# U
剂型和规格
- z6 K% J; H; W8 f2 K) X1 q5 ?注射液：150 mg/mL溶液在单-剂量预装注射器(3)
* Z# A' j6 k1 y5 E& e: E禁忌证6 {; i' P# |' ?0 b- G. q0 F0 Z
⑴ 预先存在肝病和肝受损，包括ALT或AST至少ULN的2倍(4)& @& t$ e- z5 ?6 Y$ ~. X1 K
⑵ 自身免疫性肝炎病史或涉及肝脏其他自身免疫情况(4)& ^- {2 H$ N4 q6 r, W; {7 g# e. o/ j. `
⑶ 对daclizumab或制剂的任何其他组分超敏病史(4)
1 A8 \0 {: A! n6 n$ r( _警告和注意事项5 M0 Q$ l$ j/ x. G \* |
⑴ 超敏性反应：过敏反应和血管水肿的风险。如发生过敏反应或其他过敏性反应终止和不要再开始ZINBRYTA(5.4)
; @, Y) L& j+ |$ H6 ~" a⑵ 感染：增加感的风险染。如发生严重感染，考虑不给ZINBRYTA直至感染解决(5.5)" u. V' ~, k# n' r
⑶ 抑郁和自杀：忠告患者立即报告抑郁和/或自杀意念的症状至他们的卫生保健提供者。如发生严重抑郁和/或自杀意念考虑终止(5.6)
7 i* K/ i4 S+ n5 ?不良反应$ R0 a4 n2 b5 [4 m
对ZINBRYTA报道的最常见不良反应(发生率≥5%和发生率比对比药较高≥2%)为与AVONEX比较鼻咽炎，上呼吸道感染，皮疹，流感，皮炎，口咽痛，支气管炎，湿疹和淋巴结肿大；和与安慰剂比较上呼吸道感染，抑郁，皮疹，咽炎，和谷丙转氨酶增加(ALT)(6.1)+ Z# S8 q& R/ I/ |' o
报告怀疑不良反应，联系Biogen电话1-800-456-2255或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。- A: X. Y4 ?) f7 p- _% o
药物相互作用$ u: F( Y0 C0 ? y7 v
肝毒性药物：评价与同时使用肝毒性的风险增加的潜能(7.1)- d* C1 u3 D# r/ Y' p
完整处方资料 * R! M8 u* M7 G9 T" u5 U7 P
: e. @+ i( e* H z1 适应证和用途, u0 ?" n* v0 }1 v3 p$ _& U! X
ZINBRYTA是适用为有多发性硬化症(MS) 的复发型成年患者的治疗。因为其安全性图形， ZINBRYTA的使用一般地应保留为对两个或更多药物使用已反应不佳患者MS的治疗。) M& B4 \+ w' E) k. ~
2 剂量和给药方法
* W: U# G, b) q5 d2 W% t1 G8 l9 H2.1 给药信息
! U4 o( l( u- j7 z+ F; }0 J( ~ZINBRYTA的推荐剂量是150 mg皮下注射每月一次[见剂量和给药方法(2.3，2.4)]。2 A8 n: ~4 t' |
指导患者在缺失注射剂量尽可能立即注射但不超过两周后。两周后，跳过缺失剂量和按给药时间表给予下一次剂量。在一个时间仅给予一个剂量。. }4 G# ?2 ]# p. f# O9 F& @: k6 }
2.2 重要给药指导# |, R1 N. P: {1 M* h: D. D
ZINBRYTA是仅为皮下使用。
- h" K3 E" q( n0 {1 ?训练患者用预装注射器自身给药皮下注射适当技术：" B1 T+ d, o4 c* l Z+ b$ N
注射前30分，从冰箱取出ZINBRYTA让药物加温至室温。不要使用外热源例如热水加温ZINBRYTA。加温至室温后不要将ZINBRYTA放回至冰箱[见如何供应/贮存和处置(16.2)]。
+ a j+ Z# v& d9 p& X3 j非肠道药品只要溶液和容器允许给药前应视力观察颗粒物质和变色。ZINBRYTA是一种无色至略微黄色，清澈至略微乳白色溶液。如它呈云雾状或存在可见颗粒，不要使用ZINBRYTA。
5 r' X/ Y0 ]0 t7 ?注射部位包括大腿，腹部，和上臂的背部。
. M& T! z2 p$ S2 w" L% a+ S: H" S使用每个预装注射器一次和然后放置在一个锐器处置容器按照公共指导原则遗弃[见如何供应/贮存和处置(16.3)].6 U" U# g" b. H6 f! g: }
2.3 ZINBRYTA开始前评估9 T+ V7 |7 s6 G5 |
肝评估. u0 ~% q/ N0 O8 d6 v
开始ZINBRYTA前，得到和评价以下：
5 ?' Z1 \$ G% }% `$ c● 血清转氨酶(谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST))和总胆红素水平。在有预先存在肝病和肝受损患者中包括ALT或AST至少ULN的2倍禁忌开始ZINBRYTA[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)].
! W* y% Q' v8 c" k$ Q对结核和其他感染评估; T' C2 r$ \2 F, A! `2 D
● 开始用ZINBRYTA治疗前评价处于对结核感染高风险患者[见警告和注意事项(5.5)]，对结核测试阳性患者，用ZINBRYTA治疗前通过标准医疗实践治疗结核。3 }, T8 B" O2 B; q9 B j$ N" O; {$ l
● 在有结核或其他严重活动性感染患者避免开始ZINBRYTA [见警告和注意事项(5.5)]。
8 t! ]1 H" Y* s# j●开始ZINBRYTA前，患者筛选乙和丙型肝炎。有预先存在肝病患者禁忌ZINBRYTA [见禁忌证(4)]。
. j' R9 j; Q1 s6 [. g; g4 Q, l' s免疫接种2 I5 ], ]9 Q0 ~2 I; B: O
建议治疗期间和直至治疗终止后4个月不用活疫苗免疫接种，用ZINBRYTA治疗前考虑任何需要的活疫苗免疫接种[见警告和注意事项(5.5)].$ R/ S: j" H+ I' J/ b0 m% _
2.4 实验室测试和监视评估开始ZINBRYTA后安全性
8 {+ X6 R, k: p; u Y! ]& A) O在定期间隔进行以下使用实验室以监视对潜在严重不良效应的早期征象
, }5 b" R, l: Q- m2 I; _肝测试
1 D. E# D9 a$ R* S! c& m每月和下一次剂量ZINBRYTA前评估测试转氨酶水平和总胆红素。随后每月ZINBRYTA的末次剂量后共6个月转氨酶水平和总胆红素。如表1所示，对某些肝测试异常的处理，建议ZINBRYTA治疗的中断或终止[见警告和注意事项(5.1)].
- J" s* G" T5 l0 a' l " s; A3 W! F2 m5 S
5 I' |1 `0 d. [' q0 N0 \: U; [
+ w6 H7 M( v% ]; z& p' L$ q
3 剂型和规格/ B, c* T3 ]. ^3 D! s x
注射液：150 mg/mL溶液在一个单次-剂量预装注射器。
# S6 }; s2 O, a) `- \9 ~ZINBRYTA是一个无菌，无防腐剂，无色至浅黄色，清澈至略微乳白色溶液。.
5 ]' x6 m, r+ Z* {( ~! i' {: @4 禁忌证0 l5 Y& J' K. ^& D
在以下患者禁忌用ZINBRYTA：
$ b, b n4 L, ~, U3 ]/ t5 U● 预先存在肝病和肝受损，包括ALT或AST至少ULN的2倍，因为ZINBRYTA可能加重存在的肝功能不全[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)]。! E9 M, t2 [" t q
●自身免疫性肝炎病史或涉及肝自身免疫情况[见警告和注意事项(5.1)]。/ u9 l) \ F. O3 }$ i" s" }7 F
● 一种对daclizumab或制剂的任何其他组分超敏病史。在这类患者使用可能导致过敏反应或危及生命多器官超敏性[见警告和注意事项(5.4)]。
' x6 q3 |+ X$ w y7 ^5 警告和注意事项
* P2 K% K% Q6 G7 t5.1 肝损伤
% o O% _4 R1 g5 ZZINBRYTA可能致危及生命严重肝损伤，包括肝衰竭和自身免疫性肝炎。在对照研究中，ZINBRYTA-治疗患者0.7%发生严重药物相关肝损伤与之比较，AVONEX-治疗患者为0.4% (研究1)以及ZINBRYTA-治疗患者为1.0%与之比较安慰剂患者中无损伤(研究2)。跨越所有临床研究(对照和开放)，ZINBRYTA-治疗患者发生严重药物相关肝损伤1%，与每月监视转氨酶和总胆红素。ZINBRYTA-治疗患者由于药物相关肝损伤终止的发生率为5%和AVONEX-治疗患者中为4%。
( K5 j) K9 c0 ?自身免疫性肝炎
, H4 ?1 r' ^& ~" f跨越所有临床研究(对照和开放)，ZINBRYTA-治疗患者0.3%发生自身免疫性肝炎。一例致命性自身免疫性肝炎病例发生一个计划6个月治疗中断阶段后再-开始ZINBRYTA患者。这个患者随后在存在持久谷丙转氨酶水平(ALT)超过正常上限(ULN) 5倍接受两剂ZINBRYTA。! {) W1 g7 O9 S# T
转氨酶和总胆红素升高2 G. P4 ~' F) `' r
用ZINBRYTA患者患者比用AVONEX或安慰剂肝转氨酶增加的发生率是较大。ZINBRYTA-治疗患者中ALT或AST升高至ULN以上5倍的发生率为6%，与之比较，AVONEX-治疗患者为3% (研究1)和研究2中ZINBRYTA-治疗患者为4%相比较安慰剂患者为1%。ZINBRYTA-治疗患者低于1%有ALT或AST大于ULN的20倍。ZINBRYTA-治疗患者中0.7%患者发生肝转氨酶升高至少ULN的3倍与结合胆素升高至少ULN的2倍以及碱性磷酸酶低于ULN的2倍，与之比较AVONEX-治疗患者有0.1%。在临床试验中，血清转氨酶升高发生在ZINBRYTA治疗期间和直至末次剂量后的4个月。2 b5 X1 x! v7 Y- g( A
监视0 I" g6 u+ C$ c' [
开始用ZINBRYTA治疗前，得到血清转氨酶(ALT和AST)和总胆红素水平[见禁忌证(4)]。/ h5 G9 C# c5 _* ?2 s
每月测试转氨酶水平和总胆红素和下一剂ZINBRYTA前评估。ZINBRYTA的末次剂量后共6个月每月跟踪转氨酶水平和总胆红素。
$ P& f* c6 E" s+ }) {建议根据血清转氨酶和总胆红素值治疗调整[见剂量和给药方法(2.4)]。+ }) I, F$ [/ q
如果一例患者发生临床体征或症状提示性肝功能不全(如，不能解释的恶心，呕吐，腹痛，疲乏，厌食，或黄疸和/或暗色尿)，及时测量血清转氨酶和总胆红素和中断或终止用ZINBRYTA治疗，如适当患者有延长的血清转氨酶升高，例如感染，和应请专家评价患者[见剂量和给药方法(2.4)]。如怀疑自身免疫性肝炎终止ZINBRYTA。可能需要用全身皮质激素和其他免疫抑药物治疗自身免疫性肝炎。有些患者可能需要长期免疫抑制。
' O( m6 @/ J# C2 a与其他肝毒性药物同时使用肝损伤的风险 . p+ q+ M& l/ B1 L
当使用肝毒性药物，包括非-处方产品，与ZINBRYTA同时地应谨慎使用。还有，谨慎考虑可能致肝毒性草药产品或膳食添加剂的使用的需求[见药物相互作用(7.1)]。
0 T# i% l; t3 a. r7 D1 W, S$ ~/ O8 P9 Y5.2 免疫-介导疾病, h. l' T/ R" W& |
用ZINBRYTA治疗增加免疫-介导疾病的风险，包括自身免疫疾病例如自身免疫性肝炎。跨越所有临床研究(对照和开放)，用ZINBRYTA患者中28%发生免疫-介导疾病，其中最常见是皮肤反应和淋巴结肿大。在阳性-对照研究(研究1)，32%的ZINBRYTA-治疗患者观察到免疫-介导疾病与之比较对AVONEX-治疗患者有12%。在研究1中，用ZINBRYTA治疗患者4%观察到严重免疫-介导疾病，与之比较对AVONEX-治疗患者低于1%。安慰剂-对照研究(研究2)，ZINBRYTA-治疗患者13%观察到免疫-介导疾病相比较安慰剂-治疗患者观察到7%。在研究2中，ZINBRYTA-治疗患者0.5%观察到严重免疫-介导疾病和安慰剂-治疗患者为0.5%。在有些病例中，当患者用ZINBRYTA时有同时或序贯发生的疾病。.$ f- w/ g7 b' ^2 j2 V: ~
有些患者为诊断需要侵入性操作(如，结肠镜检查，肝活检，肾活检，肺活检)，住院为液体置换或输血，或用全身皮质激素或免疫抑制药物延长治疗。这些事件的有些研究随访期间停止ZINBRYTA没有解决。. [ U) @4 G2 I* V7 @% _! f
处方者应对免疫-介导疾病出现提高警惕。对怀疑的免疫-介导疾病，确保适当评价确证病因或排除其他原因。如一例患者发生一种严重免疫-介导疾病，考虑停止ZINBRYTA和让患者咨询适当专家为进一步评价和治疗。$ b/ \/ t5 b# B! I/ n
皮肤反应
$ z6 [* r3 h0 yZINBRYTA皮肤反应。在临床试验中，ZINBRYTA-治疗患者37%发生皮肤反应相比较AVONEX-治疗患者19%(研究1)和ZINBRYTA-治疗患者中18%相比较用安慰剂患者13%(研究2)。用ZINBRYTA治疗期间任何时间时发生皮肤反应。ZINBRYTA-治疗患者11%发生皮疹与之比较AVONEX-治疗患者为4%，和ZINBRYTA-治疗患者中7%相比用安慰剂患者为3%。ZINBRYTA-治疗患者与AVONEX-治疗患者或与用安慰剂患者比较皮炎发生较频繁，和ZINBRYTA-治疗患者与AVONEX-治疗患者比较观察到湿疹更频[见不良反应(6.1)]。ZINBRYTA-治疗患者银屑病情况发生2%相比AVONEX-治疗患者0.3%。还发生光敏感性。) m0 O9 v$ j' F' r
用ZINBRYTA治疗患者2%发生严重皮肤反应相比用AVONEX患者有0.1%(研究1)和用ZINBRYTA治疗患者中1%相比较用安慰剂治疗没有(研究2)。一例死亡来自一个严重皮肤反应后感染合并症的结果。在有皮肤情况病史患者中，包括湿疹或银屑病，ZINBRYTA的使用可能加重那些情况。皮肤反应的治疗包括治疗用局部或全身甾体或免疫抑制药物，包括他克莫司[tacrolimus]。在临床试验中，ZINBRYTA-治疗患者因为皮肤反应终止为4%。皮疹平均需要3个月以解决，有些末次评价时未解决。& D6 {& D* j* Y& Q: U
如一例患者发生一个严重弥漫性或炎症性皮疹，建议下一剂量ZINBRYTA前皮肤病学家评价患者。终止ZINBRYTA可能是适当的。' b& M2 t! r0 z# t8 Z8 C
淋巴结肿大
$ e# V' H" X2 PZINBRYTA增加淋巴结肿大的发生率。在对照研究中，ZINBRYTA-治疗患者发生淋巴结肿大或淋巴结炎6%相比较AVONEX-治疗患者有1%(研究1)和ZINBRYTA-治疗患者中2%相比安慰剂-治疗患者有1%(研究2)。治疗阶段自始至终发生淋巴结肿大或淋巴结炎发病。与淋巴结肿大或淋巴结炎相关严重事件包括感染，良性唾液腺肿瘤，皮肤反应，血小板减少，和间质性肺病变[见警告和注意事项(5.5)]。病例的多数解决有或无继续用ZINBRYTA治疗和历时均数3个月解决。ZINBRYTA-治疗患者中0.6 %淋巴结肿大导致终止。- k) L2 R' a* Z; }
有淋巴结肿大患者有些进行诊断性活检。在考虑淋巴结活检事件，完全诊断性评价应由专家进行。1 F2 ]. \; T! O" o9 x
非感染结肠炎% h& T5 e& {) A( \
在临床试验中用ZINBRYTA治疗患者被报道严重结肠炎(低于1%)发生率增加与之比较用AVONEX治疗或安慰剂患者无。发生结肠炎的症状患者(如，腹痛，发热，延长腹泻)考虑咨询专家。5 N4 e* x9 R. d9 H2 x$ R
其他免疫介导疾病的宽广各种各样，有些严重，ZINBRYTA的使用不常发生。这些包括单器官或全身多器官炎症反应。许多事件仅在一例患者中发生，和与ZINBRYTA相互关系不知道[见不良反应(6.1)]。有些需要用全身皮质激素治疗。有些需要ZINBRYTA末次剂量后共几个月解决。1 M8 l4 e( J# o6 o8 y8 p# c# F
对怀疑的免疫-介导疾病，确保适当评价以确证病因或除外其他原因。如一例患者发生一个严重免疫-介导疾病，考虑停止ZINBRYTA和让患者咨询一位适当的专家为进一步评价和治疗。+ }! _/ y+ y, E6 N
5.3 ZINBRYTA REMS程序! h2 }! j8 c7 z! Y( t" H
ZINBRYTA只能通过一个受限制程序在一个风险评估和减灾战略(REMS)被称为ZINBRYTA REMS程序下得到，因为肝损伤包括自身免疫性肝炎，和其他免疫介导疾病的风险[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。
! R' C) M& A6 J4 I% t# B, Q# wREMS程序值得注意的要求包括以下：
) z% F. N# z$ Z" [3 t● 处方者必须通过认证有通过纳入和完成训练程序。
9 R1 u/ E% Z! u●患者必须纳入程序和符合现行监视要求[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。/ M }% b3 U$ v
● 药房必须通过程序认证和必须仅发放至患者被授权接受ZINBRYTA。
. E% H! d/ h5 q5 c% c6 j% K3 K8 u/ K进一步信息，包括合格药房/发放者清单s，电话1-800--456-2255得到& ^- l/ c4 q/ ~0 i& R
5.4 急性超敏性
6 Z& T: l: r+ R+ r% I首次剂量或治疗期间任何时间后ZINBRYTA可能致过敏反应，血管水肿，和荨麻疹。如发生过敏反应或其他过敏性反应终止和不要再开始ZINBRYTA [见禁忌证(4)]。
6 q' g3 D D8 W3 ` N5 H4 L0 L5.5 感染
! ?+ y6 o* `7 v0 `0 C5 AZINBRYTA增加对感染风险。在对照试验中，ZINBRYTA-治疗患者发生感染65%相比AVONEX-治疗患者有57%(研究1)和ZINBRYTA-治疗患者中50%相比用安慰剂患者有44% (研究2)。ZINBRYTA-治疗患者发生严重感染4%相比AVONEX-治疗患者有2%(研究1)和ZINBRYTA-治疗患者中3%相比用安慰剂无(研究2)。 g5 x" n# X* z6 F3 f3 l1 T
观察到感染最常见类型为上呼吸道感染，泌尿道感染和病毒感染。
! x ~1 i) s& _3 ?' c; E+ N在临床试验中，结核流行国家发生结核的病例。开始用ZINBRYTA治疗前评价患者对结核感染高-风险。对患者对结核测试阳性，用ZINBRYTA治疗前用标准医疗实践治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。
% M8 R+ T+ t- Y6 s在患者有严重活动性感染避免开始ZINBRYTA直至感染被完全控制。如发生严重感染，考虑不给ZINBRYTA治疗直至感染解决。
7 Z2 y; E5 K, h! ?9 S3 r免疫接种& C% a3 G i/ Q& j* z" Q
尚未研究用ZINBRYTA治疗期间用活病毒疫苗免疫接种的安全性。建议治疗期间和ZINBRYTA终止后直至4个月不用活疫苗免疫接种。[见剂量和给药方法(2.3)]。% R0 q o! Q" F2 E) d
5.6 抑郁和自杀
3 J" N/ H5 `7 y) s7 e接受ZINBRYTA患者比接受AVONEX或安慰剂患者抑郁-相关事件发生更频繁。在对照试验中，ZINBRYTA-治疗患者发生抑郁-相关事件10%相比AVONEX-治疗患者有8% (研究1)和ZINBRYTA-治疗患者中7%相比用安慰剂患者有2%(研究2)。在研究1中，抑郁相关严重事件，包括自杀意念或自杀意向，ZINBRYTA-治疗患者发生0.4%和AVONEX-治疗患者中0.7%。在研究2中无发生(安慰剂-对照)。2 A, e H H6 P M- \
有以前或当前抑郁疾病患者谨慎给予ZINBRYTA。忠告患者和/或护理人员立即报告任何新或恶化的抑郁和/或自杀意念的症状至他们的卫生保健提供者。
7 Q& _& G/ U! S; W' @* f! L如一例患者发生严重抑郁和/或自杀意念，考虑ZINBRYTA的终止。
! P8 `; A- i, i0 G2 S7 J4 Z6 不良反应
, O3 }. i' x/ r, E" H在说明书其他处讨论以下严重不良反应：0 h7 y/ ?) Y+ Z/ }. Y
● 肝损伤[见警告和注意事项(5.1)]) o; X$ S0 `# c. O/ f! s" H6 N% u2 c
● 免疫-介导疾病[见警告和注意事项(5.2)]: {/ J+ f) [: v+ j+ Y$ A" [6 }
● 急性超敏性[见警告和注意事项(5.4)]" @' O4 N) m6 q+ g( m
● 感染[见警告和注意事项(5.5)]4 i! p' e- c+ @: p& v% L% ~
● 抑郁和自杀[见警告和注意事项(5.6)]
( o0 [7 ^ o* `8 a6.1 临床试验经验8 g: C) r7 v# u7 M; _. A8 Y
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。, ?/ |0 l; s% U- P/ L
在所有对照和无对照试验在有复发多发性硬化症患者进行，2236例患者接受ZINBRYTA共总计5214人-年。这些患者中，1576例接受ZINBRYTA共至少1年，1259例共至少2年，和888例共至3年。在对照研究中，约67%是女性，92%是高加索人，和研究纳入时均数年龄为36岁。$ X! X0 }% D2 u; S2 a$ E
在阳性-对照研究(研究1)中，919例患者接受ZINBRYTA(150 mg SQ，每4周)和922例患者接受AVONEX(干扰素β-1a 30 μg IM，每周)共最小2年和直至3年，有1952人-年暴露至ZINBRYTA；治疗中位长度为约27个月。表2中展示来自研究1不良反应。
0 y" s: ^) n2 @( R0 i5 p/ M在安慰剂-对照研究(研究2)中，417例患者接受ZINBRYTA有423人-年暴露，其中208例接受150 mg，和204例接受安慰剂每4周共至1年；治疗的中位长度为约11个月。表3展示来自研究2的不良反应。
6 ^! L& w O. I3 g; R1 R在ZINBRYTA-治疗患者与AVONEX比较发生的最常见不良反应(发生率至少5%和发生率比对比药较高至少2%)为鼻咽炎，上呼吸道感染，皮疹，流感，皮炎，口咽痛，支气管炎，湿疹，和淋巴结肿大；和与安慰剂比较上呼吸道感染，抑郁，皮疹，咽炎,和谷丙转氨酶增加(ALT)。2 l/ E4 g' B# v- G) Q" J: y
用ZINBRYTA治疗患者最常见不良反应导致终止至5%为肝事件包括血清转氨酶升高和皮肤事件。
. o& j0 W9 O) S# l$ W对异常实验室值包括血红蛋白，完全血计数与分类，血清转氨酶，或血清肌酐从临床研究排除患者。患者被排除如他们有癫痫发作病史或开始研究6个月有癫痫发作，或研究开始的3个月内自杀意念或严重抑郁。研究1期间，同时使用ZINBRYTA与肝毒性药物丙戊酸[valproic acid]，卡马西平[carbamazepine]，拉莫三嗪[lamotrigine]，苯妥英[phenytoin]，异烟肼[isoniazid]，和丙硫氧嘧啶[propylthiouracil]是不被允许除了在研究纳入时患者早已接受药物。
* t3 O' S1 t5 {. p在临床研究中，在基线和每月评价血清化学。在基线每月共6个月，和然后每3个月评价血液学。在基线和每 6个月时测量甲状腺功能。
% c6 O+ u7 Z6 B# h _
3 x) Q/ I3 o$ K6 L" L3 g& s& |" d- t, D5 j% o
5 B# Z! o- T& D9 N, Y9 R- u$ k+ A$ L
观察到在<2%差别其他临床相关不良反应包括异常肝功能测试，减低的淋巴细胞计数，腹泻，干皮肤，红斑，毛囊炎，肝酶增加，喉炎，淋巴结炎，肺炎，瘙痒，银屑病，呼吸道感染，皮肤剥脱，有毒皮疹，和病毒感染。
, ?. N j! l( `+ ~2 U; E" o癫痫发作
3 n. L: I6 I4 {$ F3 C在研究1中，1%的ZINBRYTA-治疗患者发生癫痫发作，相比较AVONEX-治疗患者有0.3%。在研究2中，任一治疗组中无癫痫发作发生。$ ^4 ?; f/ R5 L% e/ N" `# N
免疫-介导疾病
. G3 A z. J0 R4 M& v/ O; hZINBRYTA-治疗患者观察到在免疫-介导或自身免疫情况的类型在2例或更多包括型I糖尿病，腹腔性疾病，自身免疫甲状腺炎，自身免疫溶血性贫血，血小板减少，胰腺炎，肾小球肾炎，结节病，类风湿样关节炎，甲状腺炎，和涎腺炎[见警告和注意事项(5.2)]。这些事件与ZINBRYTA的相互关系不知道。
8 {9 N0 F1 k: r/ `/ c% q乳癌* w" B$ T' z( X
在对照研究中，1例ZINBRYTA-治疗妇女发生乳癌相比在AVONEX-治疗组没有。跨越所有对照和开放临床研究，8/1485(0.5%) ZINBRYTA-治疗妇女发生乳癌，和1/751(0.1%)ZINBRYTA-治疗男性发生乳癌。不清楚这个是否代表一个发生率增加超过背景率。
* ]: B( Q. |' ]$ ]6.2 免疫原性7 s. |: Z% I* W. m( ]
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。在研究1中，患者被测试对抗-药(daclizumab)抗体 在周4和其后约每3个月。抗-药抗体和者抗体是分别在19%(175/913)和8%(71/913)患者观察到。抗-药抗体反应是短暂的在12%(110/913)患者和持久在7%(65/913)患者。抗-药和中和抗体反应主要发生在治疗头一年期间，和它们的频数随继续ZINBRYTA治疗下降。. L7 J8 ]6 H8 O6 W3 o" N
在有者抗体患者，daclizumab清除率是增加平均19%[见临床药理学(12.3)]。抗-药抗体或者抗体发展与临床反应，不良反应，或ZINBRYTA 药效动力学图形无表观相关。0 a8 P" e1 B: e6 _
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察的抗体阳性发生率可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对daclizumab抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。) L, W* L& Z1 T: o9 O
7 药物相互作用
+ Y7 }& s: d& d5 T7.1 肝毒性药物: y* ]5 u: u% u0 h9 J
Caution should be used 当与ZINBRYTA同时地使用肝毒性药物，包括非-处方产品应谨慎使用。仔细考虑可能致肝毒性草药产品或膳食添加剂使用的需要[见警告和注意事项(5.1)]。* u$ W" s2 V- x/ |
8 在特殊人群中使用
( A5 \; u. z7 @ g8.1 妊娠
0 j' B. W6 l1 Q R风险总结6 i! _& u0 h7 V, `+ V3 c
在妊娠妇女中没有ZINBRYTA伴随使用发育风险的时代数据。& s: X5 |1 X; `6 Y+ f8 o+ z5 ]
怀孕期间ZINBRYTA给予猴在母体暴露大于临床上预期30倍导致胚胎胎儿 死亡和减低胎儿生长[见数据]。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠估算的风险分别是2-4%和15-20%。不知道对适应证人群主要初始缺陷和流产的背景风险。0 R) w5 R' H3 C
数据
7 w. v; {+ e6 v( b. P动物数据' K( g3 ^. ?! Z/ ~; j% o
在猴在器官形成期(妊娠天20至50)给予ZINBRYTA(0，10，50,或200 mg/kg)每周皮下注射，在最高测试剂量时有胎儿体重和头臀长减低，和胚胎胎儿死亡中增加。在无效应剂量血浆暴露(AUC) 50 mg/kg为在人中推荐人剂量(RHD)150 mg的约30倍。
% v. P! {9 d0 g" F" A7 T在猴从怀孕天50至出生每周通过皮下注射给予ZINBRYTA(50 mg/kg)，对围产期发育共直至出生后6个月无效应。在给药剂量为人RHD的55倍在血浆暴露AUC)时。: U m, @6 A. I: b$ c3 I$ ?
8.2 哺乳 A4 o. J: u$ r7 t/ |; K+ d
风险总结
1 D: {0 w1 S8 N8 C' ]; j2 U* C没有daclizumab在人乳汁中的存在，the effects 对哺乳喂养儿童的影响，或药物对乳汁生产的影响的数据。Daclizumab被排泄在ZINBRYTA-治疗猴的乳汁中。.6 a, M6 G6 L0 Y* S
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲的对ZINBRYTA临床需求和哺乳喂养儿童来自ZINBRYTA或来自母体情况任何潜在不良影响一起考虑。; m# b' k5 V1 ]1 B
8.4 儿童使用
+ z+ ^# v8 m; W7 h尚未确定在低于17岁患者中ZINBRYTA的安全性和有效性。建议由于肝损伤和免疫-介导疾病的风险儿童患者不使用ZINBRYTA[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。& c; [# j: Y+ T' i6 G2 s5 i
8.5 老年人使用3 Y9 m) P9 ^$ b* ~7 @
ZINBRYTA的临床研究没有包括年龄65和以上充分数量患者以确定他们是否反应不同于较年轻患者。
; H9 { z* i: F8.6 肝受损
- g& w3 Z j% t6 c临床试验没有包括有ALT或AST超过2倍ULN患者。有肝受损的体征和症状患者可能是处于对来自ZINBRYTA肝毒性风险增加[见剂量和给药方法(2.3，2.4)，禁忌证(4),和警告和注意事项(5.1)]。
! i' Q; a+ ?4 Z/ }. r8 a11 一般描述
" x5 g6 j: d: L( f& M" c9 pDaclizumab是一种人源化单克隆抗体结合至白介素-2受体的α亚单位(IL-2Rα，CD25)。Daclizumab是由两个人源化的γ(希文)-1重链和两个人源化κ(希文)轻链和有一个分子量约144 千道尔顿(kDa)。1 u, h7 f4 Z! T$ Y3 t
ZINBRYTA注射液作为一个无菌，无防腐剂，无色至略微黄色，清澈至乳白色溶液被供应。在一个单-剂量预装注射器为皮下使用。每1 mL预装注射器含150 mg daclizumab；聚山梨醇80，USP(0.3 mg)；氯化钠(5.84 mg)；琥珀酸钠，无水(5.94 mg)；琥珀酸(0.35 mg);和注射用水，USP。其pH为6.0。0 r' G" p- o) M8 B4 o
12 临床药理学+ z! o7 {/ t, q, t* Q5 F
12.1 作用机制4 k0 @$ P! b7 t, d) g1 \; ?
不知道daclizumab在多发性硬化症中发挥治疗效应的精确机制但被假设通过与CD25结合，高-亲和力IL-2 受体的一个亚单位是涉及IL-2介导的淋巴细胞活化的调节。# q% G# Q, i% q% m- o t' i4 R
12.2 药效动力学" k/ s: v; ^6 @+ q( r
ZINBRYTA治疗期间，均数细胞计数对主要免疫子集(T，B，和NK细胞)保持在正常范围内。在治疗的第一年期间总淋巴细胞，T和B细胞计数从基线减低低于10%。ZINBRYTA(150 mg)的末次剂量后约8-12周总淋巴细胞计数返回至基线水平。
6 i. Q, l; x2 i. ]12.3 药代动力学9 j: n/ D9 Z' N3 k% T
对健康志愿者和有多发性硬化症(MS)患者ZINBRYTA的药代动力学是相似。! h! Z2 E/ y; a. T# [$ R0 C9 t
吸收' b4 i+ g9 X! U5 @
单次皮下注射ZINBRYTA后，最高浓度发生在5和7天间。在稳态时，daclizumab均数最高血清浓度(Cmax)为30 μg/mL，最低血清浓度(Cmin)为15 μg/mL，和历时给药间期血清浓度时间曲线下面积(AUCtau)值为约640 μg-days每mL。150 mg皮下daclizumab的绝对生物利用度为约90%。
* E1 [5 V; G1 p% DZINBRYTA 150 mg皮下给药每4周后，至第4剂达到血清daclizumab稳态浓度。与单次剂量比较Daclizumab累积至一个水平约2.5-倍。% L, ]8 x. s( ~0 p7 a$ f
个体患者间的变异系数对暴露(Cmax和AUC)为约35-40%和对清除率和分布容积为27-51%。
9 z4 Y6 m# Q1 f1 y' [分布* S/ ]" I8 g! @% c
多发性硬化症患者给予150 mg皮下剂量ZINBRYTA每4周，daclizumab的估算稳态分布容积为约6.34立升。
) E8 I! R/ O; D' M6 F( B0 T代谢和消除# O+ ^: f% e, |' U5 A3 E
因为它是一种蛋白，预计daclizumab以内源性IgG蛋白相同方式进行降解代谢至多肽和氨基酸无肾消除。估算的daclizumab清除率为0.212立升每天有一个消除半衰期21天。发生中和抗体的患者Daclizumab清除率为19%较高[见不良反应(6.2)]。 M9 x) j# k \' @' Y
特殊人群
" g ~2 E+ [( B" Q) \: n6 u. n G日本和高加索健康志愿者间药代动力学参数临床研究没有确定显著差别。对i有多发性硬化症的复发型患者基于性别，年龄，或体重药代动力学参数共变量分析没有确定显著差别。
* D8 `! K8 {" Q" N+ {. i7 a药物相互作用研究4 A- z# S& C p0 L5 M, Q8 r
在有多发性硬化症患者ZINBRYTA 150 mg皮下给药每4周共12周对同时地给予口服米达唑仑[midazolam[(CYP3A底物)，华法林[warfarin](CYP2C9底物)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)，或咖啡因[caffeine](CYP1A2底物)的全身暴露没有显著影响。% ~7 V" X o6 e6 c! `* a1 u0 M
13 非临床毒理学
5 {4 p: |* g0 S9 Z, `! f13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
7 R! U( o3 r+ u- F% d+ R" R5 W癌发生
% f! ]3 _4 L% B* ~( e& c4 j. Y未曽评估ZINBRYTA的致癌性潜能。5 C; k1 i$ r4 V# B
致突变性5 o# P' `# y0 [: e6 Y6 L* W% ~
未曽进行ZINBRYTA的遗传毒理学研究。
1 V; E8 B% [5 a9 ^: g& s生育力受损1 r: @$ L7 E- D5 i
ZINBRYTA(0，10，50,或200 mg/kg)给予每2周皮下注射至猴对雄性(精子活动度，浓度，和形态学或睾丸酮水平)或雌性(动情周期长度或雌二醇/孕酮模式)生育能力终点没有不良影响。在最高测试剂量，在雄性和雌性中血浆暴露(AUC)分别为在推荐人剂量150 mg的100和85倍。
& T9 T, B p: o: b; a! ]13.2 动物毒理学和/或药理学
1 X& A. n2 s& ^' M0 K v0 {' B猴在皮下剂量大于10 mg/kg给予每2周共至39周，在大脑和脊髓中有小胶质细胞聚集呈剂量-依赖增加。 小胶质细胞聚集为，在某些动物中，伴随微出血；但是，未观察到神经元损伤的证据。至末次剂量后12周有可逆性证据。& K2 P4 y' D! W* w
14 临床研究1 A) e: j" z4 Z/ S3 ]# Y1 X( [# z
在两项随机化，双盲，对照研究(研究1和研究2)证实ZINBRYTA的疗效。两项研究都在患者有复发多发性硬化症(RMS)评价150 mg皮下ZINBRYTA给予每四周一次。
1 ^3 [; }9 [! y9 R+ }4 k, J研究1：在RMS中阳性-对照试验
s6 c. A7 u* {9 j研究1在1841例患者比较ZINBRYTA与30 μg每周AVONEX肌肉剂量。研究包括RMS患者有任一：1)至少2次复发3年前期间和至随机化前年中至少1次复发；或2)1次或更多临床复发和一次或更多新T1钆[gadolinium](Gd)-增强或T2高强度[hyperintense]MRI病变2年前内有至少 一个这些事件在12个月前中。患者有进展形式的多发性硬化症或一个扩展残疾状态量表[an Expanded Disability Status Scale](EDSS)评分大于5被排除。治疗继续直至共至144周直至最末纳入的患者完成96周的治疗。每12周和复发事件后进行临床评估。在周24和周96时进行MRI扫描。+ w% i% k `! X5 D5 [& N
研究1的主要结局测量为年计复发率(ARR)。另外结局测量包括复发的患者比例，经历确证的失能残疾进展患者的比例，和新数量或新扩大[enlarging]T2高强度病变。确证的失能残疾进展被定义为从基线EDSS至少增加1点(对有基线EDSS为0患者增加1.5点)持续共12周。
, x0 W2 V) `3 X* e2 G) |$ e在研究1中，随机化赋予919例患者至ZINBRYTA和922例患者至AVONEX；71%的ZINBRYTA-和70%的AVONEX-治疗患者用赋予药物完成至少96周治疗。在基线时，患者的均数年龄为36岁，自诊断均数疾病时间为4.2年，EDSS均数评分为2.5，和以前年中复发均数为1.6次。在基线时，68%患者为女性，46%患者有MRI扫描有T1 Gd-增强病变和41%患者有以前为MS用一或更多非-甾体治疗。# N0 C( G9 g4 {0 e. y0 {
ZINBRYTA对年计复发率和对新数量或新扩大T2 高强度病变有统计显著的影响。对12-周确证的失能残疾进展无统计显著影响。; B/ O1 ~, ~) {! [& s
在以下表4和图1中显示对研究1结果。
8 u; l" i" W3 E7 l0 Q7 w- w6 t, b$ S$ p" V
8 L6 [0 H# ]( l
4 w& z& i1 ^- {( R0 \ P图1：研究1无复发患者的百分率
; P2 n2 R/ a! V在研究1的一个亚组分析中，与AVONEX比较观察到跨越患者亚组(根据性别，年龄，以前多发性硬化症疾病修饰治疗，和疾病活动度水平)对年计复发率减低。( W# }- O/ _% | `! p
研究2：在复发性多发性硬化症[RMS]中安慰剂-对照试验% X; t! h) j6 ^: C
研究在412例患者比较ZINBRYTA与安慰剂。研究包括RMS患者随机化前年中曽经历至少一次复发或随机化6周内患者有一个或有更多T1 Gd-增强MRI病。患者有多发性硬化症进展型或一个EDSS评分大于5被排除。治疗时间为52周。每12周和复发事件后临床评估。在周24，36，和52在所有患者和在一个子集患者每4周进行MRI扫描。
+ z3 G0 d( O6 R J研究2的主要结局测量为在52周时年计复发率(ARR)。另外结局测量包括周8和周24间新T1 Gd-增强病变，复发患者比例，经历12-周确证的残疾进展患者比例(如在研究1中定义)和新数量或新扩大T2高强度病变。
7 P1 K- U% ~# j# W在研究2中，随机化赋予208例患者接受ZINBRYTA(150 mg)和204例患者接受安慰剂；自诊断均数疾病时间为4.3年，均数EDSS评分为2.8，和在以前年复发均数为1.4。在基线时，65%患者为女性，48%患者有MRI扫描有T1 Gd-增强病变和21%患者有为MS以前用一或更多非甾体治疗。- @! A$ V7 `, S6 s+ [, N, U4 v
ZINBRYTA对年计复发率，无复发患者比例，新T1 Gd-增强病变数，和新数量或新扩大T2高强度病变有统计显著影响。在表5中显示对研究2结果。2 k& S7 R2 M7 w0 H( E4 z( E! q
* w# i# h6 z0 j8 x/ t; T8 s16 如何供应/贮存和处置- V; C, K6 J0 T/ ^* I' F3 P
16.1 如何供应8 W7 I% [# O# U+ u0 T) Z; `
ZINBRYTA注射液是一种无菌，无色至略微黄色，清澈至略微乳白色溶液为皮下注射在一个单-剂量预装注射器供应。橡胶活塞塞子和刚性针罩不是天然橡胶乳胶制造。一个A 29号，0.5英寸支柱[staked]针被预先固定至注射器。可得到一个纸盒ZINBRYTA预装注射器，其中含一个单-剂量预装注射器提供1 mL的150 mg/mL的daclizumab。NDC为 0074-0033-01. A& V6 g% R1 i5 v9 {* P- F4 Y
16.2 贮存和处置
" j( E# G0 X/ `* k: Y+ U贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间在原始纸盒避光保护。不要冻结或暴露至温度30°C(86°F)以上。如冻结遗弃。
7 v5 a8 p& H1 f: X如不能得到冰箱，ZINBRYTA可避光保护被贮存在至30°C(86°F)共阶段至30天。在允许它加温至室温后不要将ZINBRYTA放回冰箱。无冰箱时30天后遗弃。( D9 Z# S4 e# H* }6 b
16.3 对遗弃的指导0 m. j1 i- x# T
在一个放尖锐物容器或其他硬塑料或金属密封容器。经常遵循当地对遗弃的条例。
8 ~0 ^+ P0 x% {17 患者咨询资料
3 A2 X: ?' v$ ], J5 |忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导)。
( ?; n- o+ ]% V4 y肝损伤
% i3 v8 k# O! K% O; u告知患者伴随ZINBRYTA严重肝损伤的风险. 忠告患者肝功能不全的症状，和指导患者立即报告这类症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
" U2 Q/ ]6 v9 o7 Y" M' u8 J) M与患者讨论测量肝实验室值的重要性和有它们被卫生保健提供者评价每月当用ZINBRYTA和ZINBRYTA末次剂量后共直至6个月。
7 Q- b- W! D0 l; h7 N与患者讨论同时使用其他肝毒性药物，非处方药，草药产品，或膳食添加剂的风险。! X, h& u3 N' U* G4 J4 z
告知患者他们将被给予一张ZINBRYTA患者Wallet卡，他们应在所有时间带卡。此卡描述症状，如经历，患者应及时立即寻求医疗评价。, D _, Y5 W5 p9 @; i
忠告患者显示ZINBRYTA患者Wallet卡至其他治疗卫生保健提供者。2 }8 ^5 ~- ~' n+ A5 r2 Z
免疫-介导疾病
' I4 R& |. |& J' [1 r) p5 W忠告患者ZINBRYTA可能致他们的免疫系统攻击他们机体中健康细胞和这可能影响任何器官系统。- W2 d/ ~: n/ {9 ?
皮肤反应4 M" T, k: J; ?4 l0 [% v
忠告患者ZINBRYTA可能致皮肤学反应范围从轻度皮疹至严重反应可能需要用其他药物治疗或导致住院。指导患者如皮肤学反应发生寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。
: `4 i5 _, [1 f4 W+ `7 }) H淋巴结肿大
# \ d/ v, I4 C/ f8 p" c& ?告知患者ZINBRYTA可能致淋巴结肿大可能范围从可能解决的轻度事件至严重淋巴结肿大 为诊断可能需要侵入性操作。告知患者症状和指导患者如他们发生淋巴结肿大联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
Y3 C! v9 P& A2 p4 ]* T# U9 D4 Z/ A非感染结肠炎' W" C& P7 A% b8 J2 w
告知患者ZINBRYTA可能致胃肠道反应可能是严重和可能需要治疗。忠告患者结肠炎的症状和指导患者及时联系他们的卫生保健提供者如他们经历这些症状[见警告和注意事项(5.2)]。1 U6 h; h) r1 j1 w- U
ZINBRYTA REMS Program# d, |' |& ~" n! {# m
ZINBRYTA仅通过一个受限制程序被称为ZINBRYTA REMS程序得到[见警告和注意事项(5.3)]。告知患者以下值得注意要求：% [3 j7 X9 k; a: G* |
●患者必须纳入程序中和符合现行监视要求[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。* b$ R1 K0 Z6 o+ X4 y
ZINBRYTA仅从经确证的药房参加程序中得到。因此，为信息如何得到产品提供患者电话号和网址。- F/ S; i; i2 }* M+ B( h
过敏性反应和过敏反应
7 w' i/ `/ h; a q0 a# R忠告患者过敏性反应和过敏反应的症状，和指导患者如这些症状发生寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.4)]。
: M- E- q9 x3 Q+ `2 n感染的风险+ ^1 ^4 b+ K5 h
告知患者当用ZINBRYTA他们可能更容易获得感染，和如他们发生感染的症状他们应联系他们的卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.5)].3 I6 P- s) I: R$ \
抑郁和自杀
1 K( n& M& ~8 V4 O4 r% `5 @! Y忠告患者当与ZINBRYTA的使用他们曽发生抑郁和自杀意念的症状和指导患者立即报告抑郁的症状或自杀的想法致他们的 卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)]。
) ?% R. C) A: H3 k# y) B为自我-注射技术和操作指导
, D* K# ?0 O8 d/ n& L6 h对自我-注射的方法提供适当指导，包括仔细复习ZINBRYTA使用指导。指导患者当给予ZINBRYTA时使用无菌术。1 F: K0 W# R+ \* v
告知患者在首次给药前一位卫生保健提供者应显示他们或他们的护理人员如何注射ZINBRYTA。告诉患者不要再-使用针或注射器，和指导患者关于安全遗弃操作。告知患者遗弃使用过针和注射器在一个抗-穿刺容器。
$ D: r5 l% B1 s! }- ]% @" U% Y% C
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