Ilaris(卡那津单抗[canakinumab])使用说明书2016年第九版

Ilaris(卡那津单抗[canakinumab])使用说明书2016年第九版
美国FDA批准扩展Ilaris对三种罕见病适应证
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522283.htm
- n. U  B! ]) y  D& f5 M6 c8 x2016年9月23日美国食品和药品监管局(FDA)批准对Ilaris(卡那津单抗[canakinumab])三个新适应证。新适应证是在成年和儿童患者对罕见和严重的自身炎症性疾病。肿瘤坏死因子受体相关周期性综合症(TRAPS); 高免疫球蛋白D综合证(HIDS) /甲羟戊酸[Mevalonate]激酶缺乏症(MKD)；和 族性地中海热(FMF). 所有三种综合证都是遗传疾病特征是发热和炎症的定期发作，以及严重肌痛。对TRAPS或HIDS/MKD都无以前的被批准治疗.
, @& k0 f* u9 qFDA的药品评价和研究中心中肺，过敏和风湿产品部主任Badrul Chowdhury，M.D.，Ph.D说：“这是首次，有TRAPS和HIDS/MKD，两种痛苦和生命改变的疾病患者，有得到一种可能有助于他们生活质量的治疗。”
: q8 {3 [, |* I2 bhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125319s084lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ILARIS所需所有资料。请参阅ILARIS完整处方资料。
$ ]3 C* G" p4 dILARIS(卡那津单抗[canakinumab])皮下注射用
美国初次批准：2009
/ r+ ^# J  [5 [最近重大改变 红色表示修改部分
适应证和用途(1.1) 09/2016
0 b* {% ?% }/ Q剂量和给药方法(2.3，2.5) 09/2016
警告和注意事项，免疫接种(5.4) 07/2016
适应证和用途
* N# m6 L* m. x8 |* L. EILARIS是一种白介素-1β阻断剂适用为以下的治疗：
周期性发热综合征：
& D0 V! Z& B% T8 p• 成年和4岁和以上儿童隐热蛋白(热蛋白)-相关周期综合症(CAPS)，包括：
家族性冷自发炎症综合症[Familial Cold Autoinflammatory综合证(FCAS)](1.1)
 Muckle-Wells综合证(MWS)(1.1)
8 @0 z; W0 [  q! t2 n% t• 在成年和儿童患者肿瘤坏死因子受体相关周期综合证(TRAPS)。(1.1)
7 I5 d5 J$ W: A( C* R6 t* R• 在成年和儿童患者高免疫球蛋白[Hyperimmunoglobulin]D综合证(HIDS)/甲羟戊酸[Mevalonate]激酶缺陷(MKD)(1.1)
• 在成年和儿童患者家族性地中海热(FMF)。(1.1)
$ `; i, k5 {+ m- h' m8 s, K在2岁和以上患者中活动全身型幼年特发性关节炎(SJIA)。(1.2)
. ^+ \( l5 I, n! P5 T剂量和给药方法-
• 皮下注射给药(2.1)
) X" k0 d" ]0 ~; Y隐热蛋白(热蛋白)-相关周期综合症(CAPS)
150 mg对CAPS患者有体重大于40 kg和2 mg/kg对CAPS患者有体重大于或等于15 kg和低于或等于40 kg。对儿童15至40 kg与反应不足，剂量可增加至3 mg/kg。每8周皮下给予。(2.2)
1 G, W' X; A& D& R* W1 X- t$ d肿瘤坏死因子受体相关周期综合证(TRAPS)，高免疫球蛋白D综合证(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)，和家族性地中海热(FMF)(2.3)
# e" L) H3 ~6 c5 r' Q7 e• 体重低于或等于40 kg
 推荐的起始剂量是2 mg/kg每4周。如临床反应不佳剂量可增加至4 mg/kg每4周。
5 T2 t: e+ t  C2 J! G* R• 体重大于 40 kg
% v& P+ |' C7 u7 Y推荐的起始剂量 is 150 mg每4周. 剂量可增加至300 mg每4周如临床反应不佳.
全身型幼年特发性关节炎[Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis](SJIA)
. n9 `9 Z( h+ x! e4 mg/kg(with a maximum of 300 mg) for 患者 with a 体重大于或等于7.5 kg. Administer皮下地每4周.(2.4)
剂型和规格
注射用：150 mg冻干粉在单剂量小瓶为重建。(3)
禁忌证
确证的对活性物质或任何赋形剂超敏感性。(4)
) T9 M) H0 Z) P& O' ?& A8 u9 E+ D/ |警告和注意事项
⑴白介素-1阻断可能干扰对感染免疫反应。用通过IL-1的抑制药物工作治疗曽伴随严重感染风险增加。ILARIS曽被伴随一个严重感染增加发生率。一个复发感染病史或潜在情况可能氏他们容易感染，医生当给予ILARIS至有感染患者应谨慎对待。如一位患者发生一种严重感染用ILARIS治疗终止。不要给予ILARIS至一个活动性感染需要医疗干预期间的患者。(5.1)
3 ^, a6 i" G5 J4 Q- h% P# j1 q⑵活疫苗不应同时地与ILARIS给予。治疗用ILARIS开始治疗前，患者应接受所有推荐的疫苗接种。(5.4)
不良反应
% t* f8 U0 a8 O; c6 HCAPS：用ILARIS治疗患者最常见不良反应报道大于10%是鼻咽炎，腹泻，流感，鼻炎，恶心，头痛，支气管炎，胃肠炎，咽炎，体重增加，肌肉骨骼痛，和眩晕。(6)
3 S& V& d) h/ b6 |5 JTRAPS，HIDS/MKD，和FMF：用ILARIS治疗患者报道的最常见大于10%不良反应是注射部位反应和鼻咽炎。(6)
SJIA：用ILARIS治疗患者报道大于10% 最常见不良药物反应是感染(鼻咽炎和上呼吸道感染)，腹痛和注射部位反应。(6)
( ^- j" ~4 X" J" c报告怀疑不良反应，联系Novartis制药公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch。
完整处方资料
& S8 }' d% {) f, ^+ K) H+ R' N1 适应证和用途
1.1 周期性发热综合征
ILARIS(卡那津单抗)是一种白介素-1β 阻断剂适用为以下自身炎症周期性发热综合征的治疗：
- o; x: h* ^" I6 ^# g/ i热蛋白关联周期性综合证(CAPS)
ILARIS是适用为热蛋白-关联周期性综合证(CAPS)的治疗，在成年和儿童4岁和以上包括：
7 L$ F% \# h1 l. p●家族性寒冷自身炎症综合证(FCAS)
) I6 o/ \8 O2 l% b$ [$ E●Muckle-Wells综合证(MWS)
肿瘤坏死因子受体关联周期性综合证(TRAPS)
ILARIS是适用为在成年和儿童患者TRAPS的治疗。
高免疫球蛋白D综合证(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)
% }$ ]8 @( D; P( wILARIS是适用为成年和儿童患者高免疫球蛋白D(高-IgD)综合证(HIDS)/MKD的治疗。
家族性地中海发热(FMF)
  e3 g, B6 N' W( w  x, XILARIS是适用为成年和儿童患者FMF的治疗。
& M* V. p/ j& X5 p0 c1.2 全身型幼年特发性关节炎(SJIA)
ILARIS是适用为患者年龄2岁和以上SJIA的治疗。
2 剂量和给药方法
* h5 w& o" Q# }, H6 x2.1 一般给药信息
仅为皮下使用。
3 @2 T, ?; l) D+ M5 c2.2 热蛋白-关联周期性综合证(CAPS)
* d+ J( p: ?; \- z对有体重大于40 kg的CAPS患者ILARIS的推荐剂量为150 mg。对有体重大于或等于15 kg和低于或等于40 kg的CAPS患者，推荐剂量为2 mg/kg。对儿童15至40 kg与反应不足，剂量可增加至3 mg/kg.
ILARIS是每8周给药。
2.3 肿瘤坏死因子受体关联周期性综合证(TRAPS)，高免疫球蛋白D综合证/甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)，和家族性地中海发热(FMF)
. ]" g1 W) V! Z9 }% |; g& bILARIS对TRAPS，HIDS/MKD，和FMF患者的推荐剂量是基于体重。
9 ]9 D3 L; N# ?对有体重低于或等于40 kg患者，推荐剂量为2 mg/kg给予每4周。如临床反应不佳剂量可增加至4 mg/kg每4周。
对有体重大于40 kg患者，推荐剂量为150 mg给予每4周。如临床反应不佳剂量可增加至300 mg每4周。
9 X( t) U( ?% x' E2.4 全身型幼年特发性关节炎(SJIA)
6 u1 G; g1 p- |- zILARIS对SJIA患者有一个体重大于或等于7.5 kg推荐剂量为4 mg/kg(有一个最大300 mg)给予每4周。
2.5 ILARIS冻干粉的制备和给药
" d) L; v+ I7 b0 a$ k1 y+ y7 I步骤1：用无菌术，通过用1-mL注射器和一个18-号 x 2”针缓慢注射1 mL无菌注射用水重建冻干粉。
" Q( k: t# n' @' X步骤2：在一个约45°角缓慢搅拌小瓶共约1分钟和允许放置共5分钟。不要摇晃。然后轻轻倒置小瓶和10次。避免手指接触橡皮塞。
: H4 Y1 n! Q: I5 M步骤3：让在室温放置共约15分钟。重建的溶液有一最后浓度150 mg/mL。不要摇晃。不要使用存在颗粒物质的溶液。T轻敲小瓶侧部去除塞子残留液体。已重建溶液应是透明至乳光无色至一个略微棕黄色已重着色，和基本上无颗粒。如溶液有明显棕色变色，不要使用。重建产品略微起泡并非不寻常。
: N/ i: m* x/ J! `重建后，ILARIS应避光保持，和可保持在室温如在重建后60分钟内使用。否则，它应被冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)和在重建4小时内使用。
步骤4：用一个无菌1-mL注射器和针小心抽吸想要的容积依赖于将给药的剂量和用一27-号 x 0.5”针皮下注射。
应避免注射至瘢痕组织因这可能导致对ILARIS不充分暴露。
' {/ _1 s: N- G2 [) @3 剂型和规格
注射用：150 mg冻干粉在单剂量小瓶为重建。
% b$ B' [& M9 i" S. l7 o8 W4 禁忌证
确证的对活性物质或对赋形剂的任何超敏感性[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6.2)]。
. f/ h2 x' J; J6 I: A/ r5 警告和注意事项
1 f7 A& ^6 l, H+ I2 G" L% f% q5 n2 g5.1 严重感染
ILARIS曽伴随一个严重感染的增加风险。当给予ILARIS 至有感染，一个复发感染病史或潜在情况可能使他们容易感染患者，医生应谨慎对待。患者有一个活动性感染需要医疗干预期间不应给予ILARIS。如一位患者发生某种严重感染ILARIS的给药应被终止。
用ILARIS曽报告感染，主要地上呼吸道感染，在有些情况严重的。一般地，观察到感染对标准治疗反应。ILARIS治疗期间报道不寻常或机遇性感染的孤立病例(如，曲霉菌病，非典型分枝杆菌感染，巨细胞病毒，带状疱疹)。不能排除ILARIS与这些事件的一种因果相互关系。在临床试验中，ILARIS未曽与肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂同时地给予。另一个IL-1阻断剂与TNF抑制剂给予曽被伴随严重感染一个增加发生率。建议ILARIS不与TNF抑制剂共同给药因为这可能增加严重感染的风险[见药物相互作用(7.1)]。
通过阻断TNF影响免疫系统的药物曽伴随新结核和潜伏结核(TB)的重新活化的一个风险增加。IL-1抑制剂的使用例如ILARIS结核的重新活化或机遇性感染有可能增加。
: Y4 \7 Y1 P4 B9 |$ L3 [8 L免疫调节治疗，包括ILARIS开始前，患者应被评价活动性和潜伏结核感染。在所有患者中应进行适当筛选测试。尚未在有一个阳性一个阳性结核筛选患者中研究ILARIS，和不知道有潜伏结核个体中ILARIS的安全性。在结核筛选测试阳性患者用ILARIS治疗前应根据标准医疗实践被治疗。所有患者如ILARIS治疗期间或后出现结核的提示性体征，症状，或高风险暴露(如，持续咳嗽，体重减轻，微热)应被指导寻求医学忠告。
免疫调节疗法开始前，包括ILARIS，患者应被评价对活动性和潜伏结核感染。在所有患者应进行适当筛选测试。尚未在有一个阳性结核筛选患者中研究ILARIS，和不知道有潜伏结核感染个体中ILARIS的安全性。用ILARIS治疗前在结核筛选中测试阳性患者应根据标准医疗实践被治疗。如体征，症状或高危暴露提示性胃肠炎，咽炎，体重增加，肌肉骨骼痛，和眩晕的所有患者应指导寻求医学忠告。一例患者由于潜在感染终止治疗。
( ?; a& J- [. |! o& ~CAPS研究1在一项8-周，开放阶段(部分1)，接着一个24-周，随机化撤出阶段(部分2)，接着一个16-周，开放阶段(部分3) 研究ILARIS的安全性。所有患者被用ILARIS 150 mg皮下地或2 mg/kg治疗如体重是大于或等于15 kg和低于或等于40 kg(见表1)。
自从在部分1中所有CAPS患者接受ILARIS，对不良事件(AEs)没有对照数据。在表1中数据是对所有接受卡那津单抗CAPS患者所有AEs。在CAPS研究1中，对不良事件的任何类型或频数始至终三个研究阶段没有观察到模式。
& t8 A7 h8 N$ D' c$ O* Y

                               
登录/注册后可看大图

1 Y0 A; V6 P5 f4 [. D; M在CAPS研究中在9%至14%患者曽报道眩晕，仅仅在MWS患者，和在两个病例中被报告为一个严重事件。随继续用ILARIS治疗所有事件解决。
- D1 o6 C. K5 w. n: J. ]) i) W注射部位反应
* E& E4 R5 }% r" }4 B5 o在CAPS研究1中，在部分1中观察到皮下注射部位反应在9%患者有轻度耐受性反应；在部分2中，一例患者各(7%)有一轻度或一中度耐受性反应和，在部分3，一例患者有一轻度局部耐受性反应。无严重注射部位反应报道和无导致治疗的终止。
TRAPS，HIDS/MKD，和FMF的治疗
% F$ r& ^/ C$ I3 ^- M4 R一项III期试验(TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1)在3队列中研究ILARIS的安全性(TRAPS，HIDS/MKD，和FMF)如下：一个12-周筛选阶段(部分1)，接着一个16-周，随机化，双盲，安慰剂-对照平行-臂治疗阶段(部分2)，接着一个24-周随机化撤出阶段(部分3)，接着一个72-周，开放治疗阶段(部分4)。所有患者随机化至用ILARIS治疗在部分2接受150 mg皮下地每4周如体重是大于40 kg(或2 mg/kg每4周如体重是低于或等于40 kg)。
3 V0 L4 s" t1 W/ e/ M! N" f在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1的部分2，初始地90例患者被随机化至ILARIS治疗和91例患者被随机化至安慰剂。随机化至ILARIS中患者，55.6%保留用初始剂量至周16有6.7% 天7和天15间接受一个另外ILARIS剂量。随机化至安慰剂患者中，9.9%保留用安慰剂至周16有28.6%天15转至活动性用ILARIS治疗。
总之，有43例TRAPS，68例HIDS/MKD，和58例FMF患者在安全性集中有一个累积卡那津单抗暴露47.61患者-年。在安慰剂组累积暴露为8.03患者-年。
1 g' \+ Y, \" s& h( P7 l+ J在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1的部分2中，总共22例TRAPS患者年龄3至76岁，37例HIDS/MKD患者年龄2至43岁，和31例FMF患者年龄2至60岁被初始地随机化至用ILARIS治疗150 mg每4周在临床试验的安慰剂-对照阶段。此外，4例非-随机化患者(2例FMF患者年龄20和29岁有非-外显子10突变和2例HIDS/MKD患者都是1岁) 在部分2接受开放治疗。
在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF患者伴随ILARIS治疗最常报道的不良反应(大于或等于10%) 为注射部位反应和鼻咽炎。在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF患者伴随ILARIS治疗报道的不良反应(大于或等于3%)是注射部位反应(10.1%)，而感染包括鼻咽炎(10.7%)，上呼吸道感染(7.1%)，鼻炎(5.3%)，胃肠炎(3.0%)，和咽炎(3.0%)。TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1在部分2接受ILARIS患者，约2.4%观察到严重感染(如，结膜炎，肺炎，咽炎，咽扁桃腺炎)(0.03每100患者-天)。
在ILARIS治疗组中，1例TRAPS患者由于不良事件终止治疗，2 HIDS/MKD患者终止治疗由于不良事件，而FMF患者没有由于一个不良事件终止治疗。
注射部位反应
在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1，在部分2中皮下注射部位反应观察到在10.1%的患者有一个轻度或一个中度耐受性反应。没有报道严重注射部位反应和没有导致治疗的终止。
SJIA的治疗
在临床试验中总共201例SJIA患者年龄2至低于20岁曽接受ILARIS。在两项3期研究中研究ILARIS与安慰剂比较的安全性[见临床研究(14.2)]。在SJIA研究1患者接受一个单次剂量的 ILARIS 4 mg/kg(n=43)或安慰剂(n=41)通过皮下注射和在天15时被评估疗效终点和有一个安全性分析至天29。SJIA研究2是一项两部分研究有一个开放，单臂阳性治疗阶段(部分I)接着一个随机化，双盲，安慰剂-对照，事件-驱动撤出设计(部分II)。总而言之，在部分I中177例患者被纳入至研究和接受ILARIS 4 mg/kg(至最大300 mg)，和在部分II中100例患者接受ILARIS 4 mg/kg(至最大300 mg)每4周或安慰剂。在表2中列出来自两试验不良药物反应显示比安慰剂更高率。在两项研究接受ILARIS患者，伴随ILARIS治疗在大于10%的SJIA患者不良药物反应为感染，腹痛和注射部位反应严重感染(如，肺炎，水痘，胃肠炎，疹子，败血症，中耳炎，窦炎，腺病毒，淋巴结脓肿，咽炎)被观察到在约4%至5%(0.02至0.17每100患者-天)。
按照MedDRA版本15.0系统器官类别列出不良反应。
4 {6 K5 a  U/ R, `) D

! Y: ^) D+ J* k  }+ v                               
登录/注册后可看大图

" t) S; n* V; |6.2 超敏感性
临床试验期间，没有报道过敏样反应。在CAPS试验中一例患者终止和在TRAPS，HIDS/MKD，FMF，和SJIA试验没有患者由于超敏感性反应终止。ILARIS不应被给予至任何对ILARIS患者抑制临床超敏感性患者[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.3)]。
( p2 v* o# J3 T, W+ M5 H6.3 免疫原性
一个生物传感器结合分析或一个桥接免疫分析被用于检测在接受ILARIS患者中直接的对卡那津单抗的抗体。对CAPS和SJIA用ILARIS治疗患者分别观察到约1.5%和3.1%对ILARIS抗体。未检测到中和抗体。未观察到抗体发展与临床反应或不良事件明显相互关系。CAPS临床研究应用生物传感器结合分析，而SJIA临床研究的大多数应用桥接分析。在一项分析得到数据是高度依赖于几种因子包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处置，采样时机，同时药物，潜在疾病，和测试患者数量。因为这些理由，比较CAPS和SJIA临床研究间卡那津单抗的发生率或与对其他产品抗体发生率可能是误导。
剂量150 mg和300 mg历时16周治疗没有TRAPS，HIDS/MKD和FMF用ILARIS治疗患者对抗-卡那津单抗抗体测试阳性。.
% D( h: F3 l' ?' v4 A7 ~4 c. {6.4 实验室发现
/ Q" |' b% Q/ m; [. l血液学
TRAPS，HIDS/MKD，和FMF
在0.6%患者中报道患者有血小板计数减低(≥2级)。
! [3 m6 q0 J* Z6 _+ NSJIA
2 N' X0 P% ~3 W用ILARIS临床试验期间，对白细胞，嗜中性和血小板均数值减低。
在SJIA研究2随机化，安慰剂-对照部分在ILARIS组在5患者(10.4%)报道白细胞计数低于或等于正常低限(LLN) 0.8倍与之比较安慰剂组中2例(4.0%)。在ILARIS组3例患者(6.0%)报道绝对嗜中性计数(ANC)短暂减低至低于1x109/L，与之比较在安慰剂组为1例患者(2.0%)。在ILARIS组观察到一例ANC低于0.5x109/L和安慰剂组无。.
5 P1 D' u* q4 T) |在3例(6.3%) ILARIS-治疗患者相比安慰剂-治疗患者1例(2.0%)观察到轻度血小板计数(低于LLN和大于75x109/L)和短暂减低。
肝转氨酶
2 o5 o4 p# o: S1 i% i( i在用ILARIS治疗患者曽观察到转氨酶的升高。
5 O( G+ H  ~$ d9 @* p2 J- d! k在SJIA研究2的随机化，安慰剂-对照部分，在2(4.1%) ILARIS-治疗患者报道高ALT和/或AST大于或等于3倍正常上限(ULN)而安慰剂患者有1(2.0%). 所有患者在下一次访问有正常值。
胆红素
9 M9 _  F" @1 d" h, ~& J用ILARIS治疗患者曽观察到无症状性和轻度血清胆红素升高无同时转氨酶升高。
7 药物相互作用
* G9 @# T+ d* k+ r在正式研究中未曽研究I ILARIS和其他药品间相互作用。
7.1 TNF-阻断剂和IL-1阻断剂
在另一人群中另一个IL-1 阻断剂与TNF抑制剂联合给予严重感染发生率增加和曽伴随中性粒细胞减少风险增加。ILARIS与TNF抑制剂的使用可能也导致相似毒性和不建议因为这个严重感染风险的增加[见警告和注意事项(5.1)]。
; Y3 q7 v; m( _; |& c) s尚未研究ILARIS与其他阻断IL-1同时给予。根据ILARIS和一个重组IL-1ra间药理学相互作用的潜能，建议ILARIS和阻断IL-1或其受体其他药物不同时给药。
7.2 免疫接种
在接受ILARIS患者中对或活疫苗接种的影响或通过活疫苗继发传播感染没有课得到的数据。所以，活疫苗不应与ILARIS同时地给予。建议，如果可能，儿童和成年患者开始ILARIS治疗前应根据用当前免疫接种指导原则完成所有免疫接种[见警告和注意事项(5.4)]。
+ Q5 Q! p+ O( F! u" q1 q7.3 细胞色素P450底物
慢性炎症期间通过细胞因子水平的增加(如，IL-1)CYP450酶的形成被抑制。因此预期对一个分子结合至IL-1，例如卡那津单抗，CYP450酶的形成可能被正常化。这对CYP450有狭窄治疗指数底物，其中剂量被个体化地调整(如，华法林[warfarin])是临床上相关。在卡那津单抗的开始，在正在用这些类型药品治疗的患者，应进行治疗性监测影响或药物浓度和需要时调整药品的个体化剂量。
* k0 S  c$ }5 K; ]7 b2 y% K8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
) \+ v- y8 R5 v1 p风险总结
. e# F4 w# a+ V/ c来自上市后报告对在妊娠妇女ILARIS的使用有限的人数据是不足以告知一个药物关联风险。单克隆抗体，例如卡那津单抗，是以一种线性方式作为妊娠过程转移跨越胎盘；所以，在妊娠的第二和第三的三个月期间潜在的胎儿暴露可能是较大。在用狨猴[marmoset monkeys] 动物胚胎-胎儿发育研究，用卡那津单抗皮下给药没有胚胎毒性或胎儿畸形的证据。器官形成阶段期间和在怀孕后期在剂量产生暴露约11倍于在最大推荐人剂量(MRHD)和更大时暴露。在狨猴出生前对ILARIS暴露在浓度约11倍于MRHD和更大后观察到胎儿骨骼发育延迟。在小鼠器官形成阶段期间给予ILARIS的一个鼠类类似物观察到胎儿骨骼发育相似的后延。在骨骼骨化中延迟是变化来自期望的骨化状态在要不然正常结构/骨：这些发现是一般地可逆或短暂和不损害产后活存[见动物数据]。
# F  H5 i- L6 w4 e不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。
美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
数据
动物数据
: b# @2 s, e( r$ c/ J; }0 W在胚胎-胎儿发育研究，妊娠狨猴接受卡那津单抗从妊娠天25至140在剂量产生暴露用MRHD和更大约11倍实现(对基于用母体皮下剂量15，50，或150 mg/kg每周2次一个血浆AUC)。ILARIS不引发胚胎毒性或胎儿畸形的任何证据。在所有剂量水平在胎儿的终端尾椎和未对齐的[misaligned]和/或分裂脊椎[bipartite vertebra]的不完全骨化发生率增加水平当与同时对照比较提示性在狨猴骨发育的延迟。因为ILARIS与小鼠或大鼠IL-1β不交叉反应，妊娠小鼠被皮下给予一种ILARIS的鼠类类似物在剂量15，50，或150 mg/kg器官形成阶段期间在妊娠天6，11，和17。在所有被测试的剂量水平胎儿的顶叶和额叶头骨的不完全骨化发生率以剂量-依赖方式增加。
8.2 哺乳
风险总结
5 Y1 D2 n) S# k+ H没有关于卡那津单抗在人乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的资料。已知在人乳汁中存在人IgG。卡那津单抗在哺乳乳汁的影响和在哺乳喂养婴儿中可能的全身暴露是未知的。哺乳喂养的发育和和健康获益应被与母亲对ILARIS的临床需求和哺乳喂养婴儿来自卡那津单抗或来自潜在的母体情况任何潜在的不良效应一并考虑。
4 G& D& i% J+ A6 [+ D% A8.4 儿童使用
用ILARIS CAPS试验包括总共23例儿童患者有一个年龄范围从4岁至17岁(11例青少年被皮下用150 mg治疗，和12例儿童被用2 mg/kg治疗根据体重大于或等于15 kg和低于或等于40 kg)。患者的多数实现在临床症状中和炎症的客观标志物(如，血清淀粉样蛋白A和C-反应蛋白)的改善。总之，ILARIS在儿童和成年患者的疗效和安全性是有可比性。上呼吸道感染的感染是最频繁报道的感染。ILARIS在CAPS患者低于4岁的安全性和有效性尚未确定[见药代动力学(12.3)]。
尚未确定ILARIS在2岁以下SJIA患者的安全性和疗效[见药代动力学(12.3)]。
TRAPS，HIDS/MKD，和FMF试验包括总共102例儿童患者(TRAPS，HIDS/MKD和FMF患者) 接受ILARIS有一个年龄范围从2至17岁。总之，在ILARIS的疗效，安全性和耐受性图形在儿童患者与总体TRAPS，HIDS/MKD，和FMF人群比较(成年和儿童患者组成，N=169)没有临床意义的差别。儿童患者的多数实现临床症状和炎症的客观标志物改善。
- x1 d. L+ [( E; _( ?8.5 老年人使用
- V9 @% R9 G9 T& W+ i1 Y3 \ILARIS的临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上受试者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。
8.6 有肾受损患者
尚未在有肾受损患者进行正式研究皮下给药检查的ILARIS药代动力学。
# [+ @. S# v* h  v) y" t$ I: o( T8.7 有肝受患者损
( _! r4 F8 Y% q3 y$ t尚未在有肝受损患者进行正式研究皮下给药检查ILARIS的药代动力学。
0 R. `' ]7 @4 L+ B0 G$ n. }; H; l10 药物过量
未曽报告过量的确证病例。在过量情况中，建议监视受试者对不良反应任何体征和症状或影响，和立即开始适当对症治疗。
11 一般描述
卡那津单抗是一个重组，人抗-人-IL-1β单克隆抗体属于IgG1/κ(希文)同工型亚类。它是表达在一种鼠类Sp2/0-Ag14细胞系和由两条447-(或448-)残留重链和两条214-残留轻链组成，有分子质量145157道尔顿当去糖基化时。卡那津单抗的两条重链含寡糖链连接至蛋白骨架在天冬酰胺298(Asn 298)处。
通过比较其IL-1β-依赖表达报告基因荧光素酶至一个卡那津单抗内部参比标准，利用一个稳定转染的细胞系比较其抑制作用，测定卡那津单抗的生物学活性。
9 k# [3 a% y+ a# ?7 T/ Y注射用ILARIS(卡那津单抗)以一白色，无防腐剂，冻干粉在一个无菌，单剂量，无色，玻璃小瓶有包裹塞子和铝翻盖关闭帽供应。药物皮下注射前需要用1 mL无菌注射用水重建。重建的卡那津单抗是一个150 mg/mL溶液基本上无颗粒，透明至乳白色，和是无色或可能有略微棕黄色色调。可抽吸一个容积至1 mL为输送150 mg卡那津单抗，L-组氨酸(2.8 mg)，L-组氨酸HCl一水(1.7 mg)，聚山梨醇80(0.6 mg)，蔗糖(92.4 mg)，和注射用无菌水。
12 临床药理学
12.1 作用机制
卡那津单抗是一种IgG1/κ同工型的人单克隆抗-人IL-1β抗体。卡那津单抗结合至人IL1β和通过阻断它与IL-1受体相互作用中和它的活性，但它不结合IL-1α或IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)。
CAPS指罕见的遗传综合征一般地由NLRP-3中突变引起[核苷酸结合结构域[nucleotide-binding domain]，亮氨酸富集家族(NLR)，含热蛋白[pyrin]域3]基因(也被称为冷诱导自身炎症综合征-1[CIAS1])。CAPS疾病以常染色体显性模式被遗传与男性和女性子代被等同地受影响。特点与所有基本共同包括发热，荨麻疹样皮疹，关节痛，肌痛，疲乏，和结膜炎。
# @5 e+ ^6 q& eNLRP-3基因编码蛋白热蛋白，炎症小体[inflammasome]的一种重要组分。热蛋白调节the 半胱天冬蛋白酶-1和调控白介素-1 beta(IL-1β)的活化。NLRP-3中突变导致炎症小体过度活跃导致活化的IL-1β的过多释放驱动炎症。SJIA是一种严重自身炎性疾病，由先天免疫驱动通过促炎细胞因子的手段，如IL-1β。
. W; R$ d7 q$ V12.2 药效动力学
5 |. i/ L, s5 y8 z4 b  h( bC-反应蛋白和血清淀粉样蛋白A(SAA)炎性疾病活动性指标在有CAPS患者中升高。在有CAPS患者中全身性淀粉样变性的发展曽伴随升高的SAA。ILARIS治疗后，CRP和SAA水平在8天内正常化。在SJIA中CRP中位百分率减低从基线至天15是91%。药效动力学标志物中改善可能不代表临床反应。
12.3 药代动力学
+ y/ H# b) |' x, e! k+ n吸收
卡那津单抗血清峰浓度(Cmax)16 ± 3.5 μg/mL发生在一个单次，150 mg剂量皮下地至成年CAPS患者皮下给药后约7天。均数末端半衰期为26天。皮下卡那津单抗的绝对生物利用度被估算为66%。跨越0.30至10 mg/kg给予静脉输注或从150至300 mg当皮下注射暴露参数(例如AUC和Cmax)正比例与剂量增加。
8 H0 `; Y- Q' ^分布
卡那津单抗结合至血清IL-1β。卡那津单抗分布容积(Vss)根据体重变化和在一个典型70 kg体重CAPS患者被估算为6.01立升，在一个体重33 kgSJIA患者，和对一位周期性发热综合证(TRAPS，HIDS/MKD，FMF)患者体重70 kg为6.34立升。对CAPS患者150 mg ILARIS每8周和对SJIA患者皮下给药6个月后4 mg/kg每4周期望积蓄比值分别为1.3-倍和1.6-倍。
6 R0 D3 G* Q. ^- a# V消除
卡那津单抗的清除率(CL)根据体重变化和在一位典型CAPS体重70 kg患者被估算为0.174 L/day，在一位体重33 kgSJIA 患者为0.11 L/day，和0.17 L/day 在一位周期性发热综合证(TRAPS，HIDS/MKD，FMF)体重70 kg患者。卡那津单抗重复给药后药代动力学性质中没有加速清除率的适应证或时间-依赖性变化。对体重校正后未观察到性别-或年龄-相关药代动力学差别。
. a1 o  g% D; o, d! T) p& R儿童
, ~3 ]+ q2 Y) X' U$ Z" b$ z- {在周期性发热综合征(CAPS，TRAPS，HIDS/MKD，FMF)和SJIA儿童人群中药代动力学性质相似。在低于2岁(n=7)患者，那津单抗的暴露与较年老年龄组有相同基于体重剂量有可比性。
. a1 T4 _  j3 Z; z+ [4 R在CAPS患者中，卡那津单抗的峰浓度发生在儿童患者ILARIS 150 mg或2 mg/kg的单次皮下给予后2至7天间。末端半衰期范围从22.9至25.7天，相似于在成年中观察到药代动力学性质。
在SJIA中，跨越年龄组从2岁和以上的皮下给予后卡那津单抗4 mg/kg每4周暴露参数(例如AUC和Cmax)是有可比性。
- v: z) A* w" n' a& C1 h跨越年龄组从2至低于20岁的皮下给予后卡那津单抗2 mg/kg每4周，在TRAPS，HIDS/MKD，和FMF暴露参数谷浓度是有可比性。
/ H3 R5 u( z( k; M13 非临床毒理学
% f$ M- N' e, r( |" ?13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
" t+ C# \6 x* ^3 E未曽进行长期动物研究评价卡那津单抗的致癌性潜能。
因为卡那津单抗不能与啮齿动物 IL-1β交叉反应，雄性和雌性生育力是在一个小鼠模型用卡那津单抗的鼠类类似物被评价。雄性小鼠在交配前4周开始每周处理和继续至交配后3周。雌性小鼠交配前共2周每周至怀孕天3或4。卡那津单抗的鼠类类似物在皮下剂量至150 mg/kg时不改变或雄性或雌性生育力参数。
2 ]/ C2 _: j" u/ E% D: o( K( A3 H14 临床研究
14.1 CAPS的治疗
在有CAPS的MWS表型9至74岁患者CAPS研究1，一个3-部分试验显示ILARIS对CAPS的治疗的疗效和安全性。试验自始至终，体重超过40 kg患者接受ILARIS 150 mg而患者体重15至40 kg接受2 mg/kg。部分1是一项8周开放，单剂量阶段其中所有患者接受ILARIS。实现一个完全临床反应和至8周没有复发患者被随机化入部分2，一个24周随机化，双盲，安慰剂对照撤出阶段。完成部分2或经历一个疾病暴发进入部分3患者，一项16-周开放阳性治疗期。一个完整应答反应被定义为疾病活动的医师的评估(PHY)和皮肤疾病的评估(SKD) 最小或较好的评级和有的血清水平C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)低于10 mg/L。一个疾病暴发被定义为一个CRP和/或SAA值大于30 mg/L和或对PHY一个轻度或较差评分或对PHY和SKD一个最小或较差评分。
( w) ~6 W/ c  `3 \在部分1中，在71%患者在治疗开始后一周和在8周97%患者观察到完全临床反应(见表3和图1)。在随机化撤出阶段，总共81%患者随机化安慰剂复燃爆发与之比较随机化至ILARIS患者无(0%)。对治疗差别复燃爆发人群比例的95%可信区间为53%至96%。在部分2结束时，所有15例用ILARIS治疗患者缺乏或最小疾病活动性和皮肤疾病(见表3)。
在一项第二个试验中，患者4至74岁有CAPS 两种MWS和FCAS表型在一种开放方式被治疗。用ILARIS治疗导致体征和症状的临床意义改善和患者多数在一周内高CRP和SAA正常化。
2 n( V3 M6 y& J6 c4 h1 l1 b7 X

8 T$ G2 t# `8 L: p/ ], g                               
登录/注册后可看大图

患者的多数CRP和SAA炎症的标志物在8天内正常化。研究1 CAPS用卡那津单抗继续治疗的患者正常均数CRP(图1)和SAA值自始至终被持续。在部分2卡那津单抗的撤去后CRP(图1)和SAA值再次返回至异常值和在部分3中再次引入卡那津单抗后随后正常化。CRP和SAA正常化的模式相似。

                               
登录/注册后可看大图

" `3 t. \5 Y, _* H5 c! y图1. CAPS研究1在部分1，2和3结束时均数C-反应蛋白水平。
14.2 周期性发热综合征：TRAPS，HIDS/MKD，和FMF的治疗
  I4 X- F6 O+ i- Q* x在一项4-部分研究(TRAPS，HIDS/MKD，和FMF研究1)由三个分开的，疾病队列(TRAPS，HIDS/MKD和FMF)组成，其中纳入185例年龄大于28天患者中显示ILARIS对TRAPS，HIDS/MKD，和FMF的治疗的疗效和安全性。在每个队列中，患者被纳入一个12-周筛选阶段(部分1)在这个期间他们被评价对疾病发作的发生。然后年龄2至76岁患者在开始发作时被随机化至一个16-周双盲，安慰剂对照治疗阶段(部分2)其中他们接受或150 mg ILARIS(2 mg/kg对体重低于或等于40 kg患者)皮下地或安慰剂每4周。这项部分研究的3和部分4正在进行。
2 s. F5 b) z) n" m被随机化在部分2用ILARIS治疗患者其疾病发作没有解决，或有从天8至天14持续疾病活动患者(医生的全面评估(PGA)大于或等于2或C-反应蛋白(CRP)大于10 mg/L和没有从基线减低至少40%)接受一个另外剂量150 mg(对体重低于或等于40 kg患者或2 mg/kg)。用ILARIS治疗患者其疾病发作没有解决，或从天15至天28持续疾病患者(PGA大于或等于2或CRP大于 10 mg/L和没有从基线减低至少70%)，还接受一个另外剂量150 mg(或2 mg/kg对体重低于或等于40 kg患者)。在或天29后，在部分2中用ILARIS治疗患者有PGA大于或等于2和CRP大于或等于30 mg/L还被滴定调整。所有被向上滴定调整患者保留在增加剂量300 mg(或4 mg/kg对体重低于或等于40 kg患者)每4周。
随机化，16-周治疗阶段(部分2)的主要疗效终点为每个队列内完全缓解的比例如被定义by有他们的疾病暴发指数在天15时解决和16-周治疗阶段的剩余期间没有经受一个新疾病暴发的患者。疾病暴发指数的解决(在随机化时初始暴发)被定义在天15访问时为一位医生的全面评估(PGA)疾病活动度评分低于2(“最小或无疾病”)和C-反应蛋白(CRP)正常范围内(低于或等于10 mg/L)或从基线减低大于或等于70%。被评估的关键体征和症状在对每种条件PGA中是如下：TRAPS：腹痛，皮疹，肌肉骨骼痛，眼部表现；HIDS/MKD：腹痛；淋巴结肿大，口疮溃疡；FMF：腹痛，皮疹，胸痛，关节痛/关节炎。一个新复发爆发被定义为一个PGA评分大于或等于2(“轻度，中度，或严重疾病”)和CRP大于或等于30 mg/L。在16-周治疗阶段(部分2)中，需要剂量递增患者，从安慰剂交叉至ILARIS，或周16前从研究终止由于任何理由被考虑为无应答者[non-responders].
6 P. u4 l7 C/ `1 I/ f在TRAPS队列(N=46)随机化患者为年龄2至76岁(在基线时中位年龄：15.5岁)和这个人群中，57.8%在基线时没有发热。随机化TRAPS患者是那些有慢性或复发疾病活动度被定义为6次复发爆发每年(每年复燃爆发中位数：9.0)有PGA大于或等于2和CRP大于10 mg/L(在基线时中位CRP：112.5 mg/L)。在TRAPS队列中，11/22(50.0%)患者随机化至ILARIS 150 mg q4w在16-周治疗阶段期间接受向上滴定调整至300 mg q4w，而 21/24(87.5%)患者随机化至安慰剂交叉至ILARIS。
在HIDS/MKD队列(N=72)中被随机化患者是年龄2至47岁(在基线时：中位年龄11.0岁)和这个人群中，在基线时41.7%没有发热。HIDS/MKD随机化是那些根据已知遗传MVK/酶学(MKD)发现有确证HIDS患者，和记录的既往史6个月阶段内当没有接受本研究预防治疗和期间发热性急性复燃爆发大于或等于3次(每年复燃爆发：12.0)，有活动性HIDS复燃爆发被定义为PGA大于或等于2和CRP大于10 mg/L(在基线时中位CRP：113.5 mg/L)。在HIDS/MKD队列中，19/37(51.4%)患者随机化至ILARIS 150 mg q4w在16-周治疗阶段期间接受向上滴定调整至300 mg q4w，而31/35(88.6%)患者随机化至安慰剂交叉至ILARIS。
0 X6 M/ ?& b9 J) T; ~- [在FMF队列(N=63)被随机化患者为年龄2至69岁(在基线时中位年龄：18.0岁)和这个人群中，在基线时76.2%没有发热。被随机化FMF患者是那些有记录的活动性疾病尽管秋水仙碱[colchicine]治疗或被记录的对秋水仙碱有效剂量不能耐受。患者有活动性疾病被定义为至少一次复燃爆发每月(每年复燃爆发：18.0)和CRP大于10 mg/L(在基线时中位CRP：94.0 mg/L)。患者被允许继续他们的稳定秋水仙碱剂量无变化。63例被随机化患者中，55例(87.3%) 被同时或随机化后用秋水仙碱治疗。在FMF队列中，10/31(32.3%)患者随机化至ILARIS 150 mg q4w接受向上滴定调整至300 mg q4w在16周治疗阶段期间，而27/32(84.4%)患者随机化至安慰剂交叉至ILARIS。
对主要疗效终点，在天15时TRAPS，HIDS/MKD，和FMF患者他们的疾病暴发指数解决的比例，ILARIS是优于安慰剂和历时跨越从复燃爆发指数解决的时间治疗16周没有新复燃爆发(见表4).

. P: `( Z# [- B$ L' Q                               
登录/注册后可看大图

在天15时，在所有疾病队列中，ILARIS-治疗患者与安慰剂-治疗患者比较经历他们的复燃爆发指数解决的比例较高(见表5)。
; X4 J6 Q8 W; O* b; _3 w- u* O# D; I

: [3 }1 h3 H5 ?. v7 L                               
登录/注册后可看大图

6 Z7 q1 D+ t+ g7 I: R在天15时，对主要终点的组分，CRP和PGA疾病活动度评分，以及对次要终点血清淀粉样蛋白A(SAA)水平对ILARIS当与安慰剂比较有疗效的支持性证据(见表6)。
6 s3 d+ ]3 b" X6 k7 q  ~

; J5 P! T" I  ~* d" }8 R                               
登录/注册后可看大图

9 E8 o% q# n% [. d4 H14.3 SJIA的治疗
在2项3期研究(SJIA研究1和SJIA研究2)中评价ILARIS对活动性SJIA治疗的疗效。纳入患者为年龄2至低于20岁(在基线时均数年龄：8.5岁)纳入前至少2个月有一个确证的SJIA诊断(在基线时均数疾病时间：3.5年)。患者有活动性疾病被定义为大于或等于2关节有活动性关节炎(在基线时活动性关节均数：15.4)，研究药物给予前1周内记录的脉冲性，间歇发热(体温大于38°C)共至少1天，和CRP大于30 mg/L(正常范围低于10 mg/L)(在基线时均数CRP：200.5 mg/L)。患者被允许继续他们的稳定剂量氨甲喋呤，皮质激素，和/或NSAIDs无变化，除了对皮质激素剂量如每研究设计在SJIA研究2(见下文)滴定调整。
SJIA研究1 是一项随机化，双盲，安慰剂-对照，单剂量4-周研究评估ILARIS的短期疗效在84例患者随机化至接受单次皮下剂量4 mg/kg ILARIS或安慰剂(43例患者接受ILARIS和41例患者接受安慰剂)。这项研究的主要目的是在患者实现至少30%改善在采用儿童美国风湿病美国风湿病学会(ACR)反应标准患者的比例其中包括儿童ACR核心集(ACR30反应)和在天15时缺乏发热(在温度低于或等于38°C 在前7天中)两方面显示ILARIS相比安慰剂的优越性。
儿童ACR反应被定义为被实现百分率的水平6核心结局变量的至少3个从基线改善(30%，50%，和70%)，而与剩余变量大于或等于30%的恶化不超过一个。核心结局变量包括一位医生疾病活动度全面评估，双亲或患者健康[well-being]全面评估，有活动性关节数，有限制运动范围关节数，CRP，和功能性能力(儿童健康评估问卷-CHAQ)。
表7展示按儿童ACR反应患者的百分率。

                               
登录/注册后可看大图

对儿童ACR核心集组分的结果与总体ACR反应结果一致，对全身性和关节组分包括活动性根据总数和有运动受限范围关节减少。返回对天15访问的患者中，在用ILARIS(N=43)患者疼痛评分均数变化(0至100 mm视觉模拟评分)为-50.0 mm，与之比较用安慰剂(N=25)为+4.5 mm。ILARIS-治疗患者中疼痛评分均数至天29变化恒定。在天3所有用ILARIS治疗患者无发热与之比较用安慰剂治疗患者为87%。
$ v% J4 m  r' _" S0 YSJIA研究2是在有活动性SJIA患者用ILARIS预防复燃爆发的一项随机化，双盲，安慰剂-对照，撤出研究。复燃爆发被定义为大于或等于30%的恶化在6个核心儿童ACR反应变量至少3个结合大于或等于30%在6个变量的不多于1个改善，或再次出现发热不是由于感染共至少2连续天。研究由2个主要部分组成。177例患者被纳入在研究中和接受4 mg/kg ILARIS皮下每4周在部分I和这些患者的100例继续进入部分II接受或ILARIS 4 mg/kg或安慰剂皮下地每4周。
皮质激素剂量滴定调整
, b/ q9 Y. g- z总数128例患者用皮质激素进入研究开放部分2f，92例意向皮质激素滴定调整。57/92例(62%)患者意向滴定调整是能成功地滴定调整他们的皮质激素剂量和42例(46%)终止皮质激素。
3 b) Q2 D2 p/ G至复燃爆发时间
1 E; `5 V* h/ ^1 D7 R6 |8 M- @部分II是一项随机化撤出设计显示用ILARIS比用安慰剂至复燃爆发时间是较长。当37事件已被观察到随访停止导致患者正在被随访共不同时间长度。在部分II经历一个复燃历时间的概率对ILARIS治疗组比安慰剂组是统计较低(图2)。这相应于对在ILARIS组中患者与在安慰剂组患者复燃爆发风险相对减低64%(危害比0.36；95% CI：0.17至0.75)。
- L5 d7 V  R  t+ `8 H% E6 X

, [  i" k- O5 ^/ \7 O1 Y: q. _3 |                               
登录/注册后可看大图

# \- G5 D+ r: K5 C  _% A/ Q& E图2. 在SJIA研究2的部分II中按治疗处于无复燃爆发概率的Kaplan-Meier估算值
16 如何供应/贮存和处置
! [% r3 O1 {$ W# M纸盒 1小瓶 NDC 0078-0582-61
每个150 mg注射用ILARIS(卡那津单抗)单剂量小瓶含一个无菌，无防腐剂，白色冻干粉。用1 mL的无菌注射用无菌水重建后，得到浓度为150 mg/mL。
. J  g6 H9 H0 H8 {( W+ `为贮存专门注意事项
未打开小瓶必须贮存冰箱在2°C至8°C(36°F至46° F)。不要冻结。贮存在原始纸盒避光保护。不要使用超出在标签上日期的。ILARIS不含防腐剂。遗弃任何未使用部分的ILARIS或废物按照当地要求处理。
保持这个和所有药物在儿童不能达到是地方。
17 患者咨询资料
1 j# ?8 h% z$ Y6 p见FDA-批准的患者说明书(用药指南)
患者应被忠告ILARIS的潜在获益和风险。ILARIS治疗开始前医生应指导他们的患者阅读用药指南。

0 j! W- n; B4 J, G1 E
) v: a' }7 F, Y, ?' n  x