【干货】溶出度试验的相关基础知识

一、概念与适用范围

1、概念  

溶出度：药物从制剂中溶出的速率与程度（评价药品有效性）  包括溶出度与释放度。

    溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，旨在保证不同生产企业生产的同一药品的口服固体制剂具有相同的品质和疗效。

2、适用范围

2.1  水中难溶药物的制剂

2.2  水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂

2.3  治疗剂量与中毒剂量接近的制剂

2.4  缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等

2.5  易溶的药物，也应考察溶出度

二、溶出度试验的意义

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在为胃肠道的生物膜通透性。而药物制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度具有决定性作用，因此药物的体外溶出度有可能预测体内行为。

1、评价制剂批间的质量的一致性；

2、指导新制剂的开发；

3、产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产场所的变更和生产工艺的放大后，确保药品质量和疗效的一致性。

    从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。

一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！

劣质药品，可能只在一种体内环境下（如青壮年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。

如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。

三、溶出度曲线的测定

日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。

我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！

说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果（采用f2相似因子的比较方式）。

溶出度曲线的具体操作

1、溶出介质选择（不少于四种）：

【普通制剂】

(1)酸性药物  pH值分别为1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；

(2)中/碱性药物和包衣制剂

   pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；

(3)难溶性药物制剂  pH值分别为1.2、4.0-4.5、6.8和水；

(4)肠溶制剂  pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；

【缓/控释制剂】

      pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。

无论何种制剂都不建议采用pH7.6以上的介质进行；

<对参比制剂的遴选>

  从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定

<对仿制制剂样品的要求>  

生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。

含量与参比制剂的差值应在5%以内。

选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。

<对测定样品数的要求>  

    理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可

2、测定时间点的确定

普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。

<对于结束时间点>

     在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。

四、溶出度方法的建立

1  中、美、英、日四国药典收录情况

中 国    转篮法、桨法、小杯法（2010版）

美 国    转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、

             桨碟法、往复架法

英国      转篮法、桨法、桨碟法、流池法

日 本    转篮法、桨法、流池法

五、溶出度方法的验证

溶出度方法验证与含量测定基本相同：

包括：专属性、线性、耐用性、精密度、回收率、溶液稳定性等

值得注意的是：

1、含量测定回收率一般选用测试浓度的80～120％，高、中、低浓度规定为80%、100%、120%；对于溶出度范围则规定为限度的20%，高、中、低三浓度设为：50%、限度规定、100%。

2、干扰试验：测定干扰性试验在2%以下可忽略不计，2-5%之间可适当将限度提高，超过5%则测定方法不可取，如果是空胶囊产生的应进行胶囊的消除试验（不大于标示量2%可忽略不计，大于标示量25%，试验无效）。空胶囊仅对UV测定有吸收干扰，如用UV方法测定溶出度，每次均应进行空白胶囊试验，因为胶囊壳的批次、来源不同，则UV吸收不同，会给结果带来误差，当空胶囊干扰较大时，建议采用HPLC测定

六、影响溶出度测定的因素

1. 仪器的影响

2.介质的影响

3.取样与过滤的影响

4. 样品的影响

5. 测定方法

测定方法的准确性、重复性等

来源：网络知识汇总

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