【原创】如何进行稳定性数据统计分析的讨论

如何进行稳定性数据统计分析的讨论

针对ICH关于稳定性试验的指导原则，对其中的一些观点和数据统计的方法有了进一步的理解，在此希望与各位同行有一个交流，其中有不正确或不完善的地方，希望能够指出，此帖原本发于丁香园，可惜无人讨论，希望在本论坛能对其中的内容进行讨论，修正，以便能更好地应用于今后的工作中。

首先要提一下ICH已经撤销的Q1F《气候带III和IV注册申请的稳定性数据包》，由于一些国家认为应该比Q1F所提到的预测有更大的安全范围，因此将长期试验的条件进行了修订，将30℃/75%RH作为高温高湿地区的长期试验条件，由于这一分歧，ICH撤销了Q1F指导原则。我们通常以25℃/60%RH作为长期试验条件，40℃/75%RH作为加速试验条件，30℃/65%RH作为中间试验条件，但中间试验通常作为加速试验的补充，一般的做法是放样的时候会放三个条件，当加速试验出现显著变化时，考虑中间试验结果的变化情况作为复验期或有效期的的依据，如果长期试验和加速试验在复验期或有效期范围内未有显著变化，中间条件的数据基本不会用到。中国幅员辽阔，所处的气候带为I、II和IV（参考http://pan.baidu.com/s/1c3dNMA中的数据），仅仅依据25℃/65%RH的长期试验和40℃/75%RH的数据是否足够保证药品在有效期内符合货架期标准，所以我认为中间条件30℃/65%RH数据应该进行分析，必要时代替长期试验条件，当然，这对产品的质量提出了更高的要求。

1、  原料药

1.1、        强制降解实验

目的：鉴定可能的降解产物；确定降解途径；确定分子内在稳定性；确认分析方法

方法：类似于我们的影响因素试验和破坏试验的结合（高温、高湿、氧化、光照、不同pH溶液等）

批次：中试规模一批

对杂质的研究要有个度：当已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，不用对其进一步研究。

1.2、        稳定性试验

长期试验（25℃/60%RH）：时间：0、3、6、9、12、18、24、36月

中间试验（30℃/65%RH）：时间：0、6、9、12月

加速试验（40℃/75%RH）：时间：0、3、6月（我们一般做0、1、2、3、6月，这样已经包括了当加速3月出现显著变化时增加检测频率这一情况）

加速试验和中间试验用来评估偏离标示储存条件的情况（如运输等）。

需冷藏的样品（冰箱储存）：长期试验（5℃）；加速试验（25℃/60%RH）

需冷冻的样品：长期试验（-20℃）；无加速条件，一般可以放冰箱为加速

2、  制剂

制剂和原料基本是一致的，但ICH特别提高了光照实验，根据决策树，先进行样品直接暴露试验，发现显著变化，再进行带内包装的试验，还发现显著变化，最后进行带上市包装的试验，还是不能消除变化，就要根据实际情况进行改处方或改内包装或改上市包装的研究。

光照要求总照度不得少于1.2×106LUX.hr，换算一下，如果是10天的研究，光照度不得少于5000LUX。

制剂中要特别注意当包材是半渗透材料时，长期、加速和中间条件的湿度分别是40%、不超过25%和35%，并要计算相应的失水率，当然也可以根据ICH上的表格，通过一般条件下的失水率来换算低湿度条件下的失水率，看是否有大于5%的变化。

对于稳定性试验如何外推，ICH已经有比较详细的说明，我想和各位讨论一下的是稳定性数据如何进行统计分析。

统计分析过程（以含量为例）

1、如果含量的降解符合零级动力学，那么时间和含量应该为一元线性回归，根据Excel表格XY散点图，很快能得到一条回归曲线y=a+bx。（y为含量，x为时间）

这里要解决第一个问题，b是否为0，因为b只是一个估计值，可能是由于误差引起b≠0，因此先进行F检验，确认时间和含量是否存在线性关系。

SS总=SS回+SS残；V总=V回+V残，V总=n-1，V回=1，V残=n-2（n为样本容量）

F=（SS回/ V回）/（SS残/ V残），查F界值表，得P值，以0.25水平进行推断。

2、置信区间的计算

根据Q1E以95%的置信区间来进行计算有两种方法

一是对总体均数的估计

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还有一种对y0的估计

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+ g) x7 M8 a7 N. i) [/ P0 }                               
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很明显，对y0的估计的范围要比总体均数估计的范围要宽，作图时与限度相交的时间点就相对要小，有效期的外推要短。我个人认为用总体均数估计更为合理一些，这一点不是很确定，希望大家讨论，还有一种置信区间的估计是μ±3σ，但个人认为不太合适。

3、  上述情况是指在三批样品斜率和截距都无显著性差异，可以合并成一条回归曲线时的外推情况，如果有显著性差异，选取外推有效期最短的，那如何确定斜率和截距无显著性差异呢？

我个人认为是三条曲线两两比较是否有差异，仍然用的是F检验

斜率检验：F=MS回归系数间/MS组内

自由度V1=1,V2=n1+n2-4

截距检验：F= MS截距间/MS误差

自由度V1=1,V2=n1+n2-3

若两两无差异，则按上述合并曲线进行计算外推。

这是我对ICH中提到的稳定性试验的一些粗浅的看法，如果有不对的地方，特别是统计分析这块，请指出问题所在，各位在工作中是如何统计分析稳定性数据的，也可发帖讨论

( s3 p  I; N4 p2 O; D

资料不错，学习了

这个应该分析做的多，我是做原料的，过来学习的

学习学习     

好东西，大家多多参与哈

好帖，学习啦

数据结合统计学分析，很科学。

学习学习拉
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lihai! luguodajiangyou!

好东西，学习了