2016年6月28日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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1、【追踪分析】6个临床自查核查撤回项目重启BE试验，一致性评价进展如何？
来源：医药经济报  作者：边界  
　受临床核查自查近70%的受理号撤回影响，生产批文获批的情况也同样惨淡，根据CFDA总局2016年每月公示新批的产品批文数据，1～5月共84个生产批文获批，全部是化学药品；带新药证书的仅有4个，其中3个是原料药，1个制剂。那么硕果仅存的制剂产品就是——注册分类为化药1.1类申报，且属于1622个临床自查核查名单中为数不多的幸存者之一的苹果酸奈诺沙星胶囊。
　　
　　在项目前景风险难判的时候，新项目立项陷入选择性困难，不少企业选择现有的政策扶持方向作为自己的立项方向，而自查核查撤回的项目和一致性项目正是目前最受企业关注的。识敏信息通过分析以上两种项目的2016年临床申报现状，了解目前企业对以上两种项目应对现状。
　　　　
临床自查核查项目重新出发
　　
　　截至2016年6月26日，共有916个受理号通过公告撤回，占1622个自查核查受理号的56%。在这916个受理号中，有805个公告撤回的厂家-产品，其中有6个厂家-产品重新启动生物等效性试验：2015年第255号撤回的石家庄龙泽制药有限公司的拉米夫定片，2015年第287号公告撤回的浙江南洋药业有限公司富马酸替诺福韦二吡呋酯片，2016年第21号公告撤回的正大天晴药业集团股份有限公司富马酸替诺福韦二吡呋酯片、杭州泰格医药科技股份有限公司屈螺酮炔雌醇片和南京先声东元制药有限公司盐酸普拉克索片，2016年第109号公告撤回的江苏恒瑞医药股份有限公司磷酸瑞格列汀片。

1石家庄龙泽制药•拉米夫定片
　　
　　公告撤回没有提及临床试验机构。2016年新启动的生物等效性试验是做300mg，参比制剂为英国Glaxo Wellcome Operations生产的拉米夫定片(商品名：益平维)，在首都医科大学附属北京世纪坛医院开展，参与的机构还有北京博之音科技有限公司、科文斯医药研发（上海）有限公司、北京博诺威医药科技发展有限公司和北京经纬传奇医药科技有限公司。
　　
2浙江南洋药业•富马酸替诺福韦二吡呋酯片
　　
　　自查核查前临床试验原在中南大学湘雅三医院开展。2016年新开展的试验在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展餐后和空腹的生物等效性试验，试验规格为300mg。暂无查到其它CRO机构参与的信息。参比制剂为GSK的富马酸替诺福韦二吡呋酯片（商品名：韦瑞德）。
　　
3正大天晴药业•富马酸替诺福韦二吡呋酯片
　　
　　原临床试验机构系中国人民解放军第四军医大学第一附属医院。2016年新开展的试验也是在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，试验规格、参比制剂和内容基本与浙江南洋的一致。虽然正大天晴比浙江南洋迟发公告撤回，但正大天晴较早开展生物等效性试验，现已经招募完成受试者。
　　
4杭州泰格医药•屈螺酮炔雌醇片
　　
　　原临床试验机构为中南大学湘雅三医院开展。2016年新开展的试验也是在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展餐后和空腹的生物等效性试验，试验规格为每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。本试验亦无查到其它CRO机构参与的信息。受试制剂由EXELTIS MAGYARORSZAG KFT.开发，并由Laboratorios León Farma, S. A.生产；参比制剂由德国Schering GmbH&Co.Produktions KG生产。
　　
5南京先声东元制药•盐酸普拉克索片
　　
　　原临床试验机构是泰达国际心血管病医院。2016年6月开展的试验也在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，试验以勃林格殷翰公司生产的原研药品森福罗为参比制剂，规格为0.25mg。
　　
6江苏恒瑞医药•磷酸瑞格列汀片
　　
　　原临床试验机构包括上海长征医院、中国人民解放军总医院、中国人民解放军成都军区总医院、山东大学齐鲁医院等。2016年4月连续开展的试验分别是：在吉林大学第一医院Ⅰ期药物临床试验研究室开展的健康志愿者中的食物效应药物代谢动力学、物料平衡及代谢物鉴定研究，在健康受试者单次和多次口服给药的药代动力学研究，在2型糖尿病患者的单臂、开放、单次和多次口服给药的药代动力学研究，以及和辛伐他汀片（舒降之）的药物相互作用研究；在成都军区总医院临床药学实验室开展的酸瑞格列汀片分别与缬沙坦胶囊、盐酸二甲双胍片（格华止）的药物相互作用研究。研究的规格以100mg为主，仅在单次和多次口服给药的药代动力学研究中会同时研究50mg和100mg。
　　
　　在自查核查名单中，识敏信息发现，没有在公告撤回名单之中但近期亦开始开展生物等效性试验的还有：浙江医药股份有限公司新昌制药厂的波生坦片，以及北京双鹭药业股份有限公司的来那度胺胶囊。
　　
　　浙江医药新昌制药厂的波生坦片2016年4月开展的试验在浙江大学医学院附属第二医院临床药理中心开展，参比制剂为已上市的波生坦片（全可利），试验规格为125mg。
　　
　　北京双鹭药业的来那度胺胶囊（25mg）于2016年5月在首都医科大学附属北京世纪坛医院开展，参比制剂为来那度胺（瑞复美）胶囊（25mg）。
　　　
小结
805个公告撤回的厂家-产品中，重新启动生物等效性试验的厂家-产品只有6个，占比低于1%。大多重新启动的项目都在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，其次是在首都医科大学附属北京世纪坛医院。
　　
一致性试验开展了多少？
　
　　2016年6月21～22日，CFDA在北京召开仿制药质量和疗效一致性评价工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。会议再一次强调一致性评价工作的主体责任是企业，企业应选择最有把握的品种，尽早开展一致性试验。
　　
　　属于2016年5月26日《总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）中提到的《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》的共289个产品。
　　
　　在上述名单之中、且2016年新开展试验的产品有3个，分别是苯磺酸氨氯地平片，盐酸二甲双胍片，以及上文所提及的石家庄龙泽制药的拉米夫定片。此3个产品都不是目前已上市厂家申报一致性试验相关生物等效性试验，苯磺酸氨氯地平片和盐酸二甲双胍片是2015年CDE批量批下来的六类临床批文对应的申请厂家为了上市申报的生物等效性试验。
　　
　　苯磺酸氨氯地平片是由西安葛蓝新通制药有限公司申报的，选择美国辉瑞制药有限公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）为参比制剂，在辽宁中医药大学附属医院开展生物等效性试验。
　　
　　盐酸二甲双胍片是由石药集团欧意药业有限公司申报的，以中美上海施贵宝制药有限公司生产的盐酸二甲双胍片（商品名：格华止）为参比制剂，也在吉林大学第一医院开展生物等效性试验。
　　
小结
在目前公开的信息查询中，暂时没有看到已上市的厂家在申报一致性试验。但是,新获得临床批件的厂家是需要过一致性才能获得生产批文的。如果上述3个产品都获批的话，这意味着非目前上市的厂家通过一致性试验而获得“后来居上”的竞争优势。
　　　　
总结<<<
　　
　　项目申报的信息总有滞后性，从临床自查撤回后马上重新申报、重新出发的企业的产品项目清单中，可以了解哪些企业对自己的项目比较有信心。刚撤回就立刻上试验，意味着这些企业相信，只要通过补充相关试验，前景还是有希望的。
　　
　　另一方面，从99%的自查核查退回的项目仍未重新开始申报临床项目，以及一致性试验还需要总局动员企业，则可以看出，大多数企业以往立项的多数项目，恐怕技术水平还有待提高。不少企业目前面临“选择困难症”，究竟舍哪些项目、保哪些项目还在纠结之中。
　　
　　实际上，竞争的环境并不是封闭的。一致性试验品种除了已上市厂家之间的竞争，还有新化学分类4类BE临床备案制之后国内厂家新加入的竞争，甚至一些在欧美上市的国外仿制药厂家也在寻找进入我国仿制药市场的路径参与竞争。对于国内企业来说，一致性试验需要加大生产线等建设，在思考成本如何分担的同时，可考虑相关仿制药出口国外市场的可能性（比如日本近期提出仿制药市场份额要上升到80%），亦可考虑获得在欧美上市的国外仿制药厂家的生产授权许可。

2、仿制药巨头TEVA的药品一致性秘诀
一、溶出度是固体制剂的关键性评价指标和基础

自从2015年下半年以来，关于仿制药一致性评价相关政策密集出台，关于仿制药的质量问题已经成为我们当前需要立即解决的问题。所谓仿制药一致性评价，是指将仿制药对比其原研药，在临床的有效性和安全性上进行对比，使其能够达到原研药的相同的治疗效果和用药安全。

要完成仿制药的一致性评价，需要进行三个层次的一致性评价，即药学等效型（PE）、生物等效型（BE）和临床疗效等效型（TE）。三者之间存在着一定的层次和相互关系，在这三个层次中，药学等效性是基础，只有药学等效性一致了，生物等效性一致性的可能性就会增强，进而才会有临床疗效等效性的可能，三者之间的关系如图1所示：

                               
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图1：仿制药一致性评价三个层次之间的关系

在上述的三个层次中，只有当药效等效性一致的情况下，生物等效性才有可能多数一致，BE试验的成功率才会显着提高，反之，如果药效等效性本身不一致，那么生物等效性就一定多数不一致。而药学等效性和生物等效性都满足要求，在BE试验成功的情况下，也并不意味着原研药和仿制药在临床疗效就一定相当，越来越多的文献报道证明，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。

综上所述，只有在药学等效性上的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率，从而弥补了“生物等效性试验的局限与不足”。只要药学等效性比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，因此，药学等效性是保证仿制药一致性评价的基石。目前，我国大量的仿制药均为固体制剂，而溶出度又是固体制剂内在品质的灵魂与核心所在。因此，我们要保证仿制药的一致性，就需要从溶出度入手，通以对药效一致性评价的“关键性评价指标--多条溶出曲线”进行测量，分析和评价，从而指导我们如何更科学有效地开展工作。

二、多条溶出曲线的评定

多条溶出曲线是指，在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。通过对仿制药在各种溶出介质，在不同时间点的溶出情况对比原研药的相应数值，从而对仿制药的溶出度进行一致性评价。这种测量方式已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段，成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。

当前，我们在进行多条溶出曲线评定时，多是从环境（PH值）和蠕动强度两个人体消化道中最为关键的两个参数进行区分对比。所谓优质药品，是指可在任何体内环境下（即pH值宽泛范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。而劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。比如，我们对某种试剂在不同转速下的溶出度进行测量，基于不同的溶出度曲线，对比不同人群对于该试剂不同的生物利用度，找出溶出度同生物利用度之间的关联性，就能快速的进行仿制药药学一致性的评价了。

                               
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图2：基于不同转速的溶出曲线对比

如图2所示，在50转速的情况下，该两种药物的溶出度存在明显差异，而这和两种制剂的生物利用度存在着显着的相关性，而对比100转速的情况，两种试剂的溶出度则没有明显的差异。只有识别出不同环境下溶出度的对比情况，以及同其他指标是否相关，才能帮助我们更好、更全面的进行一致性的评价。

三、数据模型在多条溶出曲线的评定上的应用

数据模型，是通过运用数学的方法，对现实事物及其相互关系的抽象，从而从数学角度对其进行归纳，解读，数据模型可帮助您了解不同事物的关系，并基于此进行预测和估计。在多条曲线溶出度方面，数据模型帮助研发人员去识别出对于药品影响作用较大的因子，并以此构建溶出度预测模型，从而对各种条件下的溶出度进行合理的预测，这些对于后续的溶出度的测量和改进都有着很好的指导作用。

JMP数据分析软件家族，是全球数据分析领导者SAS集团旗下的高端数据分析方法集。JMP把图形分析、交互分析整合到其领先的研发数据分析方法论和数据挖掘方法集中，成为全球医药、化工、半导体等行业的数据分析标准。在仿制药市场，全球最大的仿制药企业TEVA就全面借助JMP来对其产品研发和质量、工艺、生产进行全面的数据分析和建模，为其庞大的仿药产业提供快捷、高效的药物一致性保障。

在TEVA，工程师通过使用JMP在QbD（质量源于设计）和产品质量保证上使用了大量的统计分析、DOE和数据建模等统计分析方法，加速产品研发和品质保证。JMP出色的数据分析能力和强大的图表展示能力，也使得更多的工程师能够快速掌握相关统计分析方法，更好的为其服务。下面我们就JMP在TEVA 应用进行简要的介绍。

溶出度及关键因子回归建模

药物的溶出度，除了环境和蠕动强度外，还有可能和色谱行为、分子量、分子碎片、UV吸收 特征等因子，并且这些因子之间也存在一定关联。使用JMP对显着性因子进行识别，对于因子之间的交互作用进行分析，并构造出溶出度回归模型，可以帮助工程师更好的认识因子，从而对于溶出度有一个更加深刻的理解。

                               
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图3：试剂溶出度及关键因子回归建模分析

可视化的溶出度曲线对比

在多条溶出曲线评定中，仅仅按质量标准进行单一测定方法的溶出数据和溶出曲线的对比是不够的，还需进行水、pH值3和pH值6.8缓冲液等溶剂中的溶出数据和溶出曲线的对比，并以统计学方法求证溶出参数（如f因子、weibull分布函数的尺度参数、位置参数和形状参数）、释药模型间的差异，通过综合分析，探求其释药行为的一致性。JMP不仅仅可以构建整体模型，去预测整体的差异性，并且可以通过对多条溶出度曲线进行对比，帮助相关人员更好的去发现不同溶出曲线之间的差异。

                               
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图4：多条溶出度曲线对比分析

溶出度预测及模拟

构建合适的溶出度模型之后，JMP的刻画器可以帮助工程师快速的对溶出度曲线进行预测。除此之外，JMP也能基于各个作用因子进行相应的模拟，帮助研发人员去识别出对于不同环境的溶出度对比情况，从而更为快速的进行研发工作的不断改进。

                               
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图5：JMP预测刻画器进行溶出度预测及模拟

在仿制药的一致性过程中，多条溶出曲线是使其保障质量的关键性工作。基于多条溶出曲线一致性的工作，需要进行大量的试验，通过运用数据建模，可以帮助我们更好的认识溶出曲线同相关因子的关联，更好的进行相关评定。除此之外，一致性评价还需要进行大量的临床试验、药理试验等来进行检验，而数据分析在这些校验工作中也有着不可替代的重要作用。JMP将行业领先的 SAS Analytics 功能与 JMP 的动态图形功能相结合，帮助研发人员快速对各种实验数据进行分析，对药物开发过程每个阶段（临床前、临床和上市后）安全性与疗效数据进行分析研究的效率和精确度，帮助研发人员进行药品研发工作的各项一致性实验工作，将大大提升仿制药一致性评价的速度，提升仿制药的质量。

3、重磅！百时美PD-1免疫疗法Opdivo斩获FDA第6个突破性药物资格——晚期膀胱癌
2016年6月28日讯  --今年5月中旬，肿瘤学巨头罗氏（Roche）肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）在美国监管方面实现重大里程碑，FDA提前4个月加速批准Tecentriq用于治疗最常见类型的膀胱癌——尿路上皮癌（UC），该药是FDA批准的首个PD-L1免疫疗法，同时也是获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。此次批准对罗氏而言意义重大，一方面，这是该公司庞大的PD-L1临床项目在监管方面斩获的首个批准；更重要的是，此次批准使罗氏成为继百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merck & Co）之后，成功跻身PD-1/PD-L1免疫治疗商业圈的全球第三家药企。而该领域的另一个种子选手，阿斯利康（AstraZeneca）目前的境遇十分堪忧，该公司PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）至今尚未收获任何监管批文。
然而，罗氏Tecentriq在膀胱癌治疗领域的领先局面并不会持续太久。作为肿瘤免疫治疗领域的绝对霸主，百时美施贵宝（BMS）在膀胱癌免疫治疗也在迅速跟进。本周一，该公司PD-1免疫疗法Opdivo（nivolumab）在美国监管方面传来重大喜讯，FDA已授予Opdivo治疗晚期膀胱癌的突破性药物资格（BTD），具体为含铂化疗期间或化疗后病情进展的不可切除性局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），与罗氏Tecentriq在今年5月获批的治疗适应症相同，这也意味着罗氏Tecentriq作为膀胱癌治疗领域唯一免疫检查点抑制剂的地位将很快不保。值得一提的是，阿斯利康durvalumab在今年2月也获得了FDA授予的治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的突破性药物资格。
当然，罗氏在其他治疗领域也在迅速追击竞争对手。今年4月，FDA授予罗氏Tecentriq治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性药物资格。肺癌是百时美Opdivo和默沙东Keytruda自黑色素瘤适应症之后的第二个竞争领域，目前双方正在展开激烈的角逐，努力扩大适应症以及拿到更多国家和地区的监管批文。
此次FDA授予百时美Opdivo治疗晚期膀胱癌的突破性药物资格（BTD），也是该产品在美国监管方面斩获的第6个BTD，再次突显了该公司在肿瘤免疫治疗领域的绝对领先优势。之前，FDA已先后授予Opdivo治疗5种类型癌症的BTD，分别为：复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌，自体造血干细胞移植及移植后Adcetris治疗病情进展的霍奇金淋巴瘤，既往已接受治疗（经治）晚期黑色素瘤，经治非鳞状非小细胞肺癌，经治晚期或转移性肾细胞癌（RCC）。
FDA授予Opdivo治疗晚期膀胱癌BTD，是基于II期临床研究CA209-275以及Opdivo治疗经治膀胱癌的其他临床研究的支持新数据。百时美表示，将在未来召开的医学会议上公布这些数据。
Tecentriq：近30年来转移性尿路上皮癌（mUC）临床治疗的首个重大突破
膀胱癌（BC）是全球第9大最常见癌症类型，每年新增43万例，死亡超过16.5万例，男性发病率为女性3倍。大多数膀胱癌在较早的阶段确诊，但疾病复发和恶化率非常高，大约78%的患者在5年内会经历病情复发或恶化。生存率取决于癌症所处的阶段和类型，对于IV阶段膀胱癌，5年存活率仅为15%。
尿路上皮癌（UC）是最常见类型的膀胱癌，约占所有膀胱癌病例的90%。晚期阶段的患者面临着非常高的疾病复发和恶化率，导致该领域存在远未满足的巨大医疗需求。转移性尿路上皮膀胱癌（mUC）临床治疗选择十分有限，而且预后极差，该领域近30年来无重大进展。Tecentriq的上市，将为转移性尿路上皮癌（mUC）患者群体提供一种重要的治疗选择 .
      原始出处：Bristol-Myers Squibb’s Opdivo (nivolumab) Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Advanced Form of Bladder Cancer


4、首个来自毒品的药品有望上市：大麻二酚第二个罕见癫痫病显示疗效
今天GW Pharma宣布其大麻二酚（CBD）液体制剂Epidiolex在一个叫做Lennox-Gastaut症（LGS）的罕见儿童病的三期临床试验中显示积极疗效。在这个171人参与的试验中，Epidiolex降低44%每月癫痫发病。而安慰剂只降低22%。这些病人中值年龄15岁，平均使用三种抗癫痫药物。86%的患者使用Epidiolex出现不良反应，但安慰组也有69%的患者出现不良反应。另一个225人的LGS三期临床也将在今年完成。今年三月Epidiolex在另一个罕见癫痫病Dravet综合症比安慰剂多降低26%每月发病次数。Epidiolex准备明年申请上市。
CBD是大麻上百种活性成分中的一个主要成分，但据说并没有另一个主要成分四氢大麻二酚（THC）的愉悦、至幻作用，所以滥用风险较低。甚至有临床前研究显示CBD可以治疗吗啡成瘾。CBD和CB1、CB2受体结合程度都远低于THC，但在多个动物模型中显示抗癫痫疗效。和其它大麻活性组分类似，CBD高度脂溶，结构中只有两个酚羟基是杂原子，其它都是碳和氢。CBD水溶性很差，酚羟基也代谢不稳定，所以合适剂型是CBD成功的前提。因为大麻作为毒品多是吸食，不知吸入式Epidiolex疗效如何。
很多药物如吗啡、K粉都有滥用副作用，但如果Epidiolex上市将是第一个从毒品中找到FDA批准药物的例子。GW还销售另一个大麻衍生药物Sativex，但这个药物没有在美国上市。癫痫是个相对高发中枢疾病，虽然有几十种药物，但仍有20-30%患者无法控制。奥巴马原来首席战略顾问David Axelrod的女儿就有一种严重的癫痫病。前几年波士顿环球报有一关于Axelrod女儿病情的专访，显示政治铁汉的柔情一面。
近些年中枢药物研发进展缓慢，动物模型可靠性差是个关键瓶颈。癫痫模型相对成熟，这是Epidiolex成功的一个基本保证，因为癫痫和Epidiolex的分子机理都还不清楚。中枢系统高度复杂，拔出萝卜带出泥，正负作用通常难以有效区分开，选择未满足需求更高的罕见病应该说是明智的策略。LGS和Dravet综合症虽然算是两个适应症，但二者有很多相似之处，可以相互支持，也增加上市成功率。
到目前为止今年GW的股票已上扬50%。

5、调脂药市场蕴藏新机：Top 3品种与两大新药格局分析

目前已知，高水平的低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）是心血管疾病的风险因素，三酰甘油（TG）升高、高密度脂蛋白-胆固醇（HDC-C）降低也会增加血管和微血管事件发生风险。西方人群血脂异常类型以高总胆固醇（TC）血症为主要特点，我国人群以高TG、高LDL-C为主要特点。

　　

　　我国人群血脂水平和血脂异常患病率近几十年来上升明显，呈现高发态势。在经济发展较快的城市，如北京，18～79岁常住居民中，血脂异常患病率达50.5%，较2008年上升了45.6%。我国血脂异常患者普遍存在低知晓率、低治疗率、低达标率和低控制率的状况，因此，控制人群血脂水平、加强血脂异常人群的检测和相应的血脂调节治疗，成为降低人群心血管病发生率的重要措施。

　　

　　调血脂抗动脉粥样硬化药简称调脂药，可划分为3类：1.胆固醇及三酰甘油调节药；2.天然来源抗动脉粥样化药；3.复方调脂药。

　　

国内外概况

用药金额下降、用量持平

　　

　　据统计，2015年，全球调脂药按制剂出厂金额计市场规模接近280亿美元，按浮动汇率计同比下降7%，按固定汇率计同比持平。

　　

　　按浮动汇率计，北美洲、非洲/亚洲/澳洲、欧洲、拉丁美洲四个区域用药金额折算美元后市场规模同比均下降，下降百分率分别为4%、7%、16%、5%。但应注意到，2015年美元指数较上年平均上涨了11%，绝大多数国家货币兑美元均贬值，此期间折算成美元的销售金额受汇率的影响很大。因此，按固定汇率计的同比增长率更能代表市场实际消费药品数量的水平变化，尽管全球调脂药消费美元金额同比是下降的，但从固定汇率来看，全球调脂药消费数量持平。

　　　　

美国市场占半壁江山

　　

　　据统计，2015年，按制剂出厂金额计，美国调脂药市场规模为138亿美元（同比下降3%），占全球市场份额的49%，占全球调脂药市场的半壁江山；日本居第二位，达27亿美元，按浮动汇率计，同比下降12%，按固定汇率计，同比持平；中国居第三位，达13.3亿美元，按浮动汇率计，同比增长12%，按固定汇率计，同比增长13%。在此期间，人民币兑美元汇率变化不大，所以中国市场规模同比数据反映了其医药市场实际消费药品的水平变化，用药金额和数量同比增长率均在10%以上。

　　　　

全球Top 10品种占六成

　　

　　2015年，全球调脂药销售额领先的10个品种销售金额达177.4亿美元，占此类药整体市场的63%。瑞舒伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类调脂药，通用名具有相同的词根：“-statin”，统一翻译为“-他汀”，因此，也称这类药物为“他汀”类调脂药。

　　

　　2015年，全球瑞舒伐他汀销售额达86亿美元，是目前头号调脂药品种；依折麦布为胆固醇吸收抑制剂，销售额约34亿美元，居第二位；阿托伐他汀为21亿美元，居第三位。

                               
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　　由上表可知，CR8=61.90%≥40%，故全球调脂药市场结构可粗分为寡占型，并可细分为低集中寡占型（40%≤CR4＜70%）。

　　　　

2005-2015国内复合增长率23.9%

　　

　　据中国医药工业信息中心PDB数据，2005-2015年间，国内22城市样本医院约有35个品种进入采购（包括进口调脂药）。2015年样本医院调脂药采购金额合计约30亿元，2005-2015年样本医院调脂药年复合增长率为23.9%。

                               
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品种格局

　　

　　据PDB数据，2015年，国内22城市样本医院采购金额领先的10个调脂药中，前6位品种全是他汀类品种，采购金额为25.97亿元，占调脂药采购金额的87.8%（25.97/29.58）。

                               
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　　2005-2015年，国内22城市样本医院用药领先的6个他汀类调脂药年复合增长率达27.2%。2012-2015年3年间年复合增长率为18.8%。

                               
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　　笔者试对全球销售额领先的3个调脂药阿托伐他汀、依折麦布、阿托伐他汀以及最新上市的2个品种分述如下：

　　　　

1. 瑞舒伐他汀

阿斯利康公司可定占据绝对优势，占样本医院该产品销售总额76.3%

　　

　　瑞舒伐他汀（rosuvastatin）由日本盐野义公司原研，1998年许可给了阿斯利康公司（除日本等东亚国家外），商品名：可定（Crestor）。

　　

　　2003年3月，瑞舒伐他汀在荷兰首次上市用于治疗高胆固醇血症，随后在欧洲完成互相认可流程，同年9月在美国上市，2005年4月在日本上市。2007年10月在美国和欧洲增加适应症，可用于预防动脉粥样硬化症。2010年，美国（2月）、欧洲（4月）批准瑞舒伐他汀用于降低卒中、心肌梗死和动脉血运重建的风险。

　　

　　瑞舒伐他汀用量是每日5mg～40mg，推荐成人常用起始剂量为每日5mg～10mg。瑞舒伐他汀每日5mg～10mg能够降低血浆LDL-C水平达40%～50%，提高血浆HDL-C水平达13%。

　　

　　自2010年以来，全球瑞舒伐他汀销售额一直维持在50亿美元以上。瑞舒伐他汀核心化合物专利已于2016年1月8日到期，面对庞大的调脂药市场，众多药企均想分得一杯羹。华生制药（WastonPharma）公司于2016年4月有幸成为首家推出瑞舒伐他汀仿制药的药企，业界预测，在华生仿制药上市后12个月内，可定在美国的销售额将暴跌90%。

　　

　　国内瑞舒伐他汀2007年开始进入国内22城市样本医院销售。2015年，瑞舒伐他汀在22城市样本医院销售金额6.87亿元，其中阿斯利康公司（位于波多黎各的IPR制药公司生产）的产品销售金额达5.24亿元，占该品种销售金额的76.3%；鲁南贝特制药、浙江京新药业、南京正大天晴制药、南京先声东元制药等公司销售额合计为1.63亿元，占23.7%。2012-2015年3年间年复合增长率为32.6%。

　　　　

2. 依折麦布

先灵葆雅公司的益适纯独占样本医院市场，三年复合增长率44.8%

　　

　　依折麦布（Ezetimibe）原研公司为先灵葆雅公司（现默沙东公司），该产品为胆固醇吸收抑制剂，2002年11月依折麦布片在美国和德国同时上市，商品名：Zetia，此后依折麦布片在全球广泛上市应用。

　　

　　依折麦布片于2006年4月在我国批准进口，商品名：益适纯。

　　

　　依折麦布的推荐用药剂量为每日10mg，可在每日的任意时间服用，食物不影响其疗效。依折麦布片作为调脂药既可单独使用，也可灵活地与多种他汀类单方制剂联合用药。

　　

　　依折麦布有复方制剂：依折麦布辛伐他汀片（商品名：Vytorin，葆至能，2004年首先在美国、德国等国上市销售）、依折麦布阿托伐他汀钙片（商品名：Liptruzet，2013年在美国、德国批准上市）、依折麦布瑞舒伐他汀片（商品名：Ezalo，2014年8月在澳大利亚获得批准）。依折麦布与他汀类联合用药或依折麦布复方制剂形成了双重作用机制的血脂调节用药方案，可减少他汀类药物剂量，降低他汀类药物不良反应。

　　

　　欧洲药品管理局于2016年2月批准了依折麦布单方及其与他汀类联合可用于心血管事件预防的新适应证。

　　

　　先灵葆雅公司的依折麦布2007年开始进入国内22城市样本医院销售，2015年其销售额达2460万元，未见国内企业上市销售，2012-2015年3年间年复合增长率为44.8%。

　　　　

3. 阿托伐他汀

12家生产企业中有3家是进口或外资企业，占销售金额的77.5%

　　

　　阿托伐他汀（atorvastatin）由帕克戴维（Parke-Davis）公司原研，辉瑞公司对该产品拥有所有权，日本市场许可给山之内公司（现为安斯泰来公司）开发，安斯泰来公司在日本销售阿托伐他汀。1997年，阿托伐他汀首次在英国上市，商品名：立普妥（Lipitor），适用于作为饮食控制的辅助治疗高胆固醇血症的患者降低高胆固醇及三酰甘油，及混合型血脂异常。阿托伐他汀的剂量是每日10mg～80mg，可使LDL-C降低40%～60%，TG降低23%～45%，HDL-C升高5%～9%，对原发性高三酰甘油血症，单用阿托伐他汀能获得显著的降脂疗效。

　　

　　非诺贝特阿托伐他汀复方制剂（非诺贝特160mg微粉化：阿托伐他汀10mg）由爱的发（Ethypharm）公司原研，许可给印度的兰伯西（Ranbaxy）公司（现印度太阳公司），2006年在印度获准上市销售，商品名：Storfib，批准用于混合型血脂异常。

　　

　　2004-2011年，全球阿托伐他汀连续8年销售额超过100亿美元，2006年销售额达峰值137亿美元。主要由于2011年阿托伐他汀专利保护到期，2012年销售额直线跌落至47亿美元，近年继续下行，至目前的年销售额约20亿美元。

　　

　　国内22城市样本医院阿托伐他汀采购金额自2006年以来一直处于领先地位，2015年达14.37亿元。阿托伐他汀进入样本医院采购的企业有12家，有3家是进口企业或外资企业在中国生产，占销售金额的77.5%。2012-2015年3年间年复合增长率为16.0%。

                               
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4. 阿利库单抗

2015年7月在美上市，预计2021年销售额达36亿美元

　　

　　阿利库单抗（Alirocumab）为PCSK9抑制剂，赛诺菲公司原研，于2015年7月首次在美国上市销售，商品名：Praluent。再生元（Regeneron）与赛诺菲合作研发该产品，再生元于2015年10月在丹麦、挪威和瑞典上市销售该产品。阿利库单抗主要用于因副作用而不能使用他汀类药物的患者，治疗高胆固醇血症。预测该产品2021年销售额达36亿美元。

　　　　

5. 依伏库单抗

2015年7月在英国销售，预测20121年销售额达34亿美元

　　

　　依伏库单抗（Evolocumab）也是一个引人注目的PCSK9抑制剂，由安进公司原研。该产品为全人源化单克隆抗体，能够抑制PCSK9。安进公司已于2015年7月首次在英国上市销售，商品名：Repatha。此后，该产品在意大利、美国、奥地利、加拿大、西班牙等国上市销售，2016年4月，该产品在日本也上市销售。该品批准用于治疗高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症，以及对他汀药物治疗不适合的、伴有心血管事件高风险的高胆固醇血症患者。预测该产品2021年销售额达34亿美元。

　　

市场分析

　　

　　从上述市场数据可以看出，全球调脂药市场规模下行平缓发展，而国内调脂药总体市场规模增长较快，但自2012年开始，国内市场规模增长率明显放缓。国内主要调脂药品种以进口药品种占主要份额，用药金额份额在75%以上。

　　

　　胆固醇三酰甘油调节药类占调脂药市场金额的绝对份额，其中他汀类品种占主导地位。单品种过百亿美元销售额的阿托伐他汀专利期满后，全球阿托伐他汀年销售额已滑降至20亿美元左右，导致他汀类市场规模萎缩，但国内他汀类品种市场规模近3年仍以近20%的年复合增长率增长。

　　

　　后起之秀瑞舒伐他汀虽然产品性能优良，但已无缘突破年销售额百亿美元大关。

　　

　　新近研究发现，他汀类药物与胆固醇吸收制剂依折麦布联用或其复方制剂作为调脂用药方案，既可降低他汀类药物用药剂量，减少他汀类引起的横纹肌溶解（虽然此种不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量及预后，且可影响患者是否能长期坚持服用他汀类药物）呈剂量依赖性的不良反应，又可提高调脂效果，临床应用范围进一步扩大。具有新作用靶点的单抗调脂药物已经问世，这些亮点的出现，都预示全球总体调脂药市场蕴藏着良好的发展机遇和空间。

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