FDA：仿制药（ANDA）CTD申报的格式与内容

Common Technical Document (CTD，通用技术文件)是药品注册文件提交时所用的格式，CTD成为在ICH成员国申请人用药上市的统一标准。本平台编者对仿制药（ANDA）申报中的CTD格式与内容进行了梳理，详细描述了CTD每部分应包括的信息，对仿制药开发和申报提供了比较全面的汇总参考。

【CTD】模块组成  

  _2 i( k& Z/ S/ M' X- Z

• 模块1（M1）：行政信息
• 模块2（M2）：CTD概述
• 模块3（M3）：质量部分
• 模块4（M4）：非临床研究报告
• 模块5（M5）：临床研究报告
  
  

  M1：行政信息  
5 E4 `2 @5 s2 J2 @. \7 J

1. 申请表和封面信

（1）包括完整的、已签名的申请表FDA 356h：列出涉及的所有厂址，每个厂址的联系信息（包括电话及传真），合适的话，详细描述每个地址负责的检测项目（若不能在规定时间内提供所要求的信息fda将拒绝受理）；

（2）GDUFA缴费表（3794表）；

（3）封面信（附件B提供了建议的封面信模板）：仿制药的法律依据、参比制剂以及联系方式；

（4）临床实验合规性声明3674表 。

2. 行政信息

（1）U.S.代理机构的委任书；

（2）现场检查副本声明；

（3）未聘用FDA禁令人员声明；

（4）临床研究人员与申报人之间无密切商业利益的财政证明（FDA表3454或3455）；

（5）专利信息和专利声明：列举每一项美国专利商标局颁布的专利声明（参比制剂的原料药、制剂、或用法专利），包括到效期以及是否有儿科独占权，及儿科独占效期。每一个专利都要提供一个专利声明（符合其一即可）。

第一类声明：声明橘皮书中没有任何与参比制剂相关的专利信息；

第二类声明：声明橘皮书中所列与参比制剂相关的专利已过期；

第三类声明：声明橘皮书中所列的参比制剂相关专利过期时（过期之后 才会寻求ANDA批准）；

第四类声明：声明该专利是无效的、或者ANDA药物不存在侵权的问题。 如果提交第四类声明，必须同时声明会通知专利持有人和原研厂家专利挑战

3. 索引

申请者应递交DMF持有者提供的授权信LOA，声明其索引DMF的权利。

$ S5 ]# V( H6 E" e5 K9 {( Z1 a4 H7 J

4. 其他函件

（1）若要求一个商品名，应提供商品名申请。并另外提交一份商品名审核的电子申请；

（2）必须提供RLD的信息，包括RLD的名称、NDA或ANDA号、申请持有者：

（3）提供RLD信息，如果仿制药与RLD的活性成分、剂型、规格或给药途径不同，或使用FDA指定RLD以外的其他产品作为RLD，或使用已撤市的产品作为RLD，需FDA批准后才能递交申报资料；

（4）提供环境评估报告、环境影响声明、或豁免声明；

（5）豁免体内BA或BE的申请。

5 B# U# \! @; O

5. 标签

（1）仿制药标签设计稿；每个规格及包装大小的容器和纸盒标签跟RLD的平行对比表，标记及标注所有差异；

（2）以文本型PDF格式、Microsoft Word格式和SPL的格式提供仿制药说明书。FDA鼓励申请者参考和使用标签QBR模板开发产品说明书和标签，对于QbR的答复应尽可能体现在1.14.1.5部分；

（3）仿制药说明书与RLD说明书的比较；

（4）RLD的医生说明书、患者说明书、用药指导，及（适用的话）每个规格和包装尺寸的容器标签和纸盒标签；

（5）若RLD具有REMS(风险评估与缓解对策)，则与RLD保持一致。且有与RLD一致的用药指导和患者说明书；适当的话，ANDA的REMS使用单独的信息分享系统确保用药安全，依据505-1(i)(1)(B)豁免的除外。

  M2：CTD概述  

; w( S* U+ o% v. }. ^8 u8 @* o

1. 质量概述总结QOS

（1）提供仿制药的化学、生产和控制（CMC）概述。包括原料药部分2.3.S和制剂部分2.3.P。2.3.S部分应包括制剂中的每一原料药的信息。

（2）申请者应根据QbR模板撰写这部分内容(FDA发布的QbR-QOS 包括：溶液制剂、速释固体口服制剂、湿热终端灭菌产品的无菌保障设计, 以及控释胶囊剂和速释片剂的QOS例子)。

（3）FDA建议QOS递交文本格式为MS Word 和文本型PDF文件。若递交扫描版的PDF复印件，FDA要求同时递交MS Word文件。

4 s& y0 v. b8 o

2. 临床信息概述

证明生物等效性的关键数据概述，包括BE试验设计、体内外BE试验及体外溶出试验的结果。申请者应对所有的试验进行概述，不管试验是否通过。FDA网站上提供了相应的表格模板，申请者应以Word和PDF格式提供完整的BE数据汇总表。

另外，应提供体内BE研究总结报告和/或数据。

! j7 n/ _9 w% N5 @1 I/ V
7 R/ D: N! I& u9 k( N  M3：质量部分  

1. 原料药部分（3.2.S）

包括了药物产品中原料药的CMC信息，若使用了一种以上原料药，应提供每一种原料药的CMC信息。

0 r1 @' a! v+ ?+ j2 U7 t# s

该部分包括以下章节：

3.2.S.1包括命名、结构、一般特性。该部分不能引用DMF；

3.2.S.2每个原料药生产商相关的信息：

（i）名称、地址、代理商信息、职能、DMF号、CFN、FEI或DUNS号、cGMP和/或禁令声明书（Debarment Certification)；

（ii）对于无菌制剂的无菌原料药，3.2.S.2.2部分应包括无菌工艺和所有的过程中控制（IPC），3.2.S.2.5应包括原料药的无菌工艺验证。

. }, ?, ?8 Q& \5 s

3.2.S.3 关于API表征的相关信息。FDA建议以表格形式列出原料药中的杂质、限度及相应论证；

3 a  ~& O" b" ^( ~; A! o2 v$ z

3.2.S.4 所有关于原料药控制的信息：

（i）质量标准。包括检测项、可接受标准和方法来源，以表格形式呈现。无菌原料药应同时提供微生物的质量标准。

（ii）分析方法的描述（药典方法和/或内控方法）。无菌原料药应包括微生物分析方法的描述。

（iii）分析方法的验证。完整的验证/确认报告、对照品和供试品的光谱/色谱图、API可获得性声明。无菌原料药应有微生物分析方法的验证。

（iiii）用于制剂注册批生产的原料药批分析数据，包括原料药厂家和制剂厂家提供的COA。

3.2.S.4.5质量标准的论证。

3.2.S.5 标准品或标准物质的信息。单纯参考DMF是不够的；

3.2.S.6包装系统信息。对于无菌原料药，应包括对其包装系统的描述以及对包装系统完整性的验证；

3.2.S.7 稳定性相关信息。包括原料药复验期或有效期。

2. 制剂部分（3.2.P）

该部分应详细描述产品的信息。对于需复溶产品，应有单独的3.2.P模块来描述所用稀释剂的信息。

该部分包括以下章节：

3.2.P.1 制剂成品的描述与组成：

1.制剂中每一成分的定量组成和功能，包括生产过程中使用的溶剂和process aid。

2.产品的物理性质（尺寸、刻痕等），并与RLD对比。

3.处方成分的质量标准（如USP,NF）；染料、矫味剂和印刷墨水的组成。

4.依据Inactive Ingredient Database提供辅料的安全性用量（每剂量或每单位剂量）和论述（建议列表论述）。

5.尽量将成分的百分比含量换算为mg/剂量。

6.说明或论述最终产品出现的任何过量投料或过量灌装的信息。

7.计算铁元素的最大日摄入量，或提供符合21 CFR 73.1200的声明。

8.证明仿制药使用的稀释剂在定性和定量组成上与RLD相同。

9.若产品中使用了Aspartame，计算每剂量单位中苯丙氨酸的量(21CFR 201.21);

10.对于含有钾钙、镁、和/或钠离子的OTC药物，按照最大剂量计算钾钙、镁、和/或钠离子的摄入量。

11.对于含有乙醇的制剂，计算无水乙醇的量（体积百分比）

12.含有钠离子的抗生素：计算每片/每个胶囊或每单位剂量中的钠离子含量。

13.对于无菌制剂，应对内包装系统的每个 组件进行描述。

14.论述仿制药与RLD的辅料种类或用量的差异不会影响制剂的安全性或有效性。

) X" d8 X3 [7 Y. [

3.2.P.2 制剂成品开发信息：

1.药物开发报告和微生物属性（无菌制剂的包装系统完整性检测报告）。多剂量无菌制剂、单剂量或多剂量包装的无菌制剂或无菌制剂的散装形式，要提供抗菌效力检测报告。

2.对于使用前需复溶（或稀释）并有一定储存期的无菌制剂，应提供微生物研究支持复溶或稀释后的稳定性，应在最差条件下（储存时间、稀释剂、使用条件等）进行研究。证明在特定储存条件下，外源微生物不会增长（一般情况下，增长不大于0.5log10认为不增长）。

3.2.P.3 制剂成品生产信息。

1.生产商信息：名称和完整的地址、代理商的联系信息、职责、cGMP证书、CFN,FEI或DUNS号

2.批处方信息：各成分的用量，包括生产过程任何阶段使用的process aid（建议列表给出注册批与商业批批量的定量比较）。若有过量投料或称重调节，应指出并进行论述。

3.生产工艺和控制的描述：生产工艺和设备的描述、商业批生产记录和包装记录（上市包装）、产品是否为无菌制剂的说明、重加工声明。

4.关键步骤和中间产品的控制：注册批的数据（可接受标准和结果）、注册批和商业批生产的控制和设备的对比、暂存期信息。

5.工艺验证信息：对关键物料属性、关键工艺参数的评估，以符合放大生产要求。

3.2.P.4 辅料控制信息，包括辅料来源和级别（比如，是药典或非药典辅料）：

1.质量标准，包括复验期和辅料生产商或供应商的COA；

2.分析方法描述；

3.分析方法验证的数据；

4.质量标准制定的论述：制剂生产商的COA、溶残声明、BSE/TSE，和三聚氰胺证明（若有）。

3.2.P.5 制剂成品控制的支持性信息：

1.制剂质量标准：列表说明检测项目、可接受标准和检验方法来源。对于无菌制剂，应有无菌或细菌内毒素的标准

2.分析方法描述（药典/内控）：无菌制剂包括无菌、细菌内毒素等的检验方法的描述。

3.分析方法验证：完整的验证/确认报告、标准品和供试品的光谱/色谱图、制剂成品可获得 性声明（包括产品批号和规格）。无菌制剂应包括无菌和细菌内毒素等分析方法的验证。

4.制剂成品所有批次和/或所有规格的注册批COA

5.杂质的表征信息。

6.质量标准制定的论述，建议列表指出制剂中的杂质信息及其限度制定的论述。

! R- |0 V: ~' B% C, l

3.2.P.6 标准品或标准物质的相关信息。

3.2.P.7 包装系统相关信息：

1.包装系统的概述，包括树脂信息、包装系统各组件的技术图表/图纸，是否有儿童锁、cap/ferrule overseals 上的标记信息（USP<1>注射剂通则）；

2.包装系统各组件质量标准和检测数据；

3.包装系统的结构图和尺寸；

4.符合USP<661>和<671>的检测数据， 对于塑料包装系统的液体制剂，应提供浸出试验和/提取试验；

5.供应来源和供应商的地址；

6.对于管制原料药，应描述包装系统的tamper-evident性能（21 CFR 1302.06 ）；

7.对于OTC药物，证明包装系统符合21 CFR 211.132 的要求。

3.2.P.8稳定性相关信息：

1.制剂成品的稳定性和结论：稳定性方案、上市包装产品的有效期、大包装(bulk packaging)的有效期、 储存温度；

2.批准后稳定性方案和稳定性承诺：若申请者和制剂生产商为不同实体，二者均应提供稳定性承诺；对于无菌制剂，应提供微生物的分析方法和检验计划，如包装系统完整性、无菌、细菌内毒素和微生物限度等；

3.稳定性数据：加速，长期稳定性数据，必要时，还需提供中间条件稳定性数据、检验批次的批号、稳定性开始的日期、实际取样检测的日期；对于液体或半固体产品，至少应提供反映最差储存条件（放置方向）的加速稳定性数据。该部分也可包括以下信息和数据：复溶制剂（如注射剂和/或复溶粉末和/或药物混合物）使用期稳定性研究、热循环研究（冻-融/加热-降温试验）、口服液体制剂使用期稳定性研究，若滴注器作为容器密封系统的一部分，应提供药物与滴注器的相容性；以上研究仅需进行一次。

3. 附件

对于无菌产品，应提供外源物质安全性评估的附件。

4. 区域信息

3.2.R部分包括原料药和制剂产品的区域信息：

1.注册批记录：应包括但不限于：注册批次的所有原料药批次、辅料批次和包装材料批次的内控COA和厂家COA。应计算批次平衡率和标签平衡率，计算理论收率、实际收率和包装收率。

2.可比性方案；

3.方法验证包。

3 y- V% G5 t: I2 z  c& C3 W: F3 {: \

5. 参考文献

提供申请中引用的所有文件的副本（包括已发表的文章、官方会议纪要、其他法规指南和建议等）；建议提供的文件为文本型PDF格式。

/ {, X% R, v; _
9 L' A& K' P+ b: }/ _& r& I$ n  o  M4：非临床研究报告  
/ W! o* Y' R/ \) l: B) u! O. Q
0 ~# O$ I5 U6 |3 Z% x) Y

ANDA申请不需提供该部分信息。

- O& _/ I* Q4 Y2 I8 Y5 P! h
, s- o3 x( S) B* n  M5：临床研究报告  
2 N: ?7 Q% ?1 c2 G* A6 I3 i

所有支持和证明仿制药与RLD生物等效的临床研究报告信息。eCTD应制作每个BE试验的STF目录。临床研究报告信息包括：

3 z2 Y" a/ a; d$ W" f4 O2 c/ N5 J

1. 完整的实验数据

（1）以表格形式列出递交的临床研究信息

（2）临床研究报告及相关信息：

（i）BA和BE研究报告，如空腹试验、进食试验；

（ii）体内外相关性研究报告，如溶出数据对比。具体的溶出对比数据应在体内外相关性部分提供，溶出汇总表在m2.7提供；

（iii）生物分析报告和分析方法。若一个方法用于多个研究中，则应提供一次方法描述和验证，各个研究中可引用。

2. 参考文献

BE报告所引用的文献，包括刊发的文章、正式会议纪要、其他法规指南或建议。QOS或M5.3各个技术报告所引用的重要文献也在该部分提供。

本文关于ANDA CTD申报内容与格式的要求不适用于仿制药收费要求、药物主文件（DMFs）、ANDA缺陷回复、变更补充申请。

附：CTD模块3目录

3.1. Table of Contents of Module 3	模块3的目录
3.2. Body of Data	主要数据 （名称，生产厂家） 3 _' A+ ?- D* j5 K
3.2.S.1. Drug Substance               . }7 \( [( `% }8 f) p6 S	原料药
3.2.S.1. General Information               0 B& F6 D: U3 `3 Q2 `* W) d	基本信息
3.2.S.1.1. Nomenclature	药品名称 ! N- g& ]4 O& r' x& G
3.2.S.1.2. Structure                      0 P- a; g7 d8 e8 [	结构
3.2.S.1.3. General Properties	理化性质
3.2.S.2. Manufacture                   4 I! G+ b; g0 r3 G4 e( V  B	生产信息
3.2.S.2.1. Manufacturer(s)	生产商 % S' I. {$ t* o! z
3.2.S.2.2. Description of Manufacturing Process  and Process Controls 7 R' p1 ^4 D& f	生产工艺和过程控制
3.2.S.2.3. Control of Materials	物料控制
3.2.S.2.4. Controls of Critical Steps and Intermediates	关键步骤及中间体的控制
3.2.S.2.5. Process Validation and/or Evaluation	工艺验证和评价 2 T& ^% {+ L+ `3 P# M6 j
3.2.S.2.6. Manufacturing Process Development    8 I" H2 q3 ]5 y8 E3 j" ^  u	生产工艺的开发 , k3 A1 D: D1 E- a5 C/ N0 [
3.2.S.3. Characterisation	特性鉴别 # t; P* X" `; y2 _. u3 A
3.2.S.3.1. Elucidation of Structure and Other Characteristics	结构和理化性质解析 6 W4 S3 k; _, p( h+ g% f8 X# W; R
3.2.S.3.2. Impurities	杂质 ' S3 P* H+ ]$ M3 G+ C
3.2.S.4. Control of Drug Substance	原料药的质量控制 % D9 G4 c- e, h% A) a4 O
3.2.S.4.1. Specification                      " M) P3 [+ a! c/ O3 g; x	质量标准
3.2.S.4.2. Analytical Procedures                ( v# |4 W& h$ k5 t! W	分析方法 : W5 x$ A4 Z/ F0 c; J
3.2.S.4.3. Validation of Analytical Procedures ! z6 w, z( A( X1 `* f0 [	分析规程的验证
3.2.S.4.4.Batch Analyses	批检验分析报告 0 T, i7 m# R3 ?5 X
3.2.S.4.5. Justification of Specification	质量标准制定正确依据 $ c' z, W  l) M) n
3.2.S.5. Reference Standards or Materials   ( N( `3 q4 {4 f% |" b: p# q	对照品 3 R+ Q8 c8 ^" x- a3 q& p& ]2 |
3.2.S.6. Container Closure System       + U7 h" k+ B: q	包装材料和容器
3.2.S.7. Stability                      . k/ R' M( O' p, X! s+ J# _7 v/ C	稳定性 $ Q$ V: j, }/ J4 A
3.2.S.7.1. Stability Summary and Conclusions	稳定性总结 $ o2 ^+ k/ d; }7 Z. Z* |
3.2.S.7.2. Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 5 W" z; F' ^2 U, \7 Z6 U- G	上市后稳定性试验承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3. Stability Data                  ; j, v, ?* Y0 i	稳定性数据 & ^# U$ n/ M6 v9 O
3.2.P. Drug Product	药品制剂 8 ~' d6 w' m: H$ L$ U: k3 f
3.2.P.1. Description and Composition of the Drug Product 9 j$ H( T2 S! k$ Z1 f& r; v' P	产品组成的描述
3.2.P.2. Pharmaceutical Development 7 p0 J1 ~1 E5 G6 K	产品开发 7 B/ p0 t# Y7 v0 y  F
3.2.P.2.1. Components of the Drug Product	药品制剂的组分 ' ?- m) M* t! c* c, }
3.2.P.2.1.1. Drug Substance                & R4 _% ]( f1 k	原料药
3.2.P.2.1.2. Excipients	辅料
3.2.P.2.2. Drug Product	药品制剂的组分
3.2.P.2.2.1. Formulation Development       , O$ U! @+ x8 c$ i+ T( Y	处方开发 + O/ m. y- h; p& J5 ?
3.2.P.2.2.2. Overages	增加主药投料量
3.2.P.2.2.3. Physicochemical and Biological Properties	理化和生物性质
3.2.P.2.3. Manufacturing Process Development ' H9 i4 H! d/ O! s9 D	生产工艺开发   l/ a- S- ^+ T) T: j6 o" a8 k
3.2.P.2.4. Container Closure System          9 Q& N' q3 S+ H8 A% E8 b$ n	容器和密封件系统
3.2.P.2.5. Microbiological Attributes	微生物特性
3.2.P.2.6. Compatibility                     ) H. ?9 ~8 Z* C: i: U7 @	相容性   u" Q# h5 P% d) ^, U
3.2.P.3. Manufacture                          p9 x; X; h9 H! D: [0 M" F1 m	生产
3.2.P.3.1. Manufacturer(s)	生产商 . s; U6 o' P+ W; V: z' J* m8 s
3.2.P.3.2. Batch Formula                     6 s: R5 W# S6 k% b	批配方 6 t& l5 R9 z: D3 M; L% u" {5 Y
3.2.P.3.3. Description of Manufacturing Process and Process Controls   * y, a$ n: `5 W( l  N5 v/ @1 D	生产工艺和工艺控制的描述
3.2.P.3.4. Controls of Critical Steps and Intermediates    " d9 y8 @( e& p	关键步骤和中间体控制 9 v% l2 N+ U7 y. C
3.2.P.3.5. Process Validation and/or Evaluation    ( e9 m' z9 h9 j	工艺验证和评价 ; M( i: q5 _1 w/ e/ J5 U: _- R3 g
3.2.P.4. Control of Excipients               , p, F! T( ^; ]	辅料的控制
3.2.P.4.1. Specifications                   - L- y) f4 ?+ w4 P6 ]! u4 i	质量标准 5 s% \+ j; @4 \& Y# I
3.2.P.4.2. Analytical Procedures               ; c( o5 j: j" [+ T$ U& B* ~	分析方法 ; h6 L6 g; z+ N" Z( v
3.2.P.4.3. Validation of Analytical Procedures      }8 c& c' E$ R	分析方法的验证
3.2.P.4.4. Justification of Specifications         6 ^* C5 s; O) R+ [2 B" L	质量标准制定正确依据
3.2.P.4.5. Excipients of Human or Animal Origin * v2 [: F& C7 Z" h. K	人体或动物源的辅料
3.2.P.4.6. Novel Excipients                  $ o# I7 V' T1 W1 U% }( A* s% T	创新辅料   r. X8 G" s! Q' e
3.2.P.5. Control of Drug Product	制剂的质量控制 3 a1 O. T! X" F3 _+ `8 W; s8 T6 w
3.2.P.5.1. Specification(s)	质量标准
3.2.P.5.2. Analytical Procedures	分析方法 . M% t# V6 k; I& G
3.2.P.5.3. Validation of Analytical Procedures    8 Y1 f1 m: b" [; L9 j1 Q	分析方法的验证
3.2.P.5.4. Batch Analyses	批检验报告 7 I; p$ E- }1 C' p
3.2.P.5.5. Characterisation of Impurities	杂质分析
3.2.P.5.6. Justification of Specification(s)	质量标准制定正确依据
3.2.P.6. Reference Standards or Materials      / O: j2 G$ F% s) m" M	对照品 ' U( X% [2 |% W% R7 g3 o* t. s
3.2.P.7. Container Closure System	包装材料、容器和密封件系统
3.2.P.8. Stability                        2 D+ M$ `  T8 `7 U9 q) O* E" s	稳定性
3.2.P.8.1. Stability Summary and Conclusion	稳定性总结 8 W6 }. a  A! _+ i
3.2.P.8.2. Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment	上市后的稳定性研究方案和承诺 # T; S1 d" u# i, e5 k$ N. O
3.2.P.8.3. Stability Data	稳定性数据
3.2.A. Appendices                            8 B0 ^. k: c) u; L% \$ T. R# E	附件 ) j% K8 s# l( ^* _2 w% ^
3.2.A.1. Facilities and Equipment	设施和设备 * e* h$ @6 z% T3 T7 Q
3.2.A.2. Adventitious Agents Safety Evaluation	偶用试剂安全性评价
3.2.A.3. Excipients	辅料 * X/ J8 W, z$ X& I" D: h/ y
3.2.R. Regional Information                   ! ?( B$ f6 B0 b( Y$ A; h	地区性信息 0 S* s6 H! i4 [. l( \: i' m! @2 y
3.3 . Literature References : u. h4 E$ F5 M: o: P  W( m* m	参考文献

来源：网络

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