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2016年4月28日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
我是今天的临时编辑，学习下xiaoxiao的精神
【今日头条】
总局关于发布医疗器械生产企业质量管理体系年度自查报告编写指南的通告(2016年第76号)
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| 2016年04月28日
| | 为了加强医疗器械生产企业质量管理，规范生产企业质量管理体系自查工作，指导企业全面汇总报告质量管理体系的运行情况，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号）的规定，结合《医疗器械生产企业分类分级监督管理规定》（食药监械监〔2014〕234号）有关要求，国家食品药品监督管理总局制定了《医疗器械生产企业质量管理体系年度自查报告编写指南》，现予发布，并就有关事宜通告如下： 一、已实施《医疗器械生产质量管理规范》的医疗器械生产企业应当依据《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录要求，于每年12月15日前，将自查报告报所在地设区的市级食品药品监督管理部门。涉及三级、四级监管的，同时报省级食品药品监督管理部门。 二、年度自查报告须经法定代表人或企业负责人签字并加盖公章后与其他随附资料一并装订上报。 三、各级食品药品监督管理部门要严格按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等法律法规的规定，做好生产企业质量管理体系自查的监督管理工作。同时要充分利用企业自查报告，科学分析、合理部署日常监管工作，确保医疗器械生产企业质量管理体系规范运行，医疗器械产品安全、有效。 特此通告。 附件：医疗器械生产企业质量管理体系年度自查报告编写指南食品药品监管总局
2016年4月20日2016年第76号通告 附件.doc | |
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| | | 发布日期：20160428 | 根据总局《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》公告，我中心组织专家，按照《药品审评中心优先审评工作程序（试行）》，对申请优先审评程序的药品注册申请进行了审核论证。现将拟优先审评的药物品种与申请人予以公示，公示期5日。公示期间如有异议，可按要求填写附件《药品注册申请优先审评审批品种异议表》，并反馈给我中心： wuq@cde.org.cn。
序号
| 药品名称 | 专利到期时间 | 受理号 | 企业名称 | 中心接收时间 | 备注 | 1 | 吉非替尼 | 化合物专利CN96193526.X，2016年4月23日专利到期 | CXHS1400008 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司;齐鲁制药有限公司 | 2014-1-26 | 国内首家报产品种 | 吉非替尼片 | 化合物专利CN96193526.X，2016年4月23日专利到期 | CYHS1490010 | 齐鲁制药（海南）有限公司 | 2014-1-28 |
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
2016年4月28日 |
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【新药信息】
1、FDA批准艾伯维全口服丙肝鸡尾酒Viekira Pak用于伴有代偿性肝硬化的基因型1b丙肝患者
2、FDA批准阿斯利康慢性阻塞性肺病（COPD）复方新药Bevespi Aerosphere
3、FDA授予GW公司Epidiolex（大麻二酚）治疗结节性硬化症（TSC）的孤儿药地位
4、FDA批准Exelixis肾癌药物cabozantinib肾细胞癌适应症
5、Catalyst突破性新药Firdapse审批再遭挫折
6、阿斯利康出售痛风新药Zurampic美国地区专利权
【行业信息】
1、2015年FDA批准新药在中国注册情况分析
FDA批准的新药向来都是国内医药研发者关注的焦点，了解这些新药的具体信息是制药企业必不可少的一门功课。 2015年FDA共批准了45个新药，包括33个新分子实体（NME）和12个生物制品许可申请（BLA）。据米内网MED中国药品审评数据库统计，这45个新药中有16个新药在国内药审中心有相关的注册审评情况，包含化药申请13个，治疗用生物制品申请3个。 抗肿瘤药占7席 这16个新药中，按治疗领域分：抗肿瘤药与免疫抑制剂有8个，7个为抗肿瘤药，1个为免疫抑制剂；全身用抗感染药有2个，其中抗病毒药、抗真菌药各1个；消化系统及代谢药1个，为糖尿病用药；心血管系统药有4个，其中2个为抗血栓形成药，心脏病治疗用药和作用于肾素-血管紧张素系统的药物各1个；其它治疗用产品1个，用于治疗神经肌肉阻滞逆转。
从以上分析可知，抗肿瘤、心血管、抗感染药物占比是最大的3个板块，这3个领域也是近年的研发热点。 国内审评最新进展 1、只有原研公司申请的7个新药 据米内网MED中国药品审评数据库统计，上述16个新药中的7个只有相应的原研公司注册审评情况。
值得注意的是，Tresiba（德谷胰岛素注射液）已于2012年9月28日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准，2013年1月21日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2015年9月25日获得美国FDA批准上市。目前该药在中国处于在审评阶段，申请类型为上市申请，若一切顺利的话，预计2017年就能在中国上市。
处于批准临床阶段的3个新药是：Alectinib胶囊、Daclatasvir Dihydrochloride片、Necitumumab，还需要等待相对漫长的审评时间。 2、存在国内仿制情况的9个新药 从图2可以明显看出，Ibrance、Corlanor、Entresto这3个品种受到诸多国内药物研发者的青睐，分别有11家、18家、14家国内企业进行了研发仿制。 其中，仿制企业最多的品种是Corlanor：盐酸伊伐布雷定片，原研公司：施维雅，已于2015年4月29号在我国批准上市。 被业界纷纷看好的抗心衰药物诺华的Entresto（sacubitril/valsartan复合剂，沙库比曲缬沙坦片）也有诸多国内企业进行了仿制，多达14家。业内普遍预计，2020年Entresto全球销售额将会达到40亿美元以上。 辉瑞的抗肿瘤新药Ibrance：Palbociclib，帕柏西利胶囊，于2015年2月3日在FDA批准上市，2015年全球销售额就高达7.23亿美元，预计销售额峰值能达到30亿美元以上。 由于庞大的市场需求，Entresto和Ibrance受到国内企业的追捧也在意料之中。 经过对这9个新药的相关审评信息分析，可以看出国内企业的研发实力。江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司3家公司的仿制品种数排在前列，分别是5个、5个和4个。此外，北京康立生、江苏万邦、南京正大天晴、齐鲁制药、瑞阳制药、石家庄智恒医药、石药集团均有2个仿制品种，其余30家国内企业均各有1个仿制品种（不纳入图表中分析）。虽然这只是特指对2015年FDA新批药物的仿制，只是比较小的一个层面，但也能间接看出排在前三公司的研发实力。 2、盘点：FDA批准的肿瘤“个性化药物 个性化医疗最早表现为肿瘤治疗领域的分子靶向治疗，即利用针对某个靶标开发设计的药物进行治疗。而如今，随着精准医疗概念的提出，也赋予个性化医疗多一层的含义，即应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。 2015年1月美国总统奥巴马在国情咨文中提出精准医疗计划 （Precision Medicine Initiative），提议在2016财年向其投入2.15亿美元财政预算，该计划也正式掀起了国内投资者对于精准医疗的关注。 新一代基因测序技术的发展以及人类基因组学大数据的积累进一步推动了精准医疗的发展。药物研发模式也逐渐从传统的基于疾病表型和靶标的研发模式转变为基于疾病分子分型的研发模式，“个性化药物”在这种转变中应运而生。 阿斯利康的非小细胞肺癌药物吉非替尼（Gefitinib）就是个性化药物的成功范例，它是最早进入临床实验的靶向肺癌药，然而，首轮Ⅲ期临床实验却因为在大批未筛选过的肺癌实验对象中无法重复出Ⅱ期的有效率而一度中止，吉非替尼在临床中的应用就此停滞。随后研究人员发现，吉非替尼的作用效果，需要体细胞中EGFR基因突变的存在，接下来的临床实验就特意筛选了拥有EGFR基因突变的肺癌病人来进行，这使吉非替尼的疗效有了明显的提升，最终成功获批。如今，吉非替尼是针对有EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线用药，据IMS数据，2014年吉非替尼是全球肺癌市场排名第4的产品，销售额为6.23亿美元，占据6.2%的市场份额。 个性化药物统计 笔者参考FDA官网数据，对带有基因标签的“个性化药物”进行统计发现，截止2015年5月，FDA批准的带有基因标签的药物总有137个，这些标签出现在不同的栏目，包括适应症和用途、警告与注意事项、用法与用量、不良反应等。其中肿瘤领域的药物数量最多（41个，30%），其次是精神疾病（24个，18%）和感染性疾病（15个，11%）（图1、2）。表1盘点了FDA批准的带有基因标签的肿瘤个性化药物。 图1 FDA批准的带有基因标签的药物在各个治疗领域的数量（2015.05） 图2 FDA批准的带有基因标签的药物在各个治疗领域的占比（2015.05） 表1 FDA批准的带有基因标签的肿瘤个性化药物（2015.05）
3、改良型新药立项：药用气雾剂大有可为
淘汰CFCs类药用气雾剂势在必行，由此带来工艺升级相关的剂型发展机会。
说起氯氟烃（CFCs），不得不提起《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》（以下简称“议定书”），我国于1991年加入议定书。根据议定书，2007年1月1日，我国削减CFCs冻结量的85%（冻结量即1995-1997年这三年CFCs的平均生产量和消费量）；2010年1月1日完全停止CFCs生产和消费。
实际上，环保部门已经提前在2007年就对氯氟烃（CFCs）物质说“不”。根据2007年5月28日国家环保总局发布的《关于禁止生产、销售、进出口以氯氟烃（CFCs）物质为制冷剂、发泡剂的家用电器产品的公告》，自2007年7月1日起，禁止任何企业生产以氯氟烃（CFCs）为制冷剂、发泡剂的家用电器产品，生产过程中不得将氯氟烃作为清洗剂使用。自2007年9月1日起，禁止任何企业（包括生产企业以及经销商和零售商在内的所有流通企业）销售以氯氟烃为制冷剂、发泡剂的家用电器产品，禁止进口、出口以氯氟烃物质为制冷剂、发泡剂的家用电器产品和以氯氟烃为制冷工质的家用电器产品用压缩机。
气雾剂行业包括普通气雾剂行业和药用气雾剂行业。普通气雾剂行业在1997年底已完成了CFCs淘汰。
由于药品的特殊性和替代技术困难，药用气雾剂行业是最后一个开展CFCs淘汰的领域。CFCs作为药用辅料的药用吸入式气雾剂（MDI），曾属于可以申请用途豁免的范围，但今后被淘汰在所难免。
豁免量明显下降
凡申请CFCs用途豁免的，必须每年向“议定书”缔约方大会提出申请，经缔约方大会批准后方可生产和消费。2010年，我国申请豁免量为972.2吨，2012年下降到532.04吨，2013年降至325.295吨。
山东京卫制药有限公司的沙丁胺醇气雾剂是申请豁免量下降最多的产品，2010年获批豁免424.1吨，到2013年降到111.4吨。该公司丙酸倍氯米松气雾剂的申请豁免量亦从202.8吨下降到24.6吨。
而按照CFDA“关于禁止使用CFCs生产药用非吸入气雾剂的公告”（第9号），自2013年7月1日起，不得使用CFCs生产药用非吸入气雾剂，此前生产的产品可流通使用至有效期止。CFDA对CFCs替代的药用非吸入气雾剂品种给予优先审评，但未在2013年7月1日前提交补充申请或补充申请未予批准的药用非吸入气雾剂品种，将依法注销其药品批准文号。
然而，对药用吸入气雾剂品种使用CFCs还未完全禁止。比对2010年以来CFDA公布的申请豁免的药用吸入式气雾剂生产企业，与今年CFDA调研氯氟化碳类相关的药用吸入式气雾剂生产企业，山东力诺科峰制药有限公司、吉林修正制药有限公司/修正药业集团股份有限公司、四川大冢制药有限公司和辽宁海康恩天然植物制药有限公司已不在名单之中。
不在名单的产品有部分已再注册成功。如山东力诺科峰制药有限公司的沙丁胺醇气雾剂和盐酸异丙肾上腺素气雾剂在2015年2月再注册；吉林修正制药有限公司/修正药业集团股份有限公司的丙酸倍氯米松气雾剂最近一次注册时间是2012年；四川大冢制药有限公司2015年新增盐酸丙卡特罗粉雾剂批文，意味着其有意向使用粉雾剂替代原有气雾剂剂型；辽宁海康恩天然植物制药有限公司银黄平喘气雾剂最近一次再注册是在2010年。
CFCs的用途与替代方式
药用气雾剂根据所用的分散体系可分为三类：溶液型、混悬型以及乳剂型。在中国，药用气雾剂还可按照医疗用途分为3种：一是皮肤用气雾剂，通过皮肤吸收的气雾剂，又被称为外用气雾剂。二是腔道黏膜用气雾剂，通过腔道和黏膜吸收，如口腔、鼻腔和阴道等。三是通过呼吸道吸入的气雾剂（MDIs）。前两种统称为非呼吸道用吸入式气雾剂。
目前常用的定量吸入气雾剂，是通过含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，直接喷至腔道黏膜、皮肤等的制剂。
其中，抛射剂是溶液或混悬液雾化的动力，也是溶解或分散药物与其他辅料的介质。由于不同抛射剂的理化性质不可能完全一致，因此，在变更抛射剂种类时，会引起处方工艺的变化，以及对产品质量产生影响，最终可能影响产品的有效性。
CFCs是既往气雾剂中最常使用的抛射剂，包括三氯一氟甲烷（CFC-11）、二氯二氟甲烷（CFC-12）和二氯四氟乙烷（CFC-114）等。
从环保的角度，目前主要有两个替代CFCs的途径：一是确定CFCs的替代品；二是采用其它给药体系，例如，压缩空气雾化器、超声雾化器、两相体系、自身加压系统、粉末吸入剂等。
当前有4类常用的CFCs替代品：氟代烷烃（四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227）、二甲醚（DME）、碳氢化合物（异丁烷）和压缩气体类（如二氧化碳）。国外使用的替代抛射剂包括四氟乙烷（HFA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）。
豁免批文数TOP 3产品现状
沙丁胺醇气雾剂、盐酸异丙肾上腺素气雾剂和丙酸倍氯米松气雾剂是2010年要求豁免的CFCs类产品中批文数较多的三种。
沙丁胺醇气雾剂
沙丁胺醇气雾剂目前有18个批文，山西医科大学制药厂、黑龙江天龙药业有限公司和山东京卫制药有限公司3家的生产批文是在2010年以前。2013年重庆科瑞制药有限责任公司就注销了沙丁胺醇气雾剂（国药准字H50020452）和盐酸异丙肾上腺素气雾剂（国药准字H50020323）。目前已有的15个批文都是在2015年再注册成功的。
沙丁胺醇吸入气雾剂是进入我国2015年版药典的产品，但药典中并没有注明抛射剂的具体成分。
含有无氟利昂抛射剂HFA134a的硫酸沙丁胺醇气雾剂是更新替代品，我国现有3个厂家上市，分别是GSK、上海信谊和山东京卫。
盐酸异丙肾上腺素气雾剂
盐酸异丙肾上腺素气雾剂已被2015年药典剔除，其曾被2010年版药典收录。目前有5个批文号，都是在2015年再注册成功的。无锡福祈制药有限公司盐酸异丙肾上腺素气雾剂（国药准字H32022731）在2013年被注销。盐酸异丙肾上腺素气雾剂的说明书并没有提及抛射剂的材料。
丙酸倍氯米松气雾剂
丙酸倍氯米松吸入气雾剂和丙酸倍氯米松吸入粉雾剂都被录入2015年版药典，目前我国上市的剂型有气雾剂、粉雾剂、鼻喷雾剂和鼻气雾剂。
丙酸倍氯米松气雾剂有8个批文号，除了修正药业集团股份有限公司的批文是2012年再注册，其余7个都是在2015年再注册成功。
丙酸倍氯米松粉雾剂只有一个批文，2014年再注册成功。
丙酸倍氯米松鼻喷雾剂目前只有葛兰素史克获批。葛兰素史克曾获批丙酸倍氯米松鼻气雾剂，但已退市，撤销批文的原因是辅料含氟利昂11和氟利昂12。
2012年3月26日，一种新型的“干”的气溶胶鼻用喷雾剂Qnasl（丙酸倍氯米松鼻喷剂）获美国FDA批准，用于治疗季节性过敏性鼻炎以及常年过敏性鼻炎12岁以上患者。Qnasl使用了环保的抛射剂氢氟烷HFA-134a（1,1,1,2-四氟乙烷）和无水的酒精。值得注意的是，该药有内置的剂量计算器，可反映剩余剂量，能清楚计算患者用量单元是否足量使用。该产品在我国暂未上市。
总结>>>
改良型新药是目前不少企业的关注重点，药用气雾剂禁用氯氟烃后对原有销售额较大的产品升级是立项可供选择的一个方向。溶液剂的选择、抛射剂的选择和装置的改良是主要的升级方向。其中，装置的改良，就如我国二类耗材和三类耗材目前难以取代进口产品那样，受限于材料学和模具。Qnasl的案例告诉我们——创新，有时仅仅就是比竞争对手多走一步。
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