同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感

2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？

记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。
7 j# H* s  U3 i3 J& C' N6 w作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：

" y; F/ q  |& ?4 r: ]   一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：
. m4 A! [" z- L; P: Y   1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略
    分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；

1 t4 h/ z# W1 Z% Z" |5 I   2、分析总监需要知道什么？
# h4 v1 D5 D- B$ z8 Z$ X- o7 X1 [5 c指导原则：
ØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）
ØEMA 指导原则 （欧盟）
1 j' e% m; H/ Q$ p2 o# D( tØFDA 指导原则 （美国）
+ @% J1 X) {/ w& z$ U3 EØTGA 指导原则 (加拿大）
ØTPD 指导原则 (澳大利亚）

   3、重点需要知道什么？
! g" p/ y5 X/ S8 r5 `8 C4 bØQuality (Q),
+ f9 T+ ~) z; bØ Safety (S),
; q2 s% w0 A3 F' V  BØ Efficacy (E),
Ø Multidisciolinary (M)
0 E( J. ]9 U& i9 D
4 [, B; C9 D4 Q, i: I4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？
, \- f4 L$ o3 |  各种指导原则的掌握（ICH等）；
  SOP、培训、法规文件的执行；
% S2 Y7 e' h/ x  分析方法
' V& S, K; O; C+ p5 [2 z  }  杂质谱：
  质量标准：
4 p7 _1 z2 S$ O6 z2 l8 L# ?5 o1 M  稳定性研究（物料平衡、货架期）？
  理化性质：
1 s4 a, l! o( y0 O& L0 e  研发过程中的质量设计、风险控制

) c) ^4 k6 Z7 \$ l  w二、什么方法是最好的方法？
2 s8 N( H5 X4 \) I- q肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！
为什么？
5 N+ Q: i4 B( o4 Z2 R傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地
4 O% t9 f$ r, i2 K2 {研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业
背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。

三、案例实操
0 _6 c( a4 ^' _9 A# o3 W4 o% v1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)
$ l  r' X/ [  n2 m+ S  q4 t国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6
湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；
' Z% Q. r+ }; W4 t( t! t问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
解决方案：
1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！
2）制剂中的杂质来源分析：
# b1 Q8 r' A! ^& w4 da) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；
7 Q! X5 v9 B2 G& U  c) Ab) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中；
c) 辅料或包材带来的杂质；
3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰
8 i1 r( `7 a4 o' c4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开
9 v! Y1 V; y$ q" h5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开
6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
7）问题解决；
3 k: j: K2 S8 w3 j& _7 U. Q
- d( g$ F, ?0 r5 D9 f6 X2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)
/ M: E# E+ ~( P% o2 \2 F1) 为什么讨论这个话题？
a) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；
! h+ D0 N) ?% |- j' tb) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用
! _3 o; R6 Q4 G6 I; S7 C& I' s        BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+
! W" s6 l+ y( n3 j: C/ |0 i* I. oc) 游离碱的保留由三方面决定:
" c2 `4 V" e2 K4 ?: M: E        k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX
d) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）
* b9 e: u! D* }# a3 y7 |( de) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）
2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；
8 ~- R6 m1 @$ y# R" p/ a  g* K% i, N3) 各种问题：
" i0 `. ^' i3 F" h/ E8 ?2 F- \a) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？
# n/ y- T; H7 o: p/ |2 ib) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？
) z$ Q. t' N% t- F4 L+ _4 Gc) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？
4) 需要解决的问题：
( T) g" t9 L9 Z+ `5 h    既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？
" w/ Z9 Q$ ?! Q+ w  ha) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
6 ]4 Y- N3 T: O' a$ Qb) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；
8 ~( U9 ]1 y$ n/ Zc) 对于本项目最佳分离的pH范围；
* M" i: r. B8 `3 N( D# c0 Gd) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；
5) 研究小结
Ø 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题；
Ø 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；
Ø 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法

, x+ A, X( [& ~" X8 c; h四、严谨敬业，使命所系
    以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。
    药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！

任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！

谢谢楼主分享

要是有录音和课件就好了。谢谢分享。