2016年3月31日中药品种保护受理公示 |
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2016年03月31日
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序号 | 申请事项 | 品种名称 | 剂型 | 生产企业 | 受理日期 | 1 | 初次保护 | 金天格胶囊 | 胶囊剂 | 金花企业(集团)股份有限公司西安金花制药厂 | 2016.3.31 |
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药品审评中心进一步加强中药、天然药物审评信息公开工作 |
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发布日期：20160331 |
根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、 《国家食品药品监督管理总局关于 药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)等有关文件精神，为进一步加大政务公开力度，提高中药、天然药物审评质量和效率，药品审评中心将从2016年4月1日起在CDE网站公示中药、天然药物审评序列及审评计划，同时，对于技术审评结论为不予通过的中药、天然药物审评报告将向申请人公开，与申请人进行沟通交流，并接收注册申请人就不予通过审评结论提出的申诉意见。
中药、天然药物的审评序列及审评计划由新报审评任务和补充资料任务两部分组成，新报审评任务计划按照新药临床试验申请（IND）、新药生产上市申请（NDA）、进口再注册申请、仿制及改剂型申请（ANDA）、补充申请等五个序列在“信息公开”中予以公示。补充资料的审评序列分别按主审报告部门进行公示。
技术审评结论为不予通过的中药、天然药物注册申请的审评报告将通过“申请人之窗”向注册申请人公开，注册申请人可在规定时间内就不予通过的审评结论提出申诉意见。此项工作的工作程序如下：当审评团队对某一注册申请做出“建议不批准”的审评结论，并将综合审评报告提交至主审报告部部长时，中心将通过手机短信和电子邮件通知相应注册申请人。与此同时，该注册申请将停摆15个自然日，并标注暂停原因为“不予通过报告公示”。在此期间，注册申请人（需进行UKey身份认证）可登录“申请人之窗”的“评价信息”栏目下载和查阅该审评报告，并在停摆期限内通过“评价信息”栏目提出申诉意见。主审报告部将结合审评报告和申诉意见对该品种进行评估，并做出最终的审评结论。之后，该注册申请将在结束停摆后继续执行后续有关程序。 |
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【新药信息】
1、Acadia帕金森药物Nuplazid获得FDA专家委员会肯定，有望获批
【行业信息】
1、聚焦生物类似药(1)：何为生物类似药？总前言
笔者曾在三年前写了多篇有关生物类似药的系列文章，主要内容先后发表在《中国科学报》和《中国医药技术经济与管理》，在过去不到三年的时间里，生物类似药领域有了很大发展，尤其是中美两国在生物类似药的监管政策上都取得了很大的进展。笔者在这几年也一直关注生物类似药领域的发展，因此借美中药源和《医药经济报》联合推出“研发热点透视”专栏之际，笔者对此前的系列文章进行了全面更新和补充，以飭读者。
何为生物类似药？
生物类似药近年来依然是国内外制药界的热点领域，尤其在中国更是炙手可热。面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，中国许多制药公司（尤其是一些原来做化学仿制药的公司）也磨拳插掌，准备大举进军生物类似药市场。根据汤森路透的最新数据：全球在研生物类似药数量最多的国家不是美国，而是中国！另外国内外媒体也已经有过有关生物类似药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物类似药的白皮书或者专业报告，比较著名的、在业内有广泛影响的有：全球最大的生物技术公司安进发表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品与生物类似药概述），汤森路透公司发表的An outlook on US biosimilar competition”(美国生物类似药竞争展望)等。
那么到底何为生物类似药？ 在介绍什么是生物类似药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药(biopharm, biopharmaceutical)，这是一个非常令人混淆、迷惑的概念。咋一看，或者狭义的说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品（生物药），它的对应词是小分子、通过化学合成的化学药（也包括采用化学合成方法得到的分子量相对较大的多肽等），所以两者的根本区别并非药品的分子量大小，比如现在的技术发展已经可以通过化学合成（自动化）的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量可达上万，但是这些药（无论是试验性还是临床用的）都算不上生物药，虽然多肽本身听起来是生物制品。所以，这个狭义的生物制药可以说大致等同于生物药。但是采用生物技术生产的药也并非一定是生物药，因为不少小分子化学药也可以采用现代生物工程技术在微生物体内合成出来。
但是，广义的生物制药的概念也包括化学药，这有多种原因导致生物制药概念的外延。一是由于有些药的特点决定的，比如基于ADC技术(Antibody-Drug Conjugates, 抗体药物偶联)的药，这类药尽管归类于抗体药，但是显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头(linker)偶联而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体 （对ADC药感兴趣的读者，可以点击参阅美中药源的一篇力作：开发抗体药物偶联（ADC）药物的技术挑战（一）：申报和监管的一些问题），因此，从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。另外，几乎没有大型国际药企（尤其是top20）只做化学药的，越来越多的原来只做化学药的传统制药公司开始进军生物药领域，其中百事美施贵宝(BMS)公司就是一个典型例子。另外，生物药的重要性和在药品市场中的份额也逐年增大，市场经济的特点也决定更多的制药公司开始研发生物药。
临床应用的生物药可谓是多种多样，至少包括：疫苗（包括预防性和治疗性）、血液及血液制品、基因治疗药（我国和欧洲均已有批准上市）、器官组织、细胞（如用于治疗的干细胞）以及重组治疗性蛋白。在生物药中，最为重要是治疗性蛋白。在欧盟和美国市场，已有上百种各种蛋白质类的生物药获准上市，每年有上千亿美元的市场销售额，其中包括全球第一个生物技术药、美国FDA在1982年批准的Humulin（即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病，转让自著名的基因泰克（Genentech）公司），更多的、至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床实验，毫无疑问，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物类似药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列文章以后还会专文详谈。
治疗性蛋白类药物又多种多样，根据其药理活性可分为５类：1)替换人体内缺失或者不正常的蛋白；２）增强人体内已经存在的信号通路；３）提供新的功能或者活性；４）干扰人体内的某种分子或者器官组织；５）输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白（此类蛋白也常被归入广义的抗体药类别）、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素（荷尔蒙）、干扰素、白细胞介素，溶栓剂等等。
而对于生物类似药(biosimilar)的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。在我国biosimilar至今仍有多种译法，除了生物类似药外，还有生物仿制药，生物类似物等。2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》文件中首次将biosimilar称为生物类似药，以后我国似乎有必要将biosimilar译名统一规范为生物类似药，笔者个人也认为生物类似药的译法最好。这是由于相比于化学仿制药（generics）, 生物类似药和化学仿制药的核心区别是生物类似药只能和原研生物药类似，而不可能完全一样。另外，从国际上看，对生物类似药的定义主要来自如下三个最为重要和有影响力的机构组织。
第一：世卫组织(WHO): “A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。试译如下：和一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。
第二：欧盟EMA: “A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness. ”。试译如下：与已经存在的生物药(即：参比药)类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参考药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。
第三：美国FDA: “A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”. 试译如下：与一种美国批准的参考生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；在临床上和参考生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。
尽管上述三种定义不尽相同，但是大同小异，并且都强调了生物类似药的安全性的重要性，而这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了生物类似药必须要有临床实验来证明与参比原研生物药相比有相似的安全性（当然还必须包括有效性等）。这也是生物类似药和化学仿制药一大不同，对于两者的不同，以后笔者还会专文详谈。
后记：本文已在《医药经济报》发表，标题为“不得不察的生物类似药相关概念”。文首题图来源：http://ympharma.com。
本文作者：王守业，原文链接：http://www.yypharm.com/?p=5970
2、聚焦生物类似药（２）：生物类似药 VS. 化学仿制药生物类似药和化学仿制药虽然都有着共同的目标—治病救人，并且都属于仿制药类别，但是两者显著不同。相比于化学仿制药，生物类似药主要有“两高”的特点：即技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物类似药研发通常需要8-10年，比化学药仿制药3-5年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为2-3百万美元，而对于生物类似药而言，这一数字则高达0.75-2.5亿美元，两者相差约百倍。尽管上述研发所需的时间和金钱成本在不同的报道会有所不同，但是没有争议的是：生物类似药比化学仿制药所需时间更长，投资成本更高。上述的不同，是由于两类药的诸多不同造成的，本文就力图探讨两者的不同之处。
表１ 原创化学药与生物药的差异
化学药
生物药
产品本身的差异
化学合成
通过细胞或生物体生物合成
低分子量
高分子量
理化性质确定
理化性质复杂
稳定
对热敏感
单一分子实体，高度化学纯
非均一混合物，理化性质易变，难以标准化
可以不同方式给药
通常注射给药
通过毛细血管快速进入循环系统
更大的分子，主要通过淋巴系统进入循环系统，易于发生蛋白水解
可分布于任何器官／组织
通常只分布于血浆和／或胞外体液
通常有特定的毒性
绝大多数为受体介导的毒性
通常无抗原活性
通常有抗原活性
生产过程的差异
通过化学分析方法可以完全表征
难以表征
易于纯化
纯化过程长且复杂
污染通常易于避免，容易检测并去除污染物
更易混有污染物，检测更难，去除通常不太可能
生产过程与环境的微小变化对产品质量没有影响
产品质量对于生产过程与环境的微小变化非常敏感
要想了解生物类似药和化学仿制药的差异，首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别，表１就系统总结了两者的差别。表２则总结了生物类似药和化学仿制药的主要区别。
表２ 生物类似药、化学仿制药与原研生物药之比较
过程 | 原研生物药 | 生物类似药 | 化学仿制药 |
生产制造过程 | 通过细胞或生物体生物合成 | 通过细胞或生物体生物合成 | 化学合成 |
对生产过程的变化敏感：昂贵的特定生产设施 | 对生产过程的变化敏感：昂贵的特定生产设施 | 对生产过程的变化不大敏感 |
很难重复性生产 | 很难重复性生产 | 易于重复性生产 |
临床实验过程 | 包括I-III临床实验 | 包括I-III临床实验 | 通常只需I期临床实验 |
上市后仍需进行药品安全监测（IV临床) | 上市后仍需进行药品安全监测（IV临床) | 审批时间更短 |
监管过程 | 需要证明“可比性” | 需要证明“相似性” | 在欧美，注册过程简化 |
目前不要求自动替代 | 通常不允许自动替代 | 允许自动替代 |
小分子化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的不同就直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。和合成的小分子化学药相比，生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿，而化学药通常不到1000道尔顿。有的报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车，而生物药的个头则相当于一架飞机，其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别，更重要的是生物药的分子结构要远比化学药复杂，比如蛋白类药有一级结构（氨基酸序列）和二级结构（如α螺旋、b折叠等）以及更复杂的三级结构。有些生物药，蛋白分子间三级结构的稳定结合还会形成四级结构。更为复杂的是，在生物合成后这些生物药的结构通常会有翻译后修饰（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而这些修饰，不同批次的生物药也会不尽相同。而这些变化对于生物药的生物活性可能是很关键的。尽管生物药和化学药的不同点很多，但是笔者认为最核心和最重要的区别有两点：对于生物药而言, 必需同时至少具备两个条件： 生物体合成和大分子。有些小分子化学药也可以采用生物合成方法；而现在的多肽合成技术可以化学合成高达超过100个氨基酸，分子量可以上万道尔顿，但是即使是这么大的多肽（或者说是小蛋白）也算不上生物药。
由于生物药更大的分子量和复杂的结构，生物药的表征面临很大的挑战。尽管随着现代科技的进步，分析表征生物药的技术手段越来越先进，但是由于上述的特点，即使全世界可能有的最先进的仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样，即使是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异，即使是同一批次，在储存、流通的过程中，生物药（尤其是蛋白类药物）的结构和活性也不可避免的会有所变化。对于生物类似药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚，这就更导致生物类似药与原研药不会一样。另外，对于生物药而言，其生产及流通过程更加复杂，要求也更高，有许多步骤，细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因，虽然化学仿制药的英文是generic drug，但是生物类似药并非是biogeneric，而是biosimilar，因为生物类似药只可能与原研药“相似”（similar），绝无可能一样。
然而对于传统的小分子化学药而言，一般都有非常确定而且稳定的化学结构，现有的分析方法（比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等）足以将其化学结构完全搞清楚。所以，总的来说生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生产成本也更高，而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高，因为监管机构（尤其是在欧美）要求生物类似药生产商提供足够的临床数据充分证明生物类似药和原研药有一样的临床疗效，这也导致生物类似药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的上百倍。也正是由于生物类似药高昂的仿制成本和生产成本，一般生物类似药和原研药相比，只能降价10-30%，而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例（这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此），所以化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销售额会大幅度下降，而化学仿制药也会很快抢占市场（这一点，此前的药王立普妥Lipitor就是明证），而生物原研药则在专利过期后，其销量受仿制药的影响较小。生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性，几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的副作用。
生物类似药和化学仿制药另外一个区别还反映在上市后的监管上，化学仿制药由于和原研药结构相同，且结构简单，欧美监管机构允许药剂师可以自主用化学仿制药替换原研药（即：自动替换政策, 或可替换， interchangeability），无需通知开处方的医生。而对于生物类似药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替换。就目前美国FDA已经正式发布的有关生物类似药的指南来看，biosimilar又可以分为两类： 1）和原研生物药高度相似的普通biosimilar； 2) interchangeable biosimilar。
可以自动替换的生物类似药比普通生物类似药要求更为严格，迄今为止FDA才批准了一个生物类似药，且不允许自动替换，笔者预计至少在未来的3-5年很难有可自动替换的生物类似药在美国获批上市。
对于自动替换政策笔者认为有必要多说几句：interchangeable其实如果翻译成自动替换就会造成歧义，其实interchangeable并不是自动化系统真的“自动”替换的，而是根据美国的法规，药店或医院的药剂师可以根据自己的知识和经验来判断处方药是否可以替换。以上述美国生物类似药的独苗（即2015年3月批准的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）为例，如果一个美国医生开的处方是安进的Neupogen，药剂师就不能自作主张用Zarxio来替换，因为Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，药剂师则可以不用知会开处方的医生就可以用Zarxio来替换Neupogen。如上所属，迄今为止FDA尚未批准任何一种interchangeable biosimilar。由于生物药的高度复杂性，生物类似药能做到和原研药高度类似已经很不容易，如果要做到和原研药一样的可替换的生物类似药难度不是一般的大，达到什么样的标准才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出台明确的指南，相信出台这样的指南也不是一件容易的事。
因此，相较于化学药，更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药进入市场也面临更大的挑战，尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。目前在中国，本土生物药（绝大多数是所谓的第一波生物类似药，如干扰素、生长因子等）在总的药物市场所占比例较小，而在欧美，获批的创新生物药数量近几年基本占获批新药总量的三成左右（在美国，如果算上FDA下属CBER批的生物药，这个比例更高一些），由于生物药价格一般更高，生物药的市场份额在全球不断快速上升。就全球而言，目前生物类似药还基本处于起步阶段，生物类似药目前所占市场份额可以说还微不足道，但是，业界普遍认为，未来10-15年是生物类似药的黄金发展期，据医药领域世界顶级咨询公司IMS Health预测，至2020年，生物类似药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%。因此，面对如此大的蛋糕，我国做为仿制药大国，面对如此良机，我国药企有条件的自然要上马生物类似药，没有条件的想方设法也要上，所以现在我国在研生物类似药数量（主要是临床前阶段）已经超过美国，成为全球第一（据汤森路透数据），这么多生物类似药如果只靠中国市场，显然消化不了，以后进军欧美国际市场相信会是中国本土一些有实力药企的必然选择。但是，欧美尤其是全球药品第一大市场美国对生物类似药的监管非常严格，所以中国药企都知难而退，尤其对于难度最大含金量也最高的单克隆抗体的生物类似药，迄今没有一个来自中国的单抗生物类似药在美国开始临床试验，整个大中华地区也只有台湾的喜康(JHL)拿下欧洲，率先在欧洲开始临床试验自己的rituximab生物类似药（即利妥昔单抗）JHL1101。
3、聚焦生物类似药：火热背后的冷思考
尽管生物类似药目前的市场规模并不算大，只有区区几十亿美元，但是却“热”得烫手。国内外许多药企都已经或打算进军生物类似药市场，世界著名仿制药公司如梯瓦（以色列）、山德士（瑞士，诺华旗下）等均加大了对生物类似药的投资力度，更有不少世界原研制药巨头如辉瑞（美国）、默沙东（美国）、安进（美国）、勃林格殷格翰（德国）等也纷纷进军生物类似药。就生物类似药火热的背后原因和驱动因素笔者三年前曾经问过“生物仿制药为什么这么火？”，答案包括： 1）日益升高的新药开发成本； 2）到期的生物药专利；以及3）市场对生物药的巨大需求。其中对专利部分的内容，因数据已经过时，所以简单更新如下。下表是销售额最高的六种抗体药（其中包括Fc融合蛋白Enbrel）, 药王Humira（修美乐）在2014年的全球销售额是125亿美元，2015年更是涨到了146亿美元，所以在研的生物类似药多达24个就不奇怪了。而Rituxan （美罗华）的在研生物类似药更是多达44个。毫无疑问，这么多的厂家扎堆少数几个销售额最高的药，笑到最后的只能是“一小撮”赢家。
注：参考文献Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):13-4。
尽管目前看来生物类似药的前（钱）景不错，但是生物类似药的未来也面临许多挑战和风险，值得已经或将要进入这个领域的企业重视。面对火热的生物类似药需要冷静思考，多考虑一些潜在的投资风险。笔者认为生物类似药的主要挑战至少有如下几点：
1.和化学药相比，生物类似药的价格没有太多优势，生物药的特点决定其开发和生产成本要远高于化学仿制药。和原研生物药相比，其降价空间非常有限，尽管已经有报道，在印度和北欧有的生物类似药的价格可以低至原研药的2-3成，但是这样的低价很难持久。在监管严格（也意味着成本更高）的欧美主流市场更是很难采用低价策略占领市场。一般认为，将来在美国市场上销售的生物类似药，其价格只会比原研药低20-30%。
2.美国生物类似药的市场前景并不是很乐观，尽管有些知名机构预测到2020年生物类似药的全球销售额会超过100亿美元，但是无论这个数字多么诱人，是否最终能达到预测值很大程度上取决于全球最大的市场美国的情况，而这又很大程度上取决于FDA对于生物类似药的政策。正如笔者在这个系列的上一篇文章中提到，FDA已经将普通的生物类似药认定为不可自动替换(non-interchangeable)，这显然是生物类似药一个很大的障碍。可以预见，可自动替换的生物类似药短期内很难获得FDA的上市批准。
3.让医生接受生物类似药需要时间，最近的一个美国的调查显示：只有一半的美国医生在未来三年内会考虑向病人开出生物类似药处方。
4.生物原研药厂家会想方设法阻碍生物类似药进入市场，最近艾伯维(Abbvie)和安进(Amgen)因为Humira（修美乐）和安进的生物类似药的专利之战就是一个例子，被仿制的原研生物药都是各大公司自己的摇钱树，当然不会坐以待毙，会采用多种措施来阻碍生物类似药来蚕食自己的市场。
5.和原研生物药厂家相比，绝大多数生物类似药企业在主要的关键治疗领域（如癌症和免疫疾病）都需要增强自己在生物类似药的开发和生产能力，而这都需要时间。
6.原研药厂家凭借在关键治疗领域的优势，继续开发其重磅产品的“me-better”以便进一步狙击潜在的“生物类似药竞争者”的市场蚕食。
本文作者：王守业，原文链接：http://www.yypharm.com/?p=6412
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