仿制药质量一致性评价 个别品种信息分享

作者：杏林锐步

1.  品种基本信息

1.1.  通用名：阿司匹林

1.2.  英文名：Aspirin，Acetylsalicylic acid

1.3.  主成分化学名称：2-(乙酰氧基）苯甲酸

1.4.  主成分结构式：

file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gif

1.5. 主成分分子式：C9H8O4

1.6.  主成分分子量：180.16

1.7.  主成分CAS登记号：50-78-2

1.8.  《国家基本药物目录》收载：

   肠溶片：25mg、50mg、0.1g、0.3g

   片剂：0.3g、0.5g                                

2.  品种简介

   阿司匹林又名乙酰水杨酸（ASA），属于非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎的药理作用，其低剂量应用还有预防心脏病、中风、血栓形成的作用。阿司匹林为WHO基本药物目录收载药物。ASA在体内迅速降解为其活性代谢产物水杨酸(SA)并发挥药理作用，水杨酸最早于1763年从柳树树皮中提取得到，柳树树皮的应用最早在2400年前已有记载。

   ASA主要副作用为胃溃疡、胃出血、耳鸣等，尤其是高剂量给药的患者。每日服用低剂量阿司匹林预防血栓性中风的患者，其副作用是出血性中风。儿童及青少年的流感症状及病毒感染不推荐使用阿司匹林，可能会产生雷依氏综合征。

3.  适应症、推荐剂量和治疗窗

   ASA具有解热、镇痛、抗炎的功效。可用于成人缓解轻中度疼痛，包括头痛、痛经、肌肉疼痛、牙痛等；也适用于疼痛和炎症，主要用于急慢性风湿性疾病，如风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；还适用于感冒症状，能够降低体温同时减轻关节和肌肉疼痛。

   ASA有抗凝作用，可以用于心血管疾病，如心绞痛、心肌梗死、预防心血管事件，要注意仅ASA有不可逆的血小板作用，SA没有。

   作为解热镇痛药，ASA的常用给药剂量为单次300～1000 mg，根据临床需要， 每4～8小时重复给药1次，日最大给药剂量是3～4g。用于抗风湿治疗的日最大给药剂量是6g。

   摄入10g以上的ASA会导致因酸碱平衡失调引起的中毒。过量给药将会导致耳鸣、腹痛、低血钾、低血糖、发热、换气过度、节律异常、低血压、幻觉、肾损伤、意识错乱、发作、昏迷甚至死亡。成人一次给药25～30g后如无干预手段可导致死亡。

   我国批准的阿司匹林制剂适应症，高剂量适用于：解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗关节炎、儿童皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）、胆道蛔虫病等；低剂量用于抑制血小板凝集，预防心脑血管疾病的发生以及手术后的抗凝。

总体来说，ASA的治疗窗较宽。

4.  理化性质

4.1.  盐、酯、多态性以及水合物

   ASA通常以酸的形式口服给药，但也有不同的盐型存在,包括铝盐、钙盐、钠盐、赖氨酸盐。此外，ASA的酯（如烷基和芳烷基取代物，例如甲基、乙基、烯丙基、苯甲基取代的乙酰水杨酸）可用于局部治疗。

   文献报道阿司匹林通过在不同的溶剂和结晶温度的重结晶条件下可获得6种不同的晶型。但市售的ASA产品未发现公开文献报道多晶现象。

4.2.  溶解性

4.2.1.     溶解性

   ChP2015规定ASA在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解；EP规定ASA在水中微溶（每g溶于100～1000mL水中）；USP规定ASA在水中的溶解度为1:300。

4.2.2.     水解

   不同的文献报道的ASA的溶解度数据有差别，可能是由于实验过程中ASA的降解以及平衡的时间差别较大所引起。研究结果显示ASA水解的反应动力学是呈现pH依赖性的，碱性条件下通常加速其水解。但研究结果显示：尽管ASA在无酶催化的情况下也可以水解为SA，但该过程非常慢。因此，ASA在肠道内几乎不会代谢为SA，ASA的吸收主要是其原型而非SA。

4.2.3.     BCS溶解性分类

   ASA的溶解特性满足WHO、EMA和FDA的BCS分类的高溶解标准要求。EMA要求采用最高单次给药剂量（1000mg）的方法评估溶解性，而FDA要求的溶解性分类标准是以最高规格（即500mg）代替最高单次给药剂量的方法进行评估。结果显示：ASA的溶解特性满足WHO、FDA以及EMA高溶解性标准，可以划分为高溶解性物质。

4.3.  分配系数

   PASA=1.18

   ClogPASA=1.02

4.4.  PKa

   ASA为弱酸，pKa值有不同的报道，有3.49、3.5、3.6。其溶解性呈pH依赖性，溶解度随pH的增加而增长。

5.  药物代谢动力学特点

5.1.  药物吸收和渗透性

   研究结果显示ASA的绝对生物利用度接近100%，由于ASA在吸收后迅速水解为SA，多数研究以SA代表ASA进行的体内行为的研究。

   多项研究结果均支持ASA可以划分为高渗透性，包括模型动物体内或肠灌注实验、采用离体的人体或动物肠组织进行的渗透性实验、人工培养的单层肠上皮细胞渗透试验。

5.1.1.     体外研究

   体外分配系数（LogP and ClogP）预测渗透性：该方法以美托洛尔为参比，与测试药物比较LogP andClogP值。结果显示ASA的LogP和ClogP均低于与美托洛尔，因此不能判定为高渗透性物质。但该方法是一个纯理论的方法，忽略了主动转运机制和大量的假阴性（载体介导转运机制的底物）/假阳性（外排转运机制底物）案例，由于上述方法存在的缺陷，官方一般不将其作为渗透性分类的充足依据。

   Caco-2实验：采用体外培养的Caco-2细胞模型进行药物渗透性测试已经成为普遍的药物吸收测试模型。Caco-2 细胞为分化良好的人体结肠直肠癌细胞，保留了体内肠上皮细胞屏障的形态及功能特点。Artursson 和Karlsson得出了药物吸收程度与药物通过Caco-2转运速率之间的良好相关性结论。多个公开文献的实验结果显示：ASA的Papp值在2-30×10-6cm/s范围内，与文献中报道的ASA为高渗透性化合物相一致。

   需要注意的是ASA会快速酶水解为活性产物水杨酸（SA），该水解发生在吸收入肠细胞中以后，然而，SA也是一个高渗透性API,Papp为11.9×10-6cm/s，SA也被划分为高渗透性药物。

5.1.2.     体内研究

   基于SA在体循环中的水平，阿司匹林口服后吸收迅速且完全，很多文献均支持该结论。

   口服给药后，ASA在胃中的酸性环境中只有10%预先溶解的药物（250mg给药剂量）吸收。其原因一部分是由于胃粘膜表面积较小所致(0.2～0.3m2)，到小肠内吸收表面积增加很多 (～200m2)，因此ASA吸收很广泛，Needs等提示ASA小肠内吸收机理是被动扩散过程。

   ASA口服给药后由于在肠壁内非特定的酶解以及肝首过效应，其绝对生物利用度与完全吸收标准相差较远。在到达体循环内以后，SAS可能还会在血浆中、红细胞中以及滑液中产生催化水解。因此大量研究采用SA代表ASA进行生物等效性研究。

   一项研究显示：口服给予ASA水溶液后，ASA在人体内的吸收呈现一阶动力学过程。该项研究过程对ASA和SA同时进行了检测，ASA给药剂量的68%进入了人体循环，未被水解，其余部分应是在进入体循环前，在肠壁、血液、和肝脏中被代谢了；另一项研究中，ASA通过静脉和口服胶囊两种方式给药，经对比，约有50%的药物进入体循环未被水解。

   另一项研究可推断ASA的吸收完全。如：口服C-14标记的ASA后，对48小时内尿中的14C 和SA的回收率进行了研究，结果显示，14C在给药后的24小时内排泄迅速且完全，回收率达到94%～98%，仅有1%是在24～28小时内排泄的。在给予1000mg的ASA后，超过900mg的SA（表示ASA）在48小时内通过尿排泄。该结果支持ASA的高渗透性结论。

5.2.  分布

   阿司匹林可以迅速分布到身体组织和体液中。ASA在体内的分布容积与SA一致，成人为0.15–0.2L/kg，ASA的血浆蛋白结合率为33%，在血清中，SA的浓度为120μg/mL。

5.3.  代谢

   ASA的药代动力学在剂量300mg～400mg内是呈线性的。相反的是，SA由于其可饱和的代谢和肾脏排泄途径，其药代动力学呈非线性。

   ASA在血浆中的消除半衰期为15～20min。仅有约1%ASA原型药物通过尿液排泄。其余经尿液排出的大部分为SA及其代谢物。SA同ASA一样可以抑制COX,因此有镇痛和解热的效果。SA不仅是主要的代谢物还可以发挥解热镇痛的作用。因此讨论SA也是可以的。

   水杨酸主要通过肝脏代谢清除。代谢物包括水杨酰甘氨酸、水杨基酚葡萄糖醛酸苷、SA葡萄糖醛酸苷、龙胆酸、龙胆尿酸。尽管多数代谢途径为首次消除，主要代谢物水杨酰甘氨酸、水杨基酚葡萄糖醛酸苷的形成比较容易饱和且遵循米-门二氏动力学。因此达稳态后水杨酸的血药浓度增长与剂量不成线性。给予ASA 325mg后，SA的血浆代谢半衰期约有2～3小时。但是高剂量的ASA，SA的半衰期增加至15～30小时，主要是由于SA在体内的代谢能力所限。

   SA在尿中也有原型药物排泄。随着给药剂量的增加排泄量随着增加，尿液pH的改变也影响排泄量，在碱性pH条件下排泄率约为30%，酸性环境下，排泄量为2%。肾脏排泄机制包括肾小球滤过、肾小管分泌、被动的肾小管重吸收。

6.  BCS分类

   BCS类Ⅰ

6.1.依据WHO标准的分类

   在前期版本的WHO报告里，ASA被划分为BCSClass Ⅲ 类物质，因其不符合FDA的≥90%吸收度的标准。目前，WHO标准已经放宽至≥85%。在最新的WHO报告中，ASA已经指定为 BCSI类物质。

   该结果基于WHO基本药物目录（EML）列表中的最高规格500mg，在37℃条件下的溶解度实验数据符合高溶解度的标准，此外，吸收和渗透性数据也符合WHO的高渗透性标准。

6.2.依据EU标准的分类

   基于现行的EMA的BE实验指导原则，当测试剂量-溶解度比值的时候应采用推荐的 最高单次给药剂量而非最高的制剂规格进行。依照WHO要求，采用1000mg作为最高单次给药剂量进行实验,结果显示ASA符合EMA高溶解高渗透性的标准。

6.3.依据FDA标准的分类

   基于FDA指导原则，最高规格（即500mg）能够溶解于少于250ml的pH1～7.5范围内的水溶液中，即可以被划分为高溶解性。研究结果显示：ASA满足该要求,可以被划分为高溶解性药物。

   关于渗透性，FDA指导原则要求如果缺乏在肠道中不稳定的数据，药物在人体内的吸收度基于质量平衡测试或与静脉注射的参比制剂相比较应≥90%（基于给药剂量计算）。研究显示其有不足5%的ASA在吸收前降解成SA。考虑到ASA在胃液和肠液中的稳定性，以及其14C标记物的24小时回收率为(94%～98%)，且SA尿中的48小时排泄总量为94%～96% ，可以确定ASA的吸收是完全的(>90%) ，因此是符合FDA的高渗透性的标准的。

   综上所述，公开文献以及新的实验数据证明ASA的溶解性和渗透性数据符合EU、FDA、WHO的BCSⅠ类的分类标准。

7.  生物等效性

7.1.  生物不等效的风险

   患者使用经BE豁免途径批准的不等效药物的风险主要是，实际效用偏低或超高对于患者的风险。

   通过限制辅料的种类选择已经上市ASA产品所使用的辅料等措施，可以降低BE豁免批准途径引入不等效的产品的风险。影响肠道穿透性的辅料（如山梨醇、甘露醇等）以及影响渗透性的辅料（如表面活性剂）应避免使用，除非在参比制剂中也有使用。

   经分析，患者使用不等效产品的风险非常小，主要是因为API以及其主要代谢物都有较宽的治疗窗和剂量范围。

7.2.  生物等效性研究的豁免

   基于ASA生物等效性豁免的风险效益分析，ASA的单方、速释口服固体制剂在符合相关条件的情况下可以给予生物等效性豁免。其他剂型如缓控释、肠溶制剂、复方制剂另行考虑。

8.  国内外上市情况

8.1.  国内上市情况

8.1.1.     国产上市

   国产上市的阿司匹林单方口服固体制剂有阿司匹林片、肠溶片、肠溶胶囊、泡腾片、咀嚼片、缓释片、缓释胶囊、分散片。规格有25mg、50mg、75mg、100mg、300mg、500mg，其中低规格主要用于抗凝，高规格用于解热、镇痛、抗炎。

8.1.2.     进口上市

   目前进口上市的有两种剂型，一种是阿司匹林肠溶片（100mg），另一种是阿司匹林咀嚼片（300mg），商品名均为“拜阿司匹灵”，生产厂家为德国拜耳。

8.2.  美国上市情况

   美国上市的多为阿司匹林的复方制剂，下表中为FDA指定的单方制剂参比制剂。拜耳公司的阿司匹林片（500mg）和缓释片（650mg）已经撤市。

美国阿司匹林参比制剂列表

药品名称	DURLAZA
申请号	200671	产品号	001
活性成分	ASPIRIN	市场状态	处方药
剂型或给药途径	CAPSULE,      EXTENDED  RELEASE;ORAL	规格	162.5MG
治疗等效代码		参比药物	是
批准日期	2015/09/04	申请机构	NEW  HAVEN  PHARMACEUTICALS INC
药品名称	ASPIRIN
申请号	203697	产品号	001
活性成分	ASPIRIN	市场状态	非处方药
剂型或给药途径	CAPSULE;ORAL	规格	325MG
治疗等效代码		参比药物	是
批准日期	2013/01/14	申请机构	PLX  PHARMA INC

8.3.  日本上市情况

   日本上市阿司匹林单方制剂有肠溶片，规格为100mg，未检索到单方制剂的其他剂型和规格。其他有复方制剂和阿司匹林原粉上市。

8.4.  欧洲上市情况

   欧洲上市的阿司匹林单方制剂有片剂、分散片、软胶囊、肠溶制剂。

仿制药质量一致性评价-布洛芬片

1.       品种基本信息

1.1.      通用名：布洛芬片

1.2.      英文名：Ibuprofen Tablet

1.3.      主成分化学名：(2RS )-2-[4-(2-Methylpropyl) phenyl] propanoic acid（IUPAC）

1.4.       主成分分子式：C13H18O2

1.5.       主成分分子量：206.28

1.6.      主成分cas登记号：15687-27-1

1.7.      剂型：片剂

2.       品种简介

    布洛芬于1961年由博姿公司(BOOTS)的史都华•亚当斯（Stewart Adams）发明并获得专利，药物定名为布洛芬（Brufen）。在1966年，以处方药开始上市销售，在英国为处方药。在美国于1974年上市，首家上市产品为Motrin。1983年，布洛芬在英、美两国成为继阿司匹林之后，第一个非处方非甾体抗炎药。

    布洛芬是一种非甾体抗炎药（NSAID），用来止痛、退烧和消炎。布洛芬适用于发烧、轻度及中度疼痛（包含外科手术后疼痛）、经痛、骨关节炎、牙痛、头痛，以及肾结石造成的疼痛。同时也适用于幼年特发性关节炎、风湿性关节炎、心包炎和动脉导管未闭等适应症。

    布洛芬分子结构中有一个手性中心，有两个异构体，常用药物为消旋体。布洛芬有多种衍生物包括不同的盐型（钠盐、赖氨酸盐、精氨酸盐）、不同的酯，还可以与多种药物组成复方制剂。

    本文主要讨论以布洛芬酸消旋体为API、剂型为片剂的口服固体制剂，主要作用类别为解热镇痛。

3.       理化性质

3.1.       溶解性

    本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠试液中溶解。

    布洛芬不溶于酸性溶液，按照BCS分类系统定义，符合低溶解性分类标准。

3.2.       多态性

    布洛芬酸未报道有多晶型现象，有报道显示布洛芬酸有晶格改变的趋势，可能对于溶出特性有一定影响。

3.3.       分配系数

    文献中列举了采用多种方法的测定结果，辛醇/水分配系数方法在pH1、4、6、7条件下测定的LogD分别为3.7、3.6、2.1、1.2。

3.4.       PKa

    4.5～4.6

    5.2（60%乙醇中）

3.5.       已上市布洛芬速释口服固体制剂规格

    已上市口服固体制剂的规格，我国为50mg至600mg，其中600mg为颗粒剂。其他国家在50mg至800mg范围内，WHO基本药物目录剂量范围为200至400mg。

4.       药物代谢动力学特点

4.1.       药物吸收和渗透性

    文献报道，布洛芬口服固体制剂，给药后达峰时间1-2小时，绝对生物利用度较高，体内、体外研究数据均显示布洛芬属于高渗透性药物。

4.2.       药代动力学参数

    布洛芬制剂在200mg～400mg的给药剂量范围内，呈现线性药代动力学特性，400mg以上非线性。布洛芬的血浆蛋白结合率为99%。

5.       溶出特性

    文献显示，多数产品均符合BCS指导原则中的快速溶出标准，即30分钟内达到85%溶出。

6.       BCS分类

    根据现行的法规，布洛芬属于BCSⅡ类，呈现pH依赖的溶解性及高渗透性。

7.       生物等效性

7.1.       生物等效的风险

    文献中未报道不同的剂型对于吸收程度有影响，但是在吸收速率方面，不同的速释固体制剂之间不完全相同。

8.       参比制剂调研

8.1.      美国上市情况

    布洛芬片在美国最早于1974年9月19日批准上市，申请厂家为“MCNEIL CONSUMER HEALTHCARE DIV MCNEIL PPC INC”，为美国的首个获批厂家。目前该产品市场状态显示为已经停止生产。下表为FDA指定片剂的参比制剂。

参比制剂（片剂）

药品名称	MOTRIN  IB
申请号	019012	产品号	003
活性成分	IBUPROFEN	市场状态	非处方药
剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	200MG
治疗等效代码		参比药物	是
批准日期	1990/12/17	申请机构	JOHNSON AND  JOHNSON CONSUMER INC MCNEIL CONSUMER HEALTHCARE DIVISION
药品名称	MOTRIN  MIGRAINE PAIN
申请号	019012	产品号	004
活性成分	IBUPROFEN	市场状态	非处方药
剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	200MG
治疗等效代码		参比药物	是
批准日期	2000/02/25	申请机构	JOHNSON AND  JOHNSON CONSUMER INC MCNEIL CONSUMER HEALTHCARE DIVISION
药品名称	IBUPROFEN
申请号	075682	产品号	003
活性成分	IBUPROFEN	市场状态	处方药
剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	800MG
治疗等效代码	AB	参比药物	是
批准日期	2001/11/14	申请机构	DR REDDYS  LABORATORIES LOUISIANA LLC

8.2.      日本上市情况

    日本上市布洛芬产品有颗粒剂及片剂，日本橙皮书指定100mg及200mg片剂的参比制剂为日本科研制药生产的“BRUFEN”。

8.3.      欧洲上市情况

    布洛芬片最早由英国BOOTS公司研发上市，该公司产品涉及多种剂型。但有多个仿制药采用另一参比制剂进行生物等效性研究后上市。

怎么只是一部分？？？

硝苯地平-仿制药质量一致性评价

1.   品种基本信息

1.1.  通用名：硝苯地平

1.2.  英文名：Nifedipine

1.3.  主成分化学名称：

dimethyl1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate

1.4.  主成分结构式：

file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg

1.5.  主成分分子式：C17H18N2O6

1.6.  主成分分子量：346.33

1.7.  主成分CAS登记号：21829-25-4

1.8.  《国家基本药物目录》收载：

抗心绞痛药：硝苯地平片（5mg、10mg）

抗高血压药：片剂：5mg、10mg；缓释片：20mg、30mg

2.   品种简介

硝苯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物。该药物于1969年由德国拜耳公司开发。最早于1981年获得美国FDA批准，获批厂家为辉瑞制药，商品名为“PROCARDIA”，剂型为软胶囊，规格为10mg。1986年7月24日又获批了20mg规格的胶囊剂，目前已经撤市。

硝苯地平常见的副作用包括头晕，头痛，疲劳，腿部肿胀，咳嗽和气短。严重的副作用包括低血压和心脏衰竭。有初步证据表明，其在怀孕期间使用是安全的，但不建议哺乳期间服用。

硝苯地平被列入WHO基本药物目录。目前我国上市的口服固体制剂有速释和缓释制剂，包括多种剂型。

3.   适应症、推荐剂量和治疗窗

硝苯地平是钙离子通道阻滞剂，广泛应用于治疗心绞痛和高血压。其通过抑制钙离子的跨膜流动来发挥作用。其对于血管组织有强烈的亲合作用而无心肌抑制作用，这些特性对于血管痉挛，变异型心绞痛，以及雷诺现象均有作用。

目前硝苯地平速释制剂国外主要为软胶囊剂型，我国以速释片为主，有片剂、胶囊、软胶囊，速释片有5mg和10mg两种规格。

速释软胶囊剂的推荐起始剂量是每次5mg，我国上市的片剂推荐起始剂量是每次10mg，每8h给药一次，随后根据药理学应答滴定至最大给药剂量每次20mg。通常根据病人的个体耐受程度和应答个体化给药。

缓释制剂国外以缓释片为主，另有缓释胶囊等剂型。我国上市缓释制剂有缓释片、控释片、缓释胶囊。缓释片命名较为复杂。分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中缓释片Ⅰ型规格为10mg、Ⅱ型规格为20mg，Ⅲ型为30mg。Ⅰ、Ⅱ型每日给药2次，Ⅲ型和每日给药1次。控释片有30mg、60mg两种规格，每日给药1次。

经评估，硝苯地平的最低有效血药浓度（MEC）为13.4ng/mL。在长期治疗过程中，血药浓度达到10 ng/mL即可发挥降压的效果。多数文献报道硝苯地平的MECs在15～25 ng/mL范围内，有文献报道其治疗范围在25～100ng/mL。

一项由Lesko等人开展的研究显示，受试者对于最大日给药剂量即60mg/天的硝苯地平软胶囊耐受性良好。连续给药5天后达稳态。单次给药剂量为10mg时，连续给药达稳态后的Cmax稍高于单次给药后的Cmax，说明首次消除代谢作用的部分饱和以及药物的轻度蓄积作用。

由于硝苯地平给药剂量的个体化，公开文献中在剂量范围内的给药情况下未报道有严重的不良反应。硝苯地平的副作用，轻则面部潮红、心动过速，重则高血糖，代谢性酸中毒，缺氧，肺水肿、心源性休克等与药物中毒相关。这些效果多数被认为与其在体内波动指数高（峰的比率到低谷血浆浓度）有关，主要是由于其吸收快所引起的。从它的药代动力学参数可以观察到。

未检索到硝苯地平为窄治疗窗的相关文献。

4.   理化性质

4.1.  异构体和多态性

未发现硝苯地平存在立体异构体。Keymolen等报道了硝苯地平的四种不同晶型。其中硝苯地平的稳定晶型熔点为172℃，亚稳定晶型的熔点约为168℃。另两种晶型均不稳定。多态性可能会影响到片剂的溶出，但是在软胶囊剂型中，由于硝苯地平是溶解状态的，因此其多态性与其药物制剂的行为无关联。

4.2.  熔点

熔点为171℃～175℃

4.3.  光稳定性

硝苯地平是对光高度敏感的药物。因此，需要注意的是在实验室制备过程中需要避光操作（例如，在黄光灯条件下操作，且要将所有的实验设备及装置、样品、储备溶液用铝箔遮盖，用以避光）。且药物制剂包装也需要确保能够避光。

4.4.  溶解性

用于BCS分类的溶解性数据已获得。根据欧洲药典，硝苯地平几乎不溶于水，中国药典规定，本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

根据文献数据，硝苯地平的溶解性明显不符合FDA以及EU和WHO的BCSⅠ类物质的溶解性标准。根据最高规格20mg计算，Do值为8。如果以最高规格为10mg进行计算，Do值为4。尽管文献中未报道所有的BCS相关的pH值条件下的溶解性，但现有的溶解性数据已经表明硝苯地平为非pH依赖性以及水溶性差的特点，因此已经排除了其为BCSI类物质的可能性。

4.5.  分配系数

Log P是化合物的辛醇和水分配系数的对数值。是判断化合物亲脂性的较好的方法。文献所报道的硝苯地平log P值有多个，分别为2.5、2.2、4。

4.6.  pKa

文献报道，硝苯地平pKa1=-0.9,pKa2=13。结果表明硝苯地平在胃肠道系统的pH值范围内不会离子化，因此，硝苯地平的溶解性在该pH范围内的溶解性非pH依赖性。

5.   药物代谢动力学特点

5.1.  药物吸收和生物利用度

多个研究表明，硝苯地平口服给药后，吸收迅速且彻底。硝苯地平片剂的吸收速度低于软胶囊剂型，其峰浓度时间tmax片剂为4.2h，软胶囊为1.6h。但是两个剂型的cmax和AUC两个参数之间却未报道有明显差异。

软胶囊剂型不同制剂之间的tmax范围在0.25h至2.9h之间。口服制剂与静脉注射制剂相比，绝对生物利用度为43.8%。由于个体间首次消除的广泛性和变异性，软胶囊口服给药后其生物利用度范围在31%～81%范围之间。其药代动力学在5mg～20mg给药剂量范围内成线性。

Pabst等人的研究报告中，受试者第一天接受了一个20mg硝苯地平软胶囊（10mg×2）的单次给药剂量，后连续3天，每天给药2次，每次给药20mg，给药间隔8h，直至到达稳态。单剂量和多剂量达稳态后的AUC(0-∞)对比结果显示吸收程度无明显差异，说明在研究的给药剂量范围内，血浆中硝苯地平无蓄积。该结论与另一项由Raemsch and Sommer进行的独立研究的结论一致。但是，该结果的有效性不具备决定性，主要是因为其药代动力学研究周期仅为5天，无法真实反映其用于慢性治疗的周期。但在Lesko等人进行的另一项研究中，显示多剂量给药方式有蓄积作用，尤其是给药间隔为8小时，给药剂量在10mg～20mg范围内的情况下。

硝苯地平口服给药后的质量平衡研究显示，仅有少量的硝苯地平原型药物在粪便中回收。一项利用特殊手段进行的试验，将硝苯地平在胃中、小肠、结肠分别给药，结果显示且该药在不同位置给药其吸收程度相似。硝苯地平的由于其首过消除作用，其绝对吸收利用度范围为42%～56%。研究结果提示硝苯地平在胃肠道系统吸收基本完全。

5.2.  渗透性

Bode等人采用高频率HF-触发胶囊研究了胃肠道系统中4个不同位点的硝苯地平的吸收，胶囊中分别加入硝苯地平的水溶液、聚乙二醇溶液、和聚山梨醇酯溶液。高频胶囊在肠道内不同区域被触发后打开，主要是通过预先设定的肠通过时间来实现。此外与HF胶囊研究同时进行的有静脉给药和口服溶液给药实验，用以评估绝对和相对生物利用度。通过采集血样和粪便分析硝苯地平及其代谢物。发现硝苯地平除在结肠外，在其他区域的吸收均很迅速。但是，在该吸收缓慢的区域却未发现对于其生物利用度有影响：其吸收程度与口服溶液给药的吸收度无明显差异。在不同研究部位给药，其绝对生物利用度之间的区别很小，均在47%～56%范围之内，其吸收速率之间的差异也很小，说明硝苯地平在肠道内缺乏吸收窗。在治疗剂量范围内，硝苯地平的吸收不存在饱和问题。

Lau等人的报告中，采用Caco-2方法研究的硝苯地平渗透系数(Papp, ×10−6 cm/s) 为52.3。基于其辛醇-水分配系数，硝苯地平已经被分类为高渗透性。该分配系数与人类空肠渗透实验的数据相关性很好。

基于FDA指导原则，药物的渗透性分类主要是基于肠吸收数据，该数据主要通过质量平衡研究或者直接与可接受的静脉注射液进行比较得出。除局部吸收研究结果和口服给药制剂的BA等研究外，尿液排泄量为70～80%（主要为非活性代谢物）以及很低的粪便排泄量，均提供了较强的证据支持硝苯地平的高渗透特性。

采用间接的技术方法，如动物实验或体外模型试验预测人体的渗透性试验可作为仅次于直接测定的次要数据支持。硝苯地平的Log P 和Clog P也可以佐证药物的渗透性分类，但该方法尚未被任何官方接纳作为渗透性分类的证据用于基于BCS分类进行的BE豁免。

据报道，硝苯地平的Log P =2.2～4.0，高于美托洛尔的Log P值（1.72），该药物通常作为高渗透性和低渗透小药物的分界线，其肠道吸收率为95%。

考虑以上所有因素，硝苯地平为高渗透性物质。

5.3.  分布

硝苯地平与人体血浆蛋白结合能力很强。其血浆蛋白结合率为91%-98%。

5.4.  代谢和排泄

硝苯地平能快速氧化为其硝基吡啶代谢物，70%～80%的药物以非活性代谢产物的形式从尿液中排出，仅有极少量的原型药物（小于1%）从尿中排出。剩余的从胆汁排泄入肠道后以代谢产物的形式从粪便中排出。据报道，人体总清除速率为450～700mL/min，该结果与平均消除速率常数0.173-1相符。

5.5.  食物的影响及作用

文献中报道了食物对于硝苯地平软胶囊后的生物利用度影响。文献结果显示，空腹、合用低脂肪餐和高脂肪餐后，Cmax分别为79,42,59 ng/mL，Tmax分别为0.97h,1.89h, 1.07h。有趣的是，对于硝苯地平，合用低脂肪餐比合用高脂肪餐影响更大。这与我们目前所假设的高脂肪餐比低脂肪餐相比，在用于食物对生物利用度的测试研究中是更为严格的条件的说法是不一致的。

在另一项采用硝苯地平软胶囊进行的实验中，胃肠道系统中的食物不改变硝苯地平的吸收程度。但是吸收速度变缓，并观察到了峰浓度的降低。有研究报道了硝苯地平与浓缩葡萄柚果汁（GJ）同服对于硝苯地平吸收的影响，导致其峰浓度提高了2倍。硝苯地平与葡萄柚果汁相互作用，主要是由于其在肠壁或者肝脏中通过CYP450酶进行氧化代谢。GJ含有多种生物黄酮类，该类物质已被证明影响CYP450（尤其是CYP3A4）酶系统，该类物质通过与同工酶结合，直接导致酶失活或者抑制其活性，从而影响其首次消除作用。该抑制作用对于CYP酶的净效应为选择性的下调小肠内的CYP34A活性。类似情况，有报道显示利福平和硝苯地平相互作用。利福平选择性的降低肝脏和小肠壁中的CYP34A活性，接着改变硝苯地平的清除率，降低其BA。

6.   药物剂型行为

6.1.  辅料

硝苯地平速释软胶囊和片剂剂型中所使用的辅料范围很广。速释制剂的包衣对于药物的药代动力学特性不造成影响。1989年，Blume和Mutschler发表了对于当时德国上市的硝苯地平速释制剂的药代动力学数据的再评价。数据由申请人提供，均是采用仿制药与原研药Adalat进行BE研究的数据。没有关于辅料定性和定量的数据以及特定的辅料间相互作用的数据。但是1992年的一个对于制剂组方的定性研究与2002年的研究结果比较发现结果无差别。因此可以假定表1和表2中所列的德国上市的产品所包含的辅料与Blume报道中的产品很可能是一致的。

Blume等人的再评价结果提示了所涉及的片剂和软胶囊制剂中的辅料对于BA不存在作用。

6.2.  体内BE研究

BE研究通常是通过实验比较受试制剂与参比制剂在健康受试者体循环内的表观吸收速率和程度。目前，测试药物与参比制剂AUC和Cmax的几何平均值的比值的90%置信区间如果在80%-125%范围内，则认为两种药物是等效的。

目前，FDA和EMA要求BE标准限度为80%～125%。但也增加了高变异性药物达标的难度。硝苯地平具有高变异性的药代动力学特性。

Blume等人进行的药代动力学数据回顾性研究显示，尽管在当时的BE符合性标准要求下，（即90%置信区间，AUC可接受标准为80～120%，Cmax可接受标准为70%-130%）硝苯地平市售制剂与原研制剂是等效的。但是以现在的标准要求很多是不符合要求的。除非高变异性API采用较宽的Cmax标准限度。

在其他研究中，多个作者报道了不同国家上市的规格为10mg的硝苯地平软胶囊剂型之间的BE研究。Dahmen等人的报告中，采用10mg的软胶囊仿制药与上市参比制剂进行对比研究。测试制剂之间的药代动力学参数未发现有显著的统计学差异。除了测试制剂与参比制剂的峰浓度有差异的情况，两种制剂浓度曲线是相同的。两制剂的达峰时间均为0.5h。Kozjek等人的报告中也报道了相似的BE研究结果。

在一项由Achtert等人进行的其他研究中，证实了5mg硝苯地平软胶囊与参比制剂的BE等效。研究中观察到了受试制剂与参比制剂之间的峰浓度的微小差异，这与Dahmen等人的报道是一致的。Rawashdeh等人报告了Myograd品牌的10mg硝苯地平胶囊与参比制剂Adalat之间的BE研究。作者的结论为受试制剂与参比制剂之间在吸收和消除的速率和程度之间是等效的（80%～125%）。Menke等人进行了10mg硝苯地平软胶囊的吸收度研究，研究者发现了Cmax和AUC之间较小的差异，得出结论为受试制剂与参比制剂之间的差异不具有临床意义和统计学意义。Shaheen等人也得出了相似的结论。研究采用Nifecard 10mg的软胶囊与参比制剂Adalat10mg的软胶囊进行了对比研究，两制剂之间未发现吸收度、Cmax、tmax、t1/2、AUC等参数之间的显著差异，得出两制剂之间生物等效且药理等效的结论。

Blume等人也评价了硝苯地平10mg薄膜衣片的PK数据。数据显示多数的制剂与原研制剂生物等效。一些制剂不符合Cmax参数不符合现行的BE标准限度。

6.3.  溶出

USP37规定硝苯地平胶囊的体外溶出标准为20分钟溶出量不低于标示量的80%。测试溶液为900ml不含胃蛋白酶的模拟肠液，桨法、50转。WHO BCS指导原则推荐的体外溶出测试方法为：桨法，75转。或者篮法100转，分别在pH1.2, 4.5, 和6.8的标准介质中测试。

现行的BE豁免的可接受标准为在三种介质中均能达到非常快速溶出或者快速溶出标准的制剂。15分钟内溶出≥85%为非常快速溶出制剂，30分钟内溶出≥85%的为快速溶出制剂。

Mehta等人评价了来自于8个不同生产商的14种硝苯地平软胶囊剂，规格为5mg或10mg两种。采用USP的桨法进行测试，转速为507，pH为1.2的模拟肠液900ml。测试制剂中80%以上都能在20分钟内释放。在另一项研究中，采用USP方法对9种不同的硝苯地平软胶囊仿制药进行了研究，规格为5mg和10mg，并与原研药进行了对比。结果表明，除了一个产品由于胶囊壳打开失败导致不符合标准外，其余产品均符合USP的溶出释放标准。检索到的关于硝苯地平溶出行为的文献，剂型仅局限于软胶囊以及USP方法的描述。未检索到硝苯地平在生理学PH范围内其他缓冲溶液中的溶出行为。硝苯地平是非pH依赖型的，因此可以推断，在pH4.5和6.8条件下，其溶出行为是相似的，除非制剂中所含的辅料具有pH依赖的特性。

7.   BCS分类

文献中公开的硝苯地平的溶解、渗透性、吸收数据，已经清楚的显示，硝苯地平具备低溶解高渗透的特点，为BCSⅡ类的药物。

8.   生物等效性

8.1.  体内BE测试的替代技术

USP溶出测试既不能代表体内的生理条件也不能预测药物在体内的行为，其主要目的是质量控制。药物申请BCS分类基础上的BE豁免时，其中一个主要的标准是药物在能代表肠道pH值的几个溶出条件下能够快速溶出，同时药物组成对于吸收无显著影响。

尽管USP37的标准适合控制药物批间的一致性和行为，但USP溶出测试局限于ph1.2的模拟胃液条件下，但其不一定能够准确预测其在其他缓冲溶液条件（相关生理条件）下的行为。

Bottom等人研究了两种不同的硝苯地平胶囊制剂的行为，该制剂保存在低于25℃的环境里。结果显示两种制剂均不符合USP的可接受标准，根据作者的意见，可能是由于在储存过程中暴露于较高湿度的环境中导致的凝胶的交联所导致。

Thelen等人发现两粒10mg（20mg）的硝苯地平胶囊在250ml的禁食状态下下的模拟肠液中不能完全溶解。然而，10mg胶囊制剂在250ml或500ml禁食状态下的模拟肠液中可以完全溶解。作者将上述条件下不完全溶解的现象与后续进行的实验进行了关联考虑，实验采用20mg的硝苯地平进行模拟研究，发现Cmax降低。尽管硝苯地平在软胶囊中是溶解状态，因此理论上给药后，在吸收前无需再经历溶解步骤，作者预测给予高剂量硝苯地平时，会产生沉淀，导致吸收的不完全，因此，采用现行的体外溶出测试技术不能准确预测体内行为。通过文献未检索到硝苯地平片相关的体外溶出测试数据。

综上所述，目前尚无可信的可替代体内BE研究的体外实验方法。

8.2.  辅料及生产工艺引起的不等效风险

辅料对于硝苯地平的渗透性影响基本不存在。在多个国家上市的硝苯地平速释胶囊剂中，所使用的辅料范围很广。由于这些制剂均已上市，其已经证明与原研参比制剂是BE等效的。尽管上市时的BE等效可接受标准可能与现行的存在差异。但也可以提供证据证明一般的药用辅料对于速释胶囊的吸收速度和程度有很少甚至没有影响。这与德国上市的仿制药进行的药代动力学研究数据相符。所有的这些胶囊与原研制剂均等效（依据当时标准），且所列的辅料均进行了定性。如果受试制剂采用表1中所列的已经上市的产品中所使用的辅料，不等效的风险将大大降低。

对于速释的片剂剂型，硝苯地平在制剂内以固态的形式存在，另外制剂中还包含了大量的辅料。在这种情况下，生产工艺和制剂组成对于硝苯地平的溶解度和溶出速率有关键性的影响。目前有很多关于改善API溶解度的报道，有的是直接针对原料药，有的是通过辅料。对于这些制剂，申请通过体外溶出控制进行BE豁免是不可靠的，因此不推荐BE豁免。

8.3.  患者使用不等效制剂的风险

假阳性的BE等效决策实际上会造成仿制药与原研药的不等效。可以引起两种情况，一种是血药浓度低于治疗浓度，会导致治疗失败。第二种情况与第一种相反，其血药浓度高于推荐的治疗浓度上限，从而引起药物不良反应。该种情况下可能还会由于快速释放制剂的起效迅速而进一步恶化。硝苯地平已经被批准用于一系列的冠状动脉疾病。通常情况下，基于患者的病情严重程度、耐受性、对于药物的应答性等情况进行个体化给药。在这种情况下，确认药物的BE等效性是很有必要的。

硝苯地平口服给药后，血药浓度范围为5～100 ng/mL，就偏高的实际效应而言，患者的呈现轻度至中度的副反应。但多数情况下，在治疗剂量范围内和高于推荐剂量的情况下都具有较好的耐受性。胶囊剂的实际效应偏低低的情况则会导致患者产生较严重的后果，给患者造成风险，主要是其未产生足够的治疗效果所致。

8.4.  生物等效性研究的豁免

经评估分析，片剂和胶囊剂BE豁免的风险大于效益。总之，不推荐硝苯地平片剂和胶囊剂实施BCS分类基础上的BE豁免程序，应该进行体内BE研究。

9.   国内外上市情况

9.1.  国内上市情况

9.1.1.      国产上市

目前国内批准上市的硝苯地平剂型有片、胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、注射液。片剂文号数量最多，其次为缓释片。片剂规格以10mg规格居多。缓释片规格有10mg、20mg、30mg。

我国上市缓释制剂有缓释片、控释片、缓释胶囊。缓释片命名较为复杂。分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中缓释片Ⅰ型规格为10mg、Ⅱ型规格为20mg，Ⅲ型为30mg。Ⅰ、Ⅱ型每日给药2次，Ⅲ型和每日给药1次。控释片有30mg、60mg（仅进口有）两种规格，每日给药1次。

9.1.2.      进口上市

目前国内上市产品仅有德国拜耳生产的硝苯地平控释片，商品名为“拜新同”，规格有30mg和60mg。

9.2.  美国上市情况

FDA批准了硝苯地平两种剂型，为软胶囊剂和缓释片，软胶囊剂有10mg和20mg两种规格。缓释片有30mg、60mg、90mg共3种规格。

硝苯地平于1981年获得FDA上市批准，生产厂家为辉瑞制药，商品名为“PROCARDIA”，剂型为软胶囊，规格为10mg。1986年又获批了20mg规格的软胶囊剂，目前已经撤市。目前20mg胶囊剂有仿制药仍在销售。

硝苯地平参比制剂列表

1	药品名称	PROCARDIA
	申请号	018482	产品号	001
	活性成分	NIFEDIPINE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	CAPSULE;ORAL	规格	10MG
	治疗等效代码	AB	参比药物	是
	批准日期	Approved Prior to Jan 1, 1982	申请机构	PFIZER INC
2	药品名称	PROCARDIA XL
	申请号	019684	产品号	003
	活性成分	NIFEDIPINE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	90MG
	治疗等效代码	AB2	参比药物	是
	批准日期	1989/09/06	申请机构	PFIZER LABORATORIES DIV PFIZER INC
3	药品名称	ADALAT CC
	申请号	020198	产品号	002
	活性成分	NIFEDIPINE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	60MG
	治疗等效代码	AB1	参比药物	是
	批准日期	1993/04/21	申请机构	BAYER HEALTHCARE PHARMACEUTICALS INC
4	药品名称	ADALAT CC
	申请号	020198	产品号	003
	活性成分	NIFEDIPINE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	90MG
	治疗等效代码	AB1	参比药物	是
	批准日期	1993/04/21	申请机构	BAYER HEALTHCARE PHARMACEUTICALS INC

9.3.  日本上市情况

日本批准上市的硝苯地平有片剂、胶囊剂、软胶囊、缓释片。

日本橙皮书指定的参比制剂有：

细粒剂：1%、2%；

片剂：10mg、20mg；

软胶囊：5mg、10mg；

胶囊剂：5mg、10mg、15mg（4号）、10mg、20mg（2号）。

9.4.  欧洲上市情况

欧洲上市的硝苯地平制剂有软胶囊、缓释硬胶囊、缓释片、调释片。

药品质量一致性评价-非诺贝特

1. 品种基本信息

1.1. 通用名：非诺贝特片

1.2. 英文名：Fenofibrate Tablets

1.3. 主成分化学名：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸异丙酯

1.4. 主成分结构式：

1.5. 主成分分子式：C20H21ClO4

1.6. 主成分分子量：360.84

1.7. 主成分cas登记号：49562-28-9

1.8. 剂型：片剂

1.9. 规格：100mg

1.10. 是否基本药物： 否

1.11. 研究类型

仿制药口服固体制剂质量一致性评价。

1.12. 适应症

本品用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症，其降甘油三酯及混合型高脂血症作用较胆固醇作用明显

1.13. 用法用量

成人常用量 口服，一次0.1g，每日3次，维持量每次0.1g，每日1～2次。

为减少胃部不适，可与饮食同服；肾功不全及老年患者用药应减量；治疗2个月后无效应停药。

2. 品种简介

非诺贝特为贝特类药物，用于降低有潜在心血管疾病风险患者的胆固醇水平。同贝特类药物类似，其能减少低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平，增加高密度脂蛋白（HDL）的水平并降低甘油三酯水平。单独使用或他汀类药物联合应用与高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗。非诺贝特自1975年上市以来，它的疗效和耐受性已经得到充分验证，是目前最常用的贝特类之一。

非诺贝特为氯贝丁酯的衍生物，最早于1974年由法国Groupe Fournier SA 开发，最早在法国上市，该公司于2005年被Solvay S.A公司收购。2009年被雅培（Abbott Laboratories ），现 AbbVie收购。

非诺贝特为前药，在体内酯水解成非诺贝特酸发挥药理作用。

3. 理化性质

外观描述	本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。（CHP2015）
溶解性	本品在三氯甲烷中极易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。（CHP2015）
分配系数	脂溶性很高，几乎全部分配在有机相中（日本）
吸湿性	无吸湿性（日本）
熔点	78〜82℃（CHP）, 80～83℃ (日本) 79～82℃（EP）
粒度	多个文献提到该药物使用微粉化药物技术，提高溶解度，TriCor所用原料采用纳米技术。
BCS 分类	Ⅱ
多晶型	Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

鉴于非诺贝特的水溶性差的问题，很多文献提到药品生产商采用微粉化药物技术甚至是纳米晶技术以提高药物的溶解性，药物粒度对于其制剂在体内的药代动力学行为起到了较大的影响作用。

4. 药物代谢动力学特点

非诺贝特在各国上市的规格有多种，主要是因其原料及制剂处方工艺不同而导致生物利用度及药代动力学差距较大而引起。不同的药物服用方式也不同，有药物需要与食物同服，而有的药物则需要空腹服用。

4.1.  TRICOR (fenofibrate) Tablet（48mg、145mg）

4.1.1. 吸收

非诺贝特为前药，在体内酯水解成非诺贝特酸发挥药理作用。口服3片48mg非诺贝特片或1片145mg非诺贝特片其血中的非诺贝特酸浓度与口服1粒200mg胶囊相当。

由于非诺贝特基本不溶于适于注射的水溶液制剂，因此无法测定绝对生物利用度。研究结果显示其在肠道内的吸收良好。研究结果显示，给予健康受试者放射性标记的非诺贝特后，尿中回收率为60%，主要排泄形式为非诺贝特酸和其葡萄糖醛酸代谢物。另外25%通过粪便排泄。口服给药后，非诺贝特酸达峰时间为6-8h。食物对于Cmax和AUC无显著影响。

4.1.2. 分布

多剂量给药9天后，非诺贝特酸达稳态，达稳态后，非诺贝特酸的血药浓度可约达单剂量给药血药浓度的2倍。在正常人及高血脂患者体内的血浆蛋白结合率约99%。

4.1.3. 代谢

非诺贝特口服后迅速酶解为非诺贝特酸，血中检测不到非诺贝特原形药物。非诺贝特酸主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排泄，少量降解后再与葡萄糖醛酸结合后排泄。研究结果显示非诺贝特酸无明显的氧化代谢。

4.1.4. 排泄

非诺贝特酸主要通过尿液排泄，排泄形式为非诺贝特酸和葡萄糖醛酸结合物。给予健康受试者放射性标记的非诺贝特后，尿中回收率为60%，另外25%通过粪便排泄。一日一次给药方式，血浆消除半衰期为20h。

4.2.  FENOGLIDE (fenofibrate) Tablets

4.2.1. 吸收

在高脂餐条件下，120mg非诺贝特片与130mg非诺贝特胶囊等效。高脂餐不影响药物的AUC，但是与空腹状态下服用相比，Cmax提高44%。

FENOGLIDE (fenofibrate) Tablets口服给药后，非诺贝特酸达峰时间为2-3h。3片40mg与1片120mg等效。

其他同TRICOR。

4.2.2. 分布

给药1周内达稳态，无蓄积。血浆蛋白结合率99%，其他同TRICOR。

4.2.3. 代谢

同TRICOR。

4.2.4. 排泄

血浆消除半衰期为23h。其他同TRICOR。

5. 国内外上市情况

5.1. 国内上市情况

5.1.1. 国产上市

片剂胶囊剂上市情况列表

品名	规格	批文数量
非诺贝特片	0.1g	47
非诺贝特胶囊	0.1g	33
	160mg	1
非诺贝特胶囊(Ⅱ)	0.1g	1
	0.2g	6

其他剂型上市情况列表

药品名称	药品规格	数量
非诺贝特微粉颗粒	67mg	1
	200mg	1
非诺贝特咀嚼片	0.2g	1
	0.1g	1
非诺贝特分散片	0.1g	1
非诺贝特缓释胶囊	0.25g	2
非诺贝特胶丸	0.2g	1
非诺贝特缓释片	0.25g	1

原料药上市情况列表

药品名称	生产单位	批准文号	批准日期
非诺贝特	广西亿康药业股份有限公司	国药准字H45020170	2010/9/21
非诺贝特	开封制药(集团)有限公司	国药准字H41021808	2010/6/18
非诺贝特	江苏恩华药业股份有限公司	国药准字H32022983	2010/9/29
非诺贝特	重庆西南制药二厂有限责任公司	国药准字H50021192	2011/5/6
非诺贝特	华润双鹤药业股份有限公司	国药准字H11020989	2010/11/17
非诺贝特	浙江耐司康药业有限公司	国药准字H20083062	2013/1/22
非诺贝特	宜昌人福药业有限责任公司	国药准字H42022112	2015/9/30

5.1.2. 进口上市

药品名称	公司名称	药品规格	国家	注册证号	发证日期
非诺贝特片（III）	Laboratoires FOURNIER SAS	160mg/片	法国	H20140143	2014/2/24
非诺贝特胶囊	Laboratoires FOURNIER SAS	200mg	法国	H20140544	2014/5/26
非诺贝特胶囊	Laboratoires FOURNIER SAS	200mg	法国	H20140369	2014/5/26

5.2. 美国上市情况

非诺贝特美国上市剂型有片剂、胶囊剂

5.2.1. 片剂

规格：40mg、48mg、54mg、107mg、120mg、145mg、160mg

FDA非诺贝特片指定参比制剂列表

申请号	是否RLD	规格	商品名	申请人
A076433	Yes	160MG	FENOFIBRATE	TEVA
N022118	Yes	120MG	FENOGLIDE	SANTARUS INC
N021656	Yes	145MG	TRICOR	ABBVIE
N021350	Yes	160MG	TRIGLIDE	SKYEPHARMA AG

5.2.2. 胶囊剂

规格：30mg、43mg、50mg、67mg、90mg、130mg、134mg、150mg、200mg

FDA非诺贝特胶囊指定参比制剂列表

申请号	是否RLD	规格	商品名	申请人
N021695	Yes	130MG	ANTARA (MICRONIZED)	LUPIN ATLANTIS
A075753	Yes	200MG	FENOFIBRATE (MICRONIZED)	TEVA
N021612	Yes	150MG	LIPOFEN	CIPHER PHARMS INC

5.3. 日本上市情况

有两种剂型，片剂（53.3mg、80mg）：有Mylan公司EPD（帝人制药）、ASKA药业（科研，武田）两家。

胶囊剂（67mg、100mg）：寿製薬。

未指定参比制剂。

5.4. 欧洲上市情况

有胶囊、片剂、缓释片上市

胶囊：67mg、140mg、200mg、267mg、160mg

片剂： 145mg、160mg 、215mg

药品质量一致性评价-酒石酸美托洛尔

1.   品种基本信息

1.1.  通用名：酒石酸美托洛尔

1.2.  英文名：MetoprololTartrate

1.3.  主成分化学名称：（士）-1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基）苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐

1.4.  主成分结构式：

                               
登录/注册后可看大图

1.5.  主成分分子式：(C15H25N03)2 •C4H606

1.6.  主成分分子量：684.82

1.7.  Cas号：56392-17-7(Metoprolol tartrate)

1.8.  《国家基本药物目录》收载：

抗心律失常药：

（酒石酸盐）片剂：25mg、50mg

（酒石酸盐）注射液：5ml:5mg

2.   品种简介

美托洛尔（Metoprolol）是一种选择性的β1受体阻滞剂，使用于心血管系统的许多疾病的治疗上，特别是高血压、心绞痛、心动过速等。

该药物的厂牌名称包括由诺华公司生产的Lopressor或Lopresor、美国的Toprol-XL、荷兰的Selokeen、由Alphapharm生产的Minax（澳洲）、由Arrow Pharmaceuticals生产的Metrol（澳洲）、由阿斯利康制药生产的Betaloc、由Unipharm生产的Neobloc（以色列）以及由Berlin-Chemie AG生产的Corvitol等。目前许多的通用名药物产品也可以买的到。美托洛尔活性药用成分包括美托洛尔琥珀酸（metoprolol succinate）或是美托洛尔酒石酸盐（metoprolol tartrate），不同药物由于含量计算基础不同，标示的规格也有差异。

美托洛尔常见的副作用包括失眠，疲倦，头昏，以及腹部不适。大剂量可导致严重毒副反应。伴有肝脏问题或哮喘的患者使用时应加强护理。

3.   临床药理学

酒石酸美托洛尔是β肾上腺素能受体阻断剂。体外和动物研究表明，它选择性作用于β1肾上腺素受体，该受体主要位于心肌部位。但该选择性也不是绝对的，在较高给药剂量时，也可抑制β2肾上腺素受体，该受体主要分布在支气管和血管壁。

临床药理学研究已证明了美托洛尔在人体内的肾上腺素能受体阻断作用。主要表现为（1）降低休息及运动状态下的心率及心输出量；（2）降低运动时的收缩压；（3）抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速；（4）降低直立性心动过速。

美托洛尔不存在内在拟交感活性，仅在剂量很大的情况下检测到有膜稳定性，有报道显示美托洛尔能穿透血脑屏障，其脑脊液中的药物浓度能达到同期血药浓度的78%。动物及人体试验显示，美托洛尔能够减慢窦性心律，降低房室传导。

对照临床研究中，酒石酸美托洛尔显示降低血压的药理活性，其在日剂量100mg～450mg范围内单独或与噻嗪类利尿药合用能够有效降压。一项对照临床比较研究结果显示，美托洛尔的降压活性与普萘洛尔、甲基多巴、噻嗪类利尿药药效相同，且对于卧位和直立体位的降压作用相同。

对照临床研究中，酒石酸美托洛尔，每日给药2～4次，显示了有效的抗心绞痛作用，能够减少心绞痛发病次数，且增加运动耐受能力。研究中所使用的剂量范围为每日100mg～400mg。一个对照临床研究显示，美托洛尔和普萘洛尔在治疗心绞痛方面无差异。一项大型的随机对照，双盲的临床试验，入组患者1395人，研究结果显示，美托洛尔降低患者5个月的死亡率达36%，这些患者已被诊断为或怀疑为心肌梗死。

在美托洛尔组和对照组，患者从发病到开始治疗的延迟时间均平均为8小时，研究结果显示，延迟时间小于8小时的患者，其3个月内的死亡率低于治疗延时超过8小时的患者。患者初治疗初期给予美托洛尔静脉注射的患者，其心室纤颤和胸痛的发生率明显降低，且与治疗延时时间无关联。

4.   药代动力学

药代动力学参数（日本）

吸收速率常数：1.489hr-1（日本，口服单次给药，40mg）

生物利用度：31％（20毫克），41％（50毫克），46％（100毫克）

消除速率常数：0.247 HR-1（日本，口服单次给药，40mg）

清除率:0.72~1.54L/分钟

分配容积：669.5L（日本，口服单次给药，40mg）

血浆蛋白结合率：11％～12％。

美国上市临床试验

人体中，美托洛尔口服给药后吸收快速且完全，血药浓度水平能达到相同剂量静脉注射给药的50%，说明有50%的通过首过消除代谢。美托洛尔口服给药后，血浆药物浓度变异性比较大，人体内的血清蛋白结合率仅为12%。美托洛尔为R和S异构体的混旋体。尿液中的美托洛尔原型药物的回收率低于5%，剩余的均以无药理活性的代谢物形式经肾脏排泄。在伴随肾衰竭的患者和正常受试者体循环中的美托洛尔水平以及半衰期的差异无临床影响，因此该类患者无需调整给药剂量。

美托洛尔能够被肝脏中细胞色素P450酶系统广泛代谢。美托洛尔的氧化代谢产物受遗传因素控制，主要是因为P450酶系统中CYP2D6亚型所致。在慢代谢患者体内有显著的不同。慢代谢类型的比例在高加索人种中约占7%，在亚洲人群中比例低于1%。

CYP2D6慢代谢患者的美托洛尔血药浓度比具有正常CYP2D6酶活性的患者血药浓度高出数倍。美托洛尔在慢代谢患者体内消除半衰期为7.5小时，在广泛代谢患者体内为2.8小时。但是依赖于CYP2D6酶代谢的代谢产物对于药物的安全性和耐受性无影响或影响很小。美托洛尔的代谢产物均无显著的β受体阻滞药理活性。

美托洛尔口服给药1小时内，产生显著的β受体阻滞作用，（主要通过测量运动状态下的心率来评估），其作用持续时间与给药剂量相关。例如，正常受试者口服给药20 mg, 50 mg 和100 mg后，达到最大疗效的50%的时间分别为3.3, 5 和6.4 h。按照100mg每次，1日2次的给药方案多剂量给药后，12小时时表现了显著的对运动状态的收缩压的降低作用。口服制剂与静脉给药制剂产生相同β受体阻滞疗效的给药剂量比为2.5:1。

运动时的心率降低程度与血浆药物浓度的log值呈线性相关。但是抗高血压的活性与药物的血浆水平不相关。相同的给药剂量所获得的药物血浆水平差异较大，且抗高血压的活性和剂量之间缺乏相关性，因此需要根据个体化因素进行剂量的滴定。

心绞痛患者，美托洛尔口服给药后1小时内，其血浆药物浓度与剂量在50mg～400mg范围内呈线性相关。运动时心率与收缩压与美托洛尔口服剂量的对数值相关。运动能力的增加和左心室缺血的改善也是与美托洛尔口服剂量的对数值显著相关。

日本上市临床试验

阿斯利康在日本进行的临床研究显示，5例健康成人受试者，分别单次给予20mg和40mg的酒石酸美托洛尔片，美托洛尔血药浓度和受试者静态和动态时的心率较呈粗正相关。20mg和40mg个体间血药浓度差异大。12例健康成人受试者，禁食状态下单次给予40mg的酒石酸美托洛尔片，药代动力学参数如下：

                               
登录/注册后可看大图

原研临床研究资料显示。5位健康受试者口服给药20 mg, 50 mg 和100 mg后，1～2小时达峰浓度，T1/2为2.9h。

多次给药药代动力学参数：

20-24例健康成人受试者，饭后给予40mg酒石酸美托洛尔片，每日3次。Cmax为105.8ng/mL、AUC0-24为1141.3ng・hr/mL。受试者药代动力学参数范围为Cmax34.1～188.5ng/mL、AUC0-24290.1～2660.7 ng・hr/mL。

5.   理化性质

美托洛尔在常温下为白色蜡状的固体，具有较低的熔点，其酒石酸盐熔点约120℃（248°F），琥珀酸盐熔点约136℃（277°F）。考虑到其熔点低的特性在普通生产环境下操作难度较大，通常以其盐类作为药用活性成分。

美托洛尔药用活性成分目前有琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔（100 mg酒石酸美托洛尔相当于95 mg琥珀酸美托洛尔）。

5.1.  外观

酒石酸美托洛尔为白色或类白色的结晶性粉末;无臭。

5.2.  溶解性

酒石酸美托洛尔在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在无水乙醇中略溶，在丙酮中极微溶解，在乙醚中几乎不溶； 在冰醋酸中易溶。

6.   BCS分类

BCSⅠ类

7.   生物等效性

未检索到豁免信息

8.   国内上市情况

8.1.  国产上市

国内批准上市的酒石酸美托洛尔制剂有片剂、胶囊、缓释片、控释片、注射剂。

其中阿斯利康为原研地产化的剂型为片剂，规格有25mg、50mg、100mg，商品名为“倍他乐克”，原料药采用瑞典进口原料药。

酒石酸美托洛尔口服固体制剂国产批准上市情况列表

	规格	厂家数量
酒石酸美托洛尔片	25mg	10
	50mg	9
	100mg	5
酒石酸美托洛尔胶囊	25mg	1
	50mg	8
酒石酸美托洛尔缓释片	25mg	1
	50mg	2
	100mg	8
	150mg	2
酒石酸美托洛尔控释片	25mg	1
	50mg	1
	100mg	1

8.2.  进口上市

目前进口批准上市的有酒石酸美托洛尔原料药，用于阿斯利康酒石酸美托洛尔片的生产。另有进口的琥珀酸美托洛尔缓释片上市，商品名为“倍他乐克”，生产厂家为阿斯利康，规格有190mg、95mg、47.5mg、23.75mg。

8.3.  原料药上市

美托洛尔原料药上市情况

药品名称	生产单位	批准文号
酒石酸美托洛尔	常州四药制药有限公司	国药准字H32020452
酒石酸美托洛尔	广州白云山汉方现代药业有限公司	国药准字H44022678
酒石酸美托洛尔	上海信谊百路达药业有限公司	国药准字H20067774
酒石酸美托洛尔	浙江普洛家园药业有限公司	国药准字H20113390
酒石酸美托洛尔	浙江普洛家园药业有限公司	国药准字H20113390

9.   国外上市情况

9.1.  美国上市

FDA批准上市的美托洛尔相关产品，活性成分主要有酒石酸美托洛尔、富马酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔，其中富马酸盐作为活性成分的缓释制剂已经撤市。

酒石酸美托洛尔有片剂、注射剂两种剂型，其中片剂有25mg、37.5mg、50mg、75mg、100mg。其中37.5mg、75mg、两个规格仅有MYLAN PHARMACEUTICALS INC一家获批。FDA最早于1978年8月7日批准酒石酸美托洛尔片上市，商品名为“LOPRESSOR”，规格为50mg、100mg，申请机构为“US PHARMACEUTICALS HOLDINGS I LLC”。但目前非指定的RLD制剂。目前FDA指定的酒石酸美托洛尔片剂参比制剂为MYLAN PHARMACEUTICALS的100mg制剂

目前美托洛尔缓释片主要活性成分为琥珀酸美托洛尔，主要规格有25mg、50mg、100mg、200mg，指定参比制剂为ASTRAZENECA生产的产品，规格为50mg、200mg。商品名为“TOPROL-XL”。

USP药典规定的琥珀酸美托洛尔含量以酒石酸盐计，因此该产品上市规格与我国进口上市规格一致。

酒石酸美托洛尔片美国最早上市厂家列表

1	药品名称	LOPRESSOR
	申请号	017963	产品号	001
	活性成分	METOPROLOL TARTRATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	50MG
	治疗等效代码	AB	参比药物	否
	批准日期	Approved Prior to Jan 1, 1982	申请机构	US PHARMACEUTICALS HOLDINGS I LLC
2	药品名称	LOPRESSOR
	申请号	017963	产品号	002
	活性成分	METOPROLOL TARTRATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	100MG
	治疗等效代码	AB	参比药物	否
	批准日期	Approved Prior to Jan 1, 1982	申请机构	US PHARMACEUTICALS HOLDINGS I LLC

FDA制定美托洛尔相关产品RLD制剂列表

1	药品名称	LOPRESSOR HCT
	申请号	018303	产品号	002
	活性成分	HYDROCHLOROTHIAZIDE; METOPROLOL TARTRATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	25MG;100MG
	治疗等效代码	AB	参比药物	是
	批准日期	1984/12/31	申请机构	US PHARMACEUTICALS HOLDINGS I LLC
2	药品名称	LOPRESSOR
	申请号	018704	产品号	001
	活性成分	METOPROLOL TARTRATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	INJECTABLE;INJECTION	规格	1MG/ML
	治疗等效代码	AP	参比药物	是
	批准日期	1984/03/30	申请机构	NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORP
3	药品名称	TOPROL-XL
	申请号	019962	产品号	001
	活性成分	METOPROLOL SUCCINATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	EQ 50MG TARTRATE
	治疗等效代码	AB	参比药物	是
	批准日期	1992/01/10	申请机构	ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP
4	药品名称	TOPROL-XL
	申请号	019962	产品号	003
	活性成分	METOPROLOL SUCCINATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	EQ 200MG TARTRATE
	治疗等效代码	AB	参比药物	是
	批准日期	1992/01/10	申请机构	ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP
5	药品名称	DUTOPROL
	申请号	021956	产品号	003
	活性成分	HYDROCHLOROTHIAZIDE; METOPROLOL SUCCINATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET, EXTENDED RELEASE;ORAL	规格	12.5MG;EQ 100MG TARTRATE
	治疗等效代码		参比药物	是
	批准日期	2006/08/28	申请机构	CONCORDIA PHARMACEUTICALS INC
6	药品名称	METOPROLOL TARTRATE
	申请号	076704	产品号	003
	活性成分	METOPROLOL TARTRATE	市场状态	处方药
	剂型或给药途径	TABLET;ORAL	规格	100MG
	治疗等效代码	AB	参比药物	是
	批准日期	2004/01/16	申请机构	MYLAN PHARMACEUTICALS INC

9.2.  日本上市情况

日本上市的美托洛尔制剂活性成分仅有酒石酸美托洛尔，有两种剂型，片剂和缓释片。缓释片规格仅有120mg，用于高血压；片剂有两种规格20mg、40mg，用于心绞痛、快速型心律失常、原发性高血压（轻度至中度疾病）。

日本橙皮书指定参比制剂为：

20mg普通片：诺华制药a、阿斯利康制药b；

40mg普通片：诺华制药；

120mg缓释片：诺华制药a、阿斯利康制药b。

9.3.  欧洲上市情况

欧洲上市美托洛尔相关产品主要活性成分有两种，酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔。其中酒石酸美托洛尔有片剂、缓释片、注射剂。琥珀酸美托洛尔制剂主要为缓释片。

酒石酸美托洛尔片剂规格主要有：50mg、100mg。

琥珀酸美托洛尔缓释片规格主要有：25mg、50mg、100mg、150mg、200mg

其他为复方制剂

谢谢分享，

谢谢楼主   学习一下！！！

谢谢大神分享