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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)8 ~4 k+ h, P/ N2 Q. Q
' E% @* Y& b0 P# V! ^
内容简介
6 ]/ g7 } S$ @/ y+ z/ Q 8 X; {. e; u# ~& J
# E' h$ ?+ f: t* q+ ^
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。9 Q3 z% o6 s4 c0 L
目录
& d1 E. x5 r6 Z" r2 I0 ~
. {3 C! A' A- E' Q 0 B7 ^6 \! t/ I1 L. ^- `) l
第一篇 总论... 17 j7 X) \" j3 \9 L3 q% U
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
0 X8 Y. U" g' l% ?8 w$ Z第一节 GLP的历史... 1
, b8 o9 h: S4 x0 r" q' c第二节 GLP内容... 4
$ U( L7 E- A2 s/ Z4 L! `第三节 GLP的实施步骤... 195 b: J x: p2 X) [$ i- u
第二章 如何编写SOPs. 25
; S7 @# E6 w4 ]" A' G( C% a第一节 绪论... 257 s4 V4 C% Z3 U- n" r# c
第二节 编写SOPs的程序... 28$ h/ ~7 n" [: ^* o b/ r) T
第三节 SOPs的一般格式... 309 l4 V* K* S* B% \
第四节 SOPs的类型... 30
4 U) ]* a6 S- [5 D1 G: T. }第五节 SOPs的管理... 32" t' J9 V+ ~0 a8 P# b- C' v$ m; n
第六节 SOPs范例... 329 ]+ d0 X. g# q/ K$ N
第三章 药物非临床安全性评价... 422 {# z' W1 }/ M
第一节 概述... 42" X: _. R7 R. E) e' I+ M0 K
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
5 I+ W8 m o4 O第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47* i' g* J$ o, |
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48) r* e2 K8 ]: m% y
第五节 对实验动物的要求... 50+ V. `* N- I- c8 H, ~4 p1 P" R) h
第六节 对供试品的要求... 52" [: n) L7 t$ i0 O! Z
第七节 药物安全性评价的基本内容... 522 v5 b/ V- {% D+ v* L* A
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
1 k3 D( A4 M/ h* y5 q, j0 k( |第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
& O$ @9 h6 Y' Y4 |. M6 j! \ M第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
+ |# S& s' T! I' c第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
% n4 H# V8 r" m& |+ |第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61$ V6 N$ z) Q" c- k
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63 G' l* d* Q" A3 Z7 ~( D
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
$ `3 w( n7 p b5 I第六节 致癌研究的指导原则... 66
+ l+ @. N8 Z" b- q第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
$ C! V o1 I7 ]* r: x4 N: b2 _第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
0 {- X3 w5 {, ~% ~第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72( D" ~6 c. Q" R) `3 v
第二篇 实验动物... 79
1 l, d& I" ^* h/ L2 k9 {! m ~3 g# X第五章 实验动物与动物实验... 79' T$ M% I6 }* J# b9 U
第一节 概论... 79( l# d# p# N3 \6 p; Y1 {
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98$ u6 j8 C& m3 p/ [2 d% N# d* F
第三节 影响动物实验的因素... 98
6 C( Q' ?3 i) y第四节 动物饲养... 105
: q; S# q8 W: t4 q2 F* W第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114) [+ Y9 l$ y; e, X: L$ }4 m% x, b
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1141 g* A& ?% A. e' O* X
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
$ M# b$ M0 ?8 c8 O5 H9 M. z第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
2 _6 @. e8 q) O* C: B第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
( Z! ~2 l6 o- N% u第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126% D% f+ H& g5 i1 V' d8 ?3 h7 Q
第六节 GLP体系下的培训... 142
* E. f7 `+ W" P2 m第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
4 Q6 W2 E* ~8 |" z) }第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
9 J' g( G, ~2 ?- r5 S- B8 M7 i9 k- N* D8 T; p第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 1504 [- K- @6 @9 X- |
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
0 g; x% \- |$ I) f第四节 IACUC相关SOPs. 165
! L+ g8 U3 d7 z/ p- b6 f& R6 L第八章 职业健康与人员安全... 169) v( q! s Z. \: g6 D; }7 b
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
4 g0 H8 W3 Y, |$ N第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
; h% Y& o7 |" o x5 N8 Z& k+ d第三节 具有危险性药物的动物实验... 1762 R4 n$ ~$ Y' B3 N* D' G
第四节 具体标准操作规程... 178
2 I( r9 Y" L% Z" Y) v2 p# m" k第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189& d2 F9 x ^4 m9 h( z% p8 V; F
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
6 V$ r! X1 ?2 G& O第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190: \+ g* |+ e1 U! Q1 H4 @- j! F
第三节 动物健康监测... 1999 |- ]. x% f) W. X% r
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 2102 Q! y* m% _3 X& ]
第五节 长时间固定动物的策略... 218
4 ^' d$ ~. A8 z: P1 @第六节 采血... 2190 F9 S/ B7 Q7 L! a4 c! q7 F1 a: k
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 2217 T9 i9 p- C7 I2 g
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
4 O [( P2 c2 |$ l! w; e+ l5 z( z第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
9 N% j( [% [# l& | f: K第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 2253 |5 o4 t0 j, T6 k1 N
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 2507 ^7 k/ w' _* B$ \& @6 _4 }5 k
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
; S1 H H0 | S2 a; j第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
Y. `, j1 i3 F; b第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
. R7 z6 Z' k, r9 n- {5 N- M1 z第二节 啮齿类动物饲养管理... 275% w% w9 ?& o) U$ ]+ C1 ]; n
第三节 啮齿类动物给药方法... 281; j& S' ?& G% S3 B2 U p* T
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
; M4 \; h# F, q第五节 各种指标检查... 292; A! X, q) |; |
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
/ b* _+ e" T/ S7 `7 S第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300( s3 S0 c) n* L1 v. `
第一节 概述... 300' ]" r9 J! C. W. i
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3023 \: P: o) Y5 f1 o, z1 Y
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307+ O) y1 n/ _' n+ \
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
( I: ^; P/ c, e& b2 r" D第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
% Z4 L# n3 D" ]第二节 动物感染实验使用规范... 325
; v3 [* U1 U4 J第三节 生物材料动物实验申请... 331
1 x4 ]9 a0 P4 d6 y( P7 ~" \: _8 s0 ~! N第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 3410 F" H1 x( ~2 k1 B8 l. m6 m
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
/ W( F, C5 k1 j) ]) R8 `9 z; ?第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
- R: t$ w3 {" S+ R0 V1 M第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
+ w) b3 x4 ~0 r) p0 J1 s第一节 猴的饲养管理... 3457 Y3 L9 O4 N! v# _- e
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
9 V+ N4 g5 i; z4 h第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370& a6 k, @* i |" h; p8 K3 N
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
7 q2 M" u7 x- U3 b! |/ X4 j1 B第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
6 Q0 ^/ `4 C+ {9 O$ F, m第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383: ^- [/ X- W$ k1 }
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
+ A, W& J, M6 J+ `* x# K6 L/ D第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
7 I: g0 l9 [$ e2 f* _, X0 {6 \第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401) Q" I* A+ a: ?# h( [! o+ N
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
: B3 Q9 @) o! Y [0 ]) [第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
9 ~% D7 E5 F$ p) L; Z第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
! c+ x9 G9 U! y& t第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 4085 t! M7 o' R; p6 k9 F$ q: L# g
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
! N) p8 u( k5 ?( T H6 @9 g第三节 家兔的操作程序... 420
+ ~1 D9 h7 W4 L2 o第四节 家兔的临床体征观察程序... 4243 x( h6 g9 S- f5 k; k& W# m4 o4 q
第五节 家兔生物样品采集程序... 427' s1 A7 i$ {1 E, }# [* t. [5 E& F. s
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430& N* f6 F" {8 f' F% Y5 S0 r7 ~
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431( c3 U E; v# t0 I2 d5 d
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
; V4 y; k) o/ E( d1 Q* ~第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436. J# h3 m. Z% L- r
第三节 犬的饲养和管理... 444
# U* Y0 X2 P& n; H2 M# x3 I% m; \第四节 犬临床指标的检测与观察... 4542 i1 K2 T/ c9 Q; ^' F8 s% i3 A
第五节 犬的给药程序... 463' Z+ H; I3 ]/ V9 Z4 L4 ~! E9 M& I
第六节 犬生物样本的采集程序... 470
& ~# ^$ S$ g1 j! A7 n1 V第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
* t, l2 H( V1 @第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473' L" o2 | R4 N7 m, M% H& g
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
( b& H# _5 E' ~第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478. l; p3 G7 f% _8 |4 h* O
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
1 A& y8 ^6 ^( A+ G8 [第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
# }% d: o5 ]) M第三节 致癌物试验相关的术语表... 504- I' \# A5 M7 ^* F/ Z
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5084 [$ y! E& S' T9 l0 J
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
/ N" a" ^! G( t) f9 Z( S第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
3 `6 U% K" @, b) y0 ]. P' } ]6 x第二十章 毒理病理学操作规范概论... 5121 E) u0 B0 C. Q9 S* r# {
第一节 毒理病理学概述... 512" w2 l" ^- I' P8 ^' x8 e( ?
第二节 病理学原始数据... 518 A2 M- E* z5 b
第三节 组织病理学评价... 5206 f* q) a( ~ `" w% O' T
第四节 病理学图像数据的评价... 526* y% N- c) L3 H2 T$ b. k7 B
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
6 Z# `' N6 s: p/ q% m第二十一章 毒理病理学技术... 534; T, l7 M+ e( {& T' y* @* z
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534- ?0 c+ ^" }; ?4 |# d
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
6 c! ~* j0 {- s, U) `' S第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 5434 j0 t, I8 J$ s
第四节 免疫组织化学技术... 547* \% \8 p# z2 Q
第五节 原位杂交技术... 5519 o+ O2 v+ N; x% i
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556% H/ D% }; [6 K B: I
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
" [+ f0 {. M1 j7 ], d第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
1 L( O7 y; X6 E V4 m$ }+ D+ a# I, m第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
# g8 B7 T4 h1 }第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
& \6 |) u6 m9 I8 f# `0 n第一节 病理组织处理流程... 584
; F5 Y8 i7 y) A& A* [第二节 动物的尸体解剖程序... 587
0 W4 [, b$ [5 h9 H8 \8 V- d第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591( L; q$ X/ T& o1 o. k
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
! X# k. L* x$ n6 G. P第五节 湿组织修块... 609! k9 H( J& N1 E A
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
# i8 \( ~& N) t9 t第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622" R, o0 z" l7 D2 K- B
第八节 组织包埋... 6240 b2 m5 B( I9 r
第九节 组织蜡块的修整和切片... 6273 r( W- C, G+ F5 n
第十节 切片的染色和封裱... 6286 u; S$ v8 `% l# C' [
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
1 r1 d# [) O5 t: U: x9 G第十二节 连续切片... 630
3 |0 y) A* {: u5 ~2 W, I8 A" z第十三节 二次包埋程序... 630
. o, \+ f. a* d( P) P0 p+ E% e第十四节 骨组织脱钙程序... 631
?! f# r n$ S+ R! p7 k" a第十五节 特殊染色技术程序... 632
& r+ `9 r# _& _第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
9 o* j7 V2 V/ y第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
+ M! w9 S# ^, S1 D! I% V3 Q$ J第十八节 病理组织切片读片程序... 633% `& i( `7 J2 j# U- W! @8 T7 m9 G
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634' N+ O# b; G) ?/ U0 G" H3 u8 ^
第二十节 组织病理学传递单... 635, i* f5 X! j5 E
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636& I, K1 K. [+ x6 ]% m$ j" Y
第二十二节 病理资料的存档... 636; y/ @% F) o) y8 p! @6 P% i
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642" s9 A- m2 {0 K- v' C
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644: U* }7 B, C, m$ X/ H, l
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
; n9 O: c' X2 z4 G$ Z G第二节 免疫组织化学基本操作... 649
$ ?/ a% N& g w第三节 原位杂交基本操作... 666
; w0 J' M) I0 V K第四节 原位PCR操作程序... 688
5 t9 q) y$ K, c8 }第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692& g& M a# F7 |% v* c" I
第二十四章 临床病理学检验概述... 697; d1 x V# {/ S$ Q3 m
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697% k) R7 x, f2 O
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698# Y7 N e+ l# i# e+ e' C7 F
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
6 d! ~5 R( ]( P8 ^第四节 血液学检测问题... 702! i7 k. K5 I4 E, g* D( i% M
第五节 血液生物化学检查... 706
: N+ d% {$ z4 G$ u+ I第六节 尿液分析相关的问题... 711
: g& k2 o. x$ w1 y4 x. Q第七节 数据的解释... 713* d: T; W. Z; i) r2 R' E
第八节 样品的采集和标识程序... 719% U J) n, k* i7 ], r, |) X3 x
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
5 K. b. o$ @3 a0 v# t+ W第十节 临床实验室样品的检验... 721
7 h! Z3 j$ b+ u4 B. P第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722 n1 ^ G' c2 C) f9 G
第一节 血液学检测的血液标本... 722! Z0 Y( X8 O" m7 g1 f
第二节 临床化学... 729
/ [+ ^7 I* f- @$ d2 r第二十六章 骨髓细胞评价... 740" m9 U' K) K# B4 w# i& E
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
% M/ d: \( `; }( w+ V- P第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 7401 p2 _+ N2 t/ i* S2 D4 I$ s
第三节 犬骨髓的检查程序... 746 v* O8 | J) e, k7 [. I
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
# j! v6 X1 @& c* H第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
5 c+ [. O, a# R. L$ D第一节 遗传毒理学评价... 749
1 Z9 Y# I8 p. f( n+ C3 p0 O* `% k第二节 遗传毒理学试验原则... 754
7 ?4 Z2 r( x: `. U# N第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
, e5 f d' S" Y8 q1 Z( n第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
* o6 R1 f: H: t: b6 a5 W, K第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762' I2 X% |6 ~8 K; s3 m: R
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
; u% j7 L- N- A: u' ?- H" H$ _第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
3 o' o) s; k9 y0 P, O* k' n/ T第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
2 c( d7 J$ j1 q6 [2 X/ ^' K第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766 ^) O+ e* u2 Q) X( k3 \3 J* ~/ C
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
% O! A" }$ }: b% ]# l; d0 g# u1 J" y第六节 生物安全柜的使用... 769' O# i- i7 ^. F
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 7706 G t$ E" l% i
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 7719 u! F8 O' l2 F
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
9 K6 R% J3 k$ P第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 7723 G0 j i) y, j9 d' u/ V8 I# _
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
P9 G9 D" I7 q8 y* }$ c第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
# \! Z4 H# t0 w T% O第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782! m3 D; {- U3 f5 D4 e! V0 t1 A
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
1 r+ \. m# i) s4 p! w9 L. A3 O6 N第一节 Ames标准试验程序... 786
8 d+ V' ?6 ^$ n9 i第二节 试验菌株的维护和保存... 7961 u4 R6 o$ E( F, D; K
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
) k/ ?1 Y7 J9 b- r3 B7 e6 A第四节 Ames试验质量控制... 8026 O8 [7 U0 P$ j# ]% c
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
5 n, D) J4 W/ T3 J q5 ?第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8109 D/ y8 ?" }/ }$ C- F X9 w+ p
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
+ J" `' H6 h1 r. e# i; D4 x" h第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
. q) W" a2 I) h第一节 简介... 840& v* A9 v& I! O% Y ]% d
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840# f- x, {& b3 D. [4 D+ d3 T
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844& k, K+ c9 ^% C. o& t
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
, E+ Y& H- `6 \' M5 Q第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
6 i( X; `2 Z9 O; y! C5 }第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
6 }6 z5 {: j# M5 _6 C+ W) B+ j第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
) l1 f1 r+ D/ l$ M# j5 m! e8 ?5 ?第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
2 I' V3 J/ \3 i& W3 O! c第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854& [$ q f* R( y
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855, B4 S1 u8 s8 `% W- E# y
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858) i2 Q; B+ M4 O
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
- H/ V; V: H( O第二节 体外细胞微核试验... 8598 g+ i+ D/ E9 ?3 i
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
4 \" z7 F8 m; e8 i3 s/ }第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 8657 {6 g( v1 G, O Q3 ]# U! x
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8752 i% g& u% h: [6 r3 i
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875# X5 F4 {) Z+ ~2 B
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
+ z3 I. s, T* z+ l; N) h第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
" X1 t+ W- G5 |3 m& \8 P第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 9086 Z* h, y5 m" g* R; o
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 9128 Z+ f# F9 W* f" L3 Z- S
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924) ]9 t: u9 q$ Q% s( u2 w0 l
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
3 S$ x" n4 k4 I第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
$ Q0 K. x8 l0 q; q" ]8 e第三节 人细胞DNA修复试验... 930
" J" u' R* N5 y第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
9 a# ] y" R' D' j6 F' @: d第五节 放射自显影DNA修复实验... 933+ E3 H9 s- L/ M1 w# h
第六节 与UDS相关SOP. 934
9 r/ @3 v/ e' p% K* X8 r第七节 UDS实验试剂配制... 955
7 @# {( g* R9 V. v& M) L; S8 G6 j第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971- Z- N5 V, q5 o$ O+ E
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
" T0 |' P) W5 | S" K, g! W第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
! i& L$ K. P4 P+ _( C' ]0 B第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
; f" E# p8 k) l第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
3 V z7 F1 U) z1 h第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
3 f8 f. n4 ]! {. d3 _# {0 b, }第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013 [" K1 a: A" e0 u, r
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 10133 V0 g. p/ W. F6 `* l
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016! I* j2 B! i' ?6 p2 ^. p
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
, y; X- ~ N5 }* j) v' j第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018# t: a5 r9 ?2 \1 V1 F
第五节 细胞转化数据的评价... 1019; x* u, R( r# A
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
' g; u- n+ z4 p* l- t第七节 细胞转化试验试剂配制... 10328 z( f J6 ~7 f4 B% j: C g
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 17 |. m2 }) T8 e D2 ?8 u
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 17 r" {) D1 H! F' F, u7 g
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1' H! C/ z6 i9 _* r% u7 ]
第二节 GLP要求... 3
' }' y. C9 {7 G第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
8 K( a- o6 S& ~% i1 k8 B6 x7 _第四节 方法学问题... 63 y7 J- ~ O1 p6 x" D
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
, Z5 d' T: r- D, Q. r6 s第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13& _& `/ y& ]' z) j d4 i
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 261 z7 [8 ]* N. {5 `- F
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 331 [0 v+ ?' H# n( I G7 ^/ n% M
第四节 啮齿类交配指导原则... 40! s/ m' ?! y$ X7 D
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45% h, Z2 H4 k5 X
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
' M- Y2 K& { B6 [) S& ?第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 587 ^9 t; P; z, b" O! u; b
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65% Y, m: z" Y* P; n' Y& V
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
d9 J5 ?, w: ?, \: W$ b+ ~, I& ^* t第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 712 U5 \" j% T# I* k
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
M. u9 a: }. k3 j第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
& W4 Q* H( y/ o5 N8 m! t第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 750 F8 C* ^! z C( z: Z Q; ~
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76# e; g2 ]3 Y, u$ s
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
& b* J/ t# I M8 Y0 ~! t2 ~第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 793 {6 K K/ X. @8 Z u6 }
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 809 d# J8 }* s4 L# U6 s: q
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
5 i: y/ k. ^2 W# L; G# s第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83( c' N1 B& Z8 c% W( K
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84) ~5 d& Y$ {+ X" E( Q& [
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
; k& R t. |# b第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 860 ~8 E8 u' g- A. S! p& R
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
. V8 @ \! O/ T第一节 简介... 87
% M' D4 z4 V6 @0 \" ]5 v第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 873 Q9 b) J; t% Z9 O; S
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
8 X8 p5 o2 F" x" }第四节 结论... 958 X' G5 {! O; e" F$ f. e8 B
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 964 w, g& D8 N9 Q
第四十章 生殖发育毒理学术语... 1059 {4 k- O4 u' b8 V. y8 g
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
& h# J% Q# Z: A, a5 b* a" r$ j2 R, r第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1176 T* p) O$ e7 V
第一节 概述... 117- z* B# a" P" m# S$ e, H( R5 g
第二节 体外试验的证实程序... 118
' c$ B* h2 _9 I6 W% W$ ~1 J3 S/ ]5 y第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
8 K! I- `! `- t7 @# P; J1 n2 T8 ?& w第四节 体外试验被考虑接受的领域... 1195 o3 h9 d8 s- S9 V9 l1 Q W1 n
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120& y( @$ j2 I4 ?, S1 Q3 s" |: a
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
5 ^8 y8 h* z, w3 H% ]- k# ~第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120% @( A: I* t& R) J) B8 b1 }
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121# C$ i% ~' G: m, h( d" T: n9 t
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 1236 R- u' l3 u# m7 ]3 m, R+ }
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
/ t! p( \4 w+ T+ h% s第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
: \5 b, ~) D7 m: w7 D2 ~第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131( \8 _( }0 }5 |+ Y* D* e; I8 `
第十三节 肝细胞冻存... 132! v2 y" G4 [* X
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
. v a- X+ }8 e. E* j; L" l' q第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134, N; i1 I- f; C) U- X: D
第一节 概述... 134
' E9 P4 G( L. A第二节 无菌技术... 134+ H! d: {4 m$ U, L- |4 e$ D( d1 d
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
. U" V, Y: U1 L0 q* }# I第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138' B5 Q4 V$ k$ p
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
0 |1 N$ F! L% A6 X/ K第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140+ s6 J& w+ T( c' d9 A5 [9 z8 J
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140' U3 w: t8 O b' b# Y- b! Z q& `
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141$ K- E: _1 y; W" S. J. U
第九节 支持试验程序... 142
2 ^+ G5 g" ?7 n( K第十节 评论... 144; x; S' F" @7 D- t$ S5 c
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
, K6 q9 S e9 c第一节 细胞毒性试验总则... 146
8 z+ |' E, d8 ]" L& [第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
1 @0 f2 @0 d1 \4 Q第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157% X7 z3 f& V- a9 q8 S) a7 `
第四节 评论... 158( ^0 n$ l0 e% A" t
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165$ _8 A! X- F _! a3 U7 G5 u
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
; a5 W3 X+ p6 w7 L" r第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
. m3 y5 }7 g+ F7 w7 f: h w! p第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
% q ~* o8 b& R2 x4 M, W4 a第一节 前言... 1775 k; }* C' V' W5 v2 P0 j/ ]
第二节 选择统计学方法的原则... 178
/ `$ S! M6 T, E1 g第三节 假设检验：单因素参数检验... 181& p6 y( }- `' t% e C2 C& L/ p( _
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
( F+ X/ J. Q, U; D第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
% h. X0 {/ V- o6 d第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 2066 c! h9 @& v# Q/ j+ W+ }+ S# F
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
/ Y$ z' r( J1 F- T5 q- R; ~第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207# }) {5 y/ S; y3 ~3 n9 g8 q
第二节 常用统计学问题... 212
8 O ^3 g4 K; F, d X7 _0 i第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
9 C( Q5 r% }5 D' a6 z- p第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240, h7 t( f& R# m
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
8 s5 u" f3 M1 }第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254; g7 D2 V7 t! S. }
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
5 h4 N( }+ ?% ~$ P第一节 供试品管理的概述... 254: u$ { B4 D* M' p2 E
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259% W+ j8 A! a7 @7 _9 e4 Y" J
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
+ q. J; k9 Q+ m! a9 @1 Z1 a7 C第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 2733 x7 o& }, z: p, k1 Y& s) m2 ^
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 2739 R2 ]' Y/ p7 J4 e9 |+ K0 y
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
5 {. w+ @% X& ~第三节 仪器校准与维护的SOP. 2798 E9 o5 d/ I- w: Q1 K4 n; {
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2828 l" B; u0 f- _9 V+ R# Q4 _
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285% k& x1 D8 t( ?% f- Q# L
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
1 C# Q- P( P% J9 g7 p第一节 计算机安全1——逻辑安全... 2881 ^6 |8 Q, w7 @1 W0 W- o, J
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
( ^# K4 }8 D+ _$ U) {- S第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297+ _+ S, e( u3 B' M. s
第五十章 仪器设备SOP实例... 300# m5 N+ O$ V. x9 N, Q; }3 B
第十篇 质量保证与质量控制... 310/ k8 z# @, j j1 g- n
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310, y9 J E" i# ~: l
第一节 质量保证部门及其职责概述... 3105 p& |2 Y9 V( w6 ~, M/ U5 q
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
/ f4 g" h X# o0 l! x7 W3 G第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319) a5 }1 A8 W) q" s) ~
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327$ z' c6 {% N9 i8 n
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 3278 m) J9 e5 a0 l6 d$ s. n
第二节 一般毒理质量控制... 330
2 \4 ?- G0 x9 S2 U) E第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
2 A' i6 D0 T4 g' G, h. m" F2 G第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
+ S# ~$ t+ @+ l r& B$ T第五节 如何审核病理学数据... 340 P% b; u6 ]- O& _- P
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
5 a: M7 k i" i第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
! V" Q! @7 O* ]) e& ^. `* r第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
, n: i1 R: Y9 ?9 u2 o第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357' k8 K+ x8 `, W/ T) T
第一节 专题负责人的管理和职责... 357
' _: h8 w* f7 z' F/ G第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 3636 Q$ Q8 v' }- @; L9 @8 W) S
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 3681 X m3 B% L! ^1 x6 \" n7 K5 q
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
9 |* v/ w% \0 |7 q; z第一节 概述... 368
" ^# ]( p N& \3 d: |; v% M% V$ t第二节 原始资料的归档... 370 X6 R. v) G+ [
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376# X/ V! s* Z2 f$ Y
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
2 j$ E# @& |3 ^; j' i0 p第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391- L. k, r/ }2 j1 t8 W) k2 v
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
1 }0 ]: s# o7 n第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391) D i+ o' d* y6 U7 B
第二节 一般毒性试验方案模版... 393
& z- d0 v% v9 g& M7 W4 g第三节 局部毒性试验方案模版... 398
1 L( J/ V' C/ I第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
& Y, Y& _$ g- Z# \9 j第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
' B: H3 a m1 H# T( X第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424; @' |. Z% q) N: R7 @* ]
第八节 安全性药理学研究模板... 429
, ]6 J2 `( X% ~' C第十三篇 毒物动力学... 434
+ W0 q# z9 c" Z- G1 }第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
8 m% B- {5 T* a3 p第一节 毒物动力学概述... 434* n6 V9 ?2 `: A: n$ a7 k
第二节 毒代动力学研究指标... 436
- t+ C8 U4 e3 O- G1 w, m b第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440' i/ C2 t7 k% H- m
第四节 毒物动力学的应用... 4418 J/ N3 {/ C1 B! T
第五节 小结... 453
' d6 o$ S( x7 u! H* V7 Y) a+ y第十四篇 新技术新方法... 454* d$ B1 q* ]& ~7 r/ C0 I _
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
5 x- n* L$ U) J1 l5 ?第一节 PCR的标准程序及优化... 454, X4 x. B+ O# @# A: G+ ~
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462- N# r+ l, v9 ]: A. z" W
第三节 Northern斑点分析... 468
5 @2 J' b' _" A( m第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
+ S2 E p! M6 n( c+ F$ X2 O' O5 ?% n7 T
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