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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)
- `/ g! z5 X6 c6 w, S0 N5 K7 m- n7 i# q+ g7 L( p! [
内容简介 G9 B$ f; c- B7 |* P
$ L/ V2 Y7 f$ m \1 f
& w3 ?# D4 s5 F良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。 H! M; L _% P2 T2 D8 o
目录( [8 i+ J/ l# u; V2 p
2 _# s! l/ g/ H" z' |) I9 f. m5 ]
& w3 S* B$ d# E! m! H6 H. @1 e0 G第一篇 总论... 16 F: g& }7 ]1 s
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
n( ?$ a5 p/ Z- `1 [. o第一节 GLP的历史... 1$ s4 J2 S' {6 f
第二节 GLP内容... 45 r. c$ [2 \. R+ n
第三节 GLP的实施步骤... 19
6 [0 K M# N* m" B第二章 如何编写SOPs. 25
+ t. `2 u' i( \3 M/ j# A第一节 绪论... 25 @. y/ z9 y- r4 j/ Z9 l7 T9 @& t. @7 C
第二节 编写SOPs的程序... 28( j* M, F C: B9 G+ ], H# U, l8 U
第三节 SOPs的一般格式... 30
. o& u& ]8 ~) j {& g6 t% i第四节 SOPs的类型... 30
+ Q4 }2 w; d# I第五节 SOPs的管理... 32
% k/ b) x0 }0 m! N. F% I第六节 SOPs范例... 32
8 p6 Y2 s. I6 Y; M# T Q第三章 药物非临床安全性评价... 42
% Z+ `: X5 a* J1 R X) q7 g) K第一节 概述... 42. D* C& F8 H1 o$ D
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
+ w- o# a/ p% d第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
, n- ]5 ?' }/ \! T: B( P5 @* |第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48% m; K- F9 |, _7 c, {3 `
第五节 对实验动物的要求... 50
9 R5 A9 H ~3 O) l/ N& J+ l+ i第六节 对供试品的要求... 52
4 U% K( z4 B9 ]/ B' Z) |) L) m第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
3 t- z0 h3 E5 x) K( F第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 578 D" S9 ]2 g Q# a' r
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
, \) k% a+ j8 L/ P, A( M2 l第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
7 `( W+ W. n! `2 I- J2 T B第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61" o- |) y j H/ q5 g
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
' q2 R7 |4 i1 b, k第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63$ R8 N# {2 ]' I3 x) M
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
6 T* |/ `$ U) q, u. x# u+ t第六节 致癌研究的指导原则... 66# i; I$ `, ^ u
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68; F& }3 m- v+ B3 i. \; C& F
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
1 P8 s- V k7 ^' ] w/ U7 a0 J& U第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
; X* r/ L( W: D9 s% [! ~9 Z0 v第二篇 实验动物... 799 t# V9 n5 d8 v# s2 `
第五章 实验动物与动物实验... 79
: c' n3 e* _! V" h! F第一节 概论... 794 j! y" \9 {% ?) N6 ]
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98! Q6 }( p3 m4 a6 J
第三节 影响动物实验的因素... 988 H+ K; D# I/ z* s6 @
第四节 动物饲养... 105
, l4 n# m4 Q& N. B. l! M, @第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114+ E% v4 N: e% P6 h% i# P
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
g' k7 `6 k: A; m3 f/ L8 A第二节 动物饲养设施及管理职员... 114' l# V r& D) D V- m1 I r
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
0 H- f7 t) x6 R第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
1 a% i$ Z. k5 j; g, V" a" B第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
/ H$ W. h, _7 a9 q, [: ?第六节 GLP体系下的培训... 1420 b/ G( j+ G' h/ W6 |3 N
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147, K/ R) o4 k/ t* _
第一节 机构动物管理和使用委员会... 1471 Q" ]" w. E: A% ?$ m4 u
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
6 V( O! \( g0 ~% k0 i% g, L第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
2 a7 o5 \+ Y# |( W- _, n第四节 IACUC相关SOPs. 165. O8 r8 [7 `# m9 H0 x7 ^/ N
第八章 职业健康与人员安全... 169: C0 F& w: K# a
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
5 |0 Z# l6 g8 E2 E" v第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170) K% j* Z3 s" ^5 S, j
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
9 S9 ~" H Z7 [' x0 \% P- ^第四节 具体标准操作规程... 178
! i5 y9 X+ }3 d- e; Q* @+ G* o第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 1890 z( ?* Q* L" }+ |- q* {- S" r6 C
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 1891 _' s* S) z3 c, d0 Y' X
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
; X, ?% V* K& m& I2 m第三节 动物健康监测... 199
1 a% Y8 P2 Y; m9 Y第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
- v3 ?9 c J! r, v' k* ]. w- w% b0 U第五节 长时间固定动物的策略... 2183 H W- i8 i8 V
第六节 采血... 219+ l4 ]! F9 s& t% S) A
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
$ ]& F* p9 X' u3 r* F. s3 y" \第八节 人畜共患疾病及其防治... 222. R) }; a: |# f. {9 t. E; G
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
1 E6 ^" F* o* y. H& ~第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
4 W3 N# |! [$ b% ?0 V5 D: T; \) h第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 2504 V5 N" M5 E; A) D: \* F' C
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
5 Z6 F: {6 c3 L) G0 v6 W8 `& ?3 b. L, d1 M第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 2582 B7 \( l: j7 @: w% ?! ]
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
+ s9 e* a, n' y, y6 C第二节 啮齿类动物饲养管理... 275, q8 W+ c" \. l- a
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
! H) S% p1 R( L6 ?; m# u第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 2873 j( U, P! I& [5 F
第五节 各种指标检查... 292" _- f* c/ ^& [; x9 c8 W
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295- c h. P( n K0 P
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
& |2 m+ d9 Y/ A, C7 h3 j% g* b7 a第一节 概述... 3007 `+ R1 J1 T( c2 ^
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
4 P; V% Y9 i5 N4 ]+ M) R' \第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3076 I5 j/ I/ ~( c0 N
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324/ H- L. H7 H7 |# C
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 3241 e' i% t- q+ F
第二节 动物感染实验使用规范... 325. J2 V" j1 K; g& G W+ X) L5 B+ [6 G. ]
第三节 生物材料动物实验申请... 331/ Y, M3 y' h& \. I0 t
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
3 N: p, _5 b. _' C# ` v0 j$ A5 F第一节 实验室生物安全通用要求... 341( f( N8 V* W5 ?7 K
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
3 W9 M: j+ u8 o+ u- F- ~第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
$ @- c' k% g: h" ^第一节 猴的饲养管理... 345
0 G3 B4 ~. J' H9 S5 ^' O7 Q第二节 灵长类的饲养管理程序... 369* S# M) s& w7 T
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
8 Q1 m4 h9 E5 i5 n) D第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371' l) u$ h( K! a. h4 p& I
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
8 W0 J1 L" f4 a! }# s) H第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383' o/ D$ U+ Y6 L" a; i5 q
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
; A1 m0 z" [- ~" F% t& J( _第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396; \1 P3 ]6 I: K3 g! P
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
1 w/ M, _- U" n# e0 w* g4 F" h1 q5 R第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
4 F! O* F! G: o6 F第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 4058 W- G' s$ h, c3 x
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 4081 T5 b! ~% G3 E# _
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408! r/ M6 L! C$ D \
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414) C' l( _* O/ |
第三节 家兔的操作程序... 420
9 {, o0 L* r3 c/ d8 r% X第四节 家兔的临床体征观察程序... 424. s: L8 m/ w& I
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
0 z, L; j2 J# ^! M- c2 h9 q$ V第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
" }% ^1 K' ^- ^- |" c6 n+ `% c第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
: z: @2 W6 C1 a第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 4313 n% }* w- I: R- G( B* [
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436: {. w) N+ C, i& {) p3 a4 K$ j3 k
第三节 犬的饲养和管理... 444
$ F5 O4 w- {) G第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
) X" y0 C, E3 Z5 A8 c4 V% @, |( \" z第五节 犬的给药程序... 463' X, b* P' {7 c- P+ X8 U% o
第六节 犬生物样本的采集程序... 4704 Z) X' A1 D: d' j+ N
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
8 s3 b6 B% d1 l/ ?* y+ \3 `9 v# x第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4736 M y) A& S9 J$ `/ [ ^
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474, a1 y- m# U* V
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
1 C) ^" |5 o" e0 U- X0 ~- H第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478! A9 `5 v- ]: |. ^! G% s7 L
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
* I6 Z. ?) G5 e- [' g第三节 致癌物试验相关的术语表... 5046 N9 t" n. i3 e6 K/ G% v1 H
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5086 `# x0 T6 S, d# E# \
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508: H3 u! E9 Q0 S3 ~8 l8 |1 H
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
/ v0 K# H. {% j9 Y$ e第二十章 毒理病理学操作规范概论... 5129 \# J* K, t. `: l, D
第一节 毒理病理学概述... 512
9 J5 W9 }$ T* ]& i/ M/ g" N第二节 病理学原始数据... 518( z, ]/ {( b* D' s% H; _8 d
第三节 组织病理学评价... 5201 q) X R" z5 u/ A! H. C
第四节 病理学图像数据的评价... 526
. ^8 O: V5 v: w3 V' u" y第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
- h0 \5 u3 n5 M0 P第二十一章 毒理病理学技术... 534
! ]0 v% } N }1 n# Q+ g第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534" y0 g7 [( E$ v7 V* ?$ M$ Q
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
$ ]/ g- U/ o2 y# q第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
6 a* N6 J4 S+ \7 r1 M, ]第四节 免疫组织化学技术... 547' X: R9 ], A0 U
第五节 原位杂交技术... 5513 q& i" T6 d& j2 d
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
% P5 }7 o+ b0 c, p' \8 c第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560! @9 U; t. ]+ T/ ]3 t f5 \
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
; K' Q* M4 t0 I! _( ]- m" q3 l8 o第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
! R9 Z8 C6 |" L! |第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
/ I9 f0 j% l% V+ t& ]$ O, Q ^第一节 病理组织处理流程... 584# c0 [& V& C$ l1 O/ B6 h
第二节 动物的尸体解剖程序... 587 w: S r1 R: q2 S
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591; j2 P) j0 P7 h. Q2 K+ `
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
2 U: v+ k: V' z- C- n- S第五节 湿组织修块... 609
# R5 P4 `5 M1 ~1 V) @4 ]* d6 u# _第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612: M" D) v T: m2 }
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622& V9 a/ M* ]5 P
第八节 组织包埋... 624
$ S4 K* ?- {" [5 O+ i/ v) J第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
3 ~/ h7 ?, [5 a第十节 切片的染色和封裱... 628
4 a) \: l; M8 m" {4 ?# V- J; p第十一节 切片的质量控制和标签... 629
! Q& n/ X* Y5 p& J" T第十二节 连续切片... 630, G* S! P, i$ v1 w7 G1 x" z* l
第十三节 二次包埋程序... 630
4 `" @ c9 q* w- M第十四节 骨组织脱钙程序... 631/ C. z* A2 t1 K+ ?
第十五节 特殊染色技术程序... 632
" R, l& |8 J. {! C/ P# P第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632$ s5 p- Z, D' _+ v# U
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
$ M% M6 w/ d0 K0 o* R* _8 V第十八节 病理组织切片读片程序... 633- V+ S1 `( ]' M& K+ S, V5 j
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
! t; D3 S8 T+ C0 b第二十节 组织病理学传递单... 6351 L) m- W% ]" g5 K. C& P/ j
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
4 [# r0 S9 c9 c* Q2 T9 h第二十二节 病理资料的存档... 6369 P: O% r- u. `0 V( o/ ^3 L: M
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 6424 F8 `; X, D7 q$ F# i
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
6 H5 o [+ o0 \/ c( o第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
* E! H8 p I) s% c! o! y% Y; z第二节 免疫组织化学基本操作... 649
/ j& U9 K+ _) D, r- f' m第三节 原位杂交基本操作... 666
1 @1 S: H0 N, w& J/ d第四节 原位PCR操作程序... 688
: K) G' w& s" t7 g- y# {第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692 a0 w* U9 H' u% F& Y9 ]7 C
第二十四章 临床病理学检验概述... 697. V% Y( n, q6 [6 f% i* t. I: |
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
* m3 A! I$ v8 N) y$ v5 S& W第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
0 Y0 t) M" t% F8 |" A第三节 临床病理学指标改变的意义... 7001 Y4 ?$ ~; P) k% }
第四节 血液学检测问题... 702
% J) W$ P' h. A/ \第五节 血液生物化学检查... 706
* b- ?8 l% v/ ^9 O第六节 尿液分析相关的问题... 711
+ T1 I: l" V7 h5 \ L第七节 数据的解释... 713- c% C# S* {( B* l5 i5 r
第八节 样品的采集和标识程序... 719+ x3 A8 _: \( _
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
, q" {) O- ^& s" @" k第十节 临床实验室样品的检验... 721 ^% @2 s2 |6 r( s
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
9 O# G/ G3 }2 r4 r第一节 血液学检测的血液标本... 722
& x/ x: W( J' y6 Z; P2 X第二节 临床化学... 729$ d$ c W( k% x( Z
第二十六章 骨髓细胞评价... 740% S# I( r# h+ U/ y- X x- J
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
3 P1 ^+ H" g. x4 K0 A2 F& [第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
" m8 |' v8 @$ B; h5 {第三节 犬骨髓的检查程序... 746
# ~ D; O6 E- [8 i* p第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749* X# s* w) ]( h8 N* S6 s
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
! O; o1 I. }: A第一节 遗传毒理学评价... 7493 ?7 l! g4 i. _- w# x4 V+ i
第二节 遗传毒理学试验原则... 754+ t |8 J: P* ?; b
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
1 d: s1 f, _/ ^; d( N第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
; f+ R( D& y) X+ ~第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
2 O9 X6 u$ k" F% t& e4 x& W3 v8 H第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
X1 p$ n! c6 ^! J第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
& `4 _+ M6 X* v第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766/ P0 \# A; W) c1 h# o$ d' ^
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766 f9 n- m4 y2 H0 j- r8 g0 F
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767, M4 ]; E; i0 a5 d& e/ @( H
第六节 生物安全柜的使用... 769
$ F; j8 |* A. k, j! S+ y第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
3 t0 Y% `; S, ^! N6 N! u第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
8 n' S; p; n, z( A第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
% x4 v6 w! A6 c* T2 Y第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
! d+ Q. ], b0 t y+ X5 |第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
0 t, E! H1 R+ U1 p x g* Y# r第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 7778 K; l, ] {1 }: w4 f' h `$ v/ E
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
6 t3 t( C2 k2 m- A4 j) H' h第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 7861 E {6 J* N2 r' \( B0 Q
第一节 Ames标准试验程序... 786
5 c \% f) O6 W V# `第二节 试验菌株的维护和保存... 796" }3 R% T: m0 v8 l p3 F% J
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
T: w' S* O2 e8 h& s第四节 Ames试验质量控制... 802
5 [5 k; p" y) v4 x$ H" E# q第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 8037 k/ l7 Z4 ^: g& u7 l
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810- x3 S z. P9 N* k
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
# {# W5 ]/ {! ^$ L5 R* Q第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840" ~! m* j! c* s5 I4 E
第一节 简介... 8401 p1 A9 s4 B8 c, V
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
* O9 P' W2 q' X2 e, v' ^- d第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844, N8 c0 I/ e7 ?8 T$ k- t8 A# f
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846" j$ Z+ q5 \( R0 I: Z# ?' I, W
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
$ c0 m; o/ T) e* e1 I% T3 R( v6 j' h第三十一章 酵母菌基因突变试验... 8515 w1 x! K: a# `* W( T' O) o0 b
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 8512 N8 C: `/ ?0 E! v. e7 E/ W
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853. p+ l G+ F& D8 _, d% d
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 8549 {( Q0 ]0 l+ i6 B- u6 Q
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855* _4 z: R& r e& T( {* S" k" l
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858- n6 P# z6 `- \$ _) u
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 8583 b& X9 f+ F* D9 v
第二节 体外细胞微核试验... 8591 v6 h+ j- P d% |. J+ C, c* b6 E4 m
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
: N5 i5 r P* O- y% c9 ~# e第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
1 o1 L9 I- u, Q* E0 ] `第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
) c% E4 O3 D h第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875+ |& @* P: y7 O2 y& f6 m1 ]- Q
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
/ G9 R E! G* ^( }% I第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
& T/ N( Q3 o1 N: h第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
* K6 G. s/ E" l" g第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 9128 s; `" c& s, z% V5 r9 _
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924: E* \4 d! R0 l& R3 Y3 V# q- v
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
0 G) m. q2 J+ k4 X第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 9260 ^* S; e p7 L
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
8 r2 ?4 J0 ^: l/ c第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932% |- G4 |0 r: U( w3 Q0 y" R' |
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
v6 M0 [ [. Q8 A第六节 与UDS相关SOP. 934
+ d" Y9 k% z" {第七节 UDS实验试剂配制... 955
4 N+ ~3 F4 M d5 `3 {第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971 e E. @! r# B4 M2 Q* d! K
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971& n3 }) A2 L+ @
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
. f& P2 {0 W. p# ?# G: {第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
: F" S# ]) K: A2 W7 @! A/ a7 G第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
4 o3 j" F8 r2 C5 K, Z. g第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 10072 ~5 }- R- c( D
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013. W5 O: | V3 c: `6 A$ V
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
1 w2 i" G! |* p7 p, t4 |第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 10163 y( _/ q2 Z+ [5 ]" s2 O
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
+ \! T: r% L" ^: F! e- J7 W第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018. [2 Y3 p' O/ S" ~9 \$ k6 X
第五节 细胞转化数据的评价... 10192 U+ |, G) N! P1 D4 d- {, ^+ `
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
8 ^! _! n9 j' \6 Q0 M# B6 ?) c第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
4 e2 h( Y2 S$ U; N6 t3 v3 m第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1; e( d/ G4 k& T# J- ^7 Y+ ]& ~; y
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1% {+ V' V+ K5 F: f! L0 I! T
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 19 g$ T! r& w# U+ H x+ T2 b
第二节 GLP要求... 3+ u" G' E3 p {
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3( Z8 R3 t l4 {8 G6 W
第四节 方法学问题... 61 w( Z( f) t% |9 f% i
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
' Q3 `% W( ^1 m5 o第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
8 j( Z4 A- L4 Z7 y第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26$ G0 m9 P) P% o- r$ y2 ?5 v
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 334 i( V3 v5 b9 K
第四节 啮齿类交配指导原则... 406 g% V! |5 z3 ` `* l
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45: ?9 {; t C9 d
第六节 睾丸精子头计数程序... 54. E# b1 N8 \; m n) D
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
1 E: C! Z2 V1 p4 X! ]2 Z& s第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 652 z5 |0 w: K% W: {4 p6 c
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 683 }; C' Y/ o+ k: ]( [
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71/ {' V ?0 ]5 G e7 \
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
1 _- |0 d8 F" O- s2 m第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
6 u3 w4 \: U; }. U. Z第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
2 S4 E: W* ?0 w: E第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76/ r5 b& n& W1 p0 g; L
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
! |' J3 G& H) Z8 X+ t, r% j- u第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79: J2 ~% Q6 w8 W4 s h* [+ b X
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
- ?1 R9 H, X# { R第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
( Q }7 i, ^8 N4 t2 _3 ?, M3 v第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83/ \- B- h! J/ y! w: f" P
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84: J& |. x( t" U) ]# ~# O- t0 b
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
5 f# L. |8 f% |3 B' Z( T第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
; u$ j/ i6 |- w6 [7 P第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
6 x# ~) \( p; q5 R6 e6 {第一节 简介... 87
! }# u% o' E. \" J1 m9 l' b& l; [第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87+ z& d, V1 _/ d* R; [4 g! z
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
! t5 _' q" K' q2 O第四节 结论... 95$ A; }, p5 c) `2 Y! n
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96, s* g5 C" G7 G4 {$ c$ f( a
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
5 N* o1 n6 _. j; m1 I第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117' Y9 `8 o* y, _; _
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
. O! \# A" ^( c% v; m第一节 概述... 117
, e4 \$ w$ D/ z- t- g$ s第二节 体外试验的证实程序... 1188 f; V7 S/ N* G8 w# [2 n- i8 G
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
7 @8 V8 u$ C) X: h2 K- n第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
# }5 l- Y) X! x& ^9 U2 R第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120, H' t- ` u) [. C
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
: C& U; \; R7 d% N9 p第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1204 J$ R# h. [+ y* t y+ ?: L1 c3 T4 G! x
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121* d5 L2 X2 B9 A& u h
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
' P/ c+ \' R2 X, o9 r第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
. Y: ~' L* L6 n第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
6 S& r$ c+ f7 W: J) O第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1318 m' D8 ?* H1 [
第十三节 肝细胞冻存... 132# l7 e2 o" @( v1 _' i* i! i
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
& H* I3 R0 y& F: A0 U第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
9 D' p! g+ N' |6 D第一节 概述... 134
_3 U! P( y& K! |6 {. K% }第二节 无菌技术... 134
9 W. _- a' S1 U |; b1 \* Z第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 1370 c4 ~8 V$ ^. i6 f
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 1387 _4 E: W' b0 s6 C: d
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
+ K' x* n- O" |" R. Y第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140. q8 i _5 E7 D, U" n3 i
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140: b. w0 o1 L# V( ~
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
1 @7 `: c% n+ ?第九节 支持试验程序... 1425 C6 D4 D3 }( e5 Z- ^; g
第十节 评论... 1442 e2 N+ l7 C: E3 c$ t5 r
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
7 K% L7 u+ G/ k3 l+ _: U' T第一节 细胞毒性试验总则... 146
2 b4 c9 n! h$ i, D9 X, t3 W% h第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
$ J" ^& f: I8 Q) {8 p第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 1574 A; E+ m( g2 B( p6 ?( n
第四节 评论... 158
6 }5 \: y4 x7 D第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
- F. F2 @# D$ r3 U+ K4 o2 J, ^8 t第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167" J8 z) ?- a( l7 E% V$ Z
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177$ T3 {% E' `0 T6 d" D) c
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
8 \- g; P+ w5 j; N第一节 前言... 177; W, I o! P+ f+ P* b4 E
第二节 选择统计学方法的原则... 178
& D* K* a7 q5 T' b4 J' _8 P第三节 假设检验：单因素参数检验... 181+ W- [$ c' Q7 r4 R: F6 }( p" _
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
% X2 M/ j" F. s$ d$ g9 ?1 p第五节 在毒理学中数据分析的应用... 2022 M/ ]' m( ^# N# v
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
% f; k' o/ o! l/ `) G( N第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
* R0 P' m, t8 S t第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 2077 v i0 C) ?1 S
第二节 常用统计学问题... 212% q* `4 `! Y' n, m t% w
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240/ f; x2 Y+ J' P q
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
% H0 D; e4 |. ]( e( e/ Q7 q5 X第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
3 W! V! g [1 a第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
5 M. }6 H" {" }4 |! J' w第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
0 T' w- ~% g i8 `0 E2 d第一节 供试品管理的概述... 254) w# J4 W; K) U+ D$ U, E
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
+ t- h+ \+ b! i& g9 H第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
/ G! B1 B/ J! r$ Q$ B+ k4 H第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273; r* C9 v* L, j+ W7 H% H, _5 I
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
& F- z- |8 b& e: F第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277$ v* }; R7 a Z, k, P" P: x
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
: d6 o" H' B5 h# Z第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
, Q- f2 _' S5 V' s! M- x第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285) o0 {3 i( O6 V, d! ^
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
+ c5 a, q! l, e9 E第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
- {5 u2 ]5 y* X! V! s) I% R( c第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 2936 s/ \3 T+ S: w4 g
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
, ]+ O+ z1 E3 ~+ F, J) B第五十章 仪器设备SOP实例... 300
& F; z% j Z( G. e第十篇 质量保证与质量控制... 3104 J5 N9 E9 d$ B" K) R2 T/ D0 u
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
- P+ z: C$ ^! l7 c+ e* }3 u1 M第一节 质量保证部门及其职责概述... 3100 a4 H q! H1 O9 b2 R3 q
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
+ @* g1 H/ E) l第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
1 q, f+ b- R- a9 h% X% c8 u第五十二章 毒理学具体试验的审查... 3277 Z( A2 d2 h- F( x
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327' z' u, \) E# p. g1 x: O
第二节 一般毒理质量控制... 330
& d9 C! C' ~$ S/ a第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
4 }+ u3 \' h5 B1 A! c6 a第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
: z! c# I/ W$ f) \9 [& I5 x' o l第五节 如何审核病理学数据... 3404 v6 Q5 V# l0 d8 G5 @" Q/ w" {! ]
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
6 i& {4 [$ q' H: Q( a$ {" b; S第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 3487 T4 O4 A9 a# z0 e+ h9 H
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
! M# ?5 T0 X6 X8 o% Q第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
1 m6 n4 H& Y3 `4 v5 Y第一节 专题负责人的管理和职责... 357( d+ h5 Q7 ~2 V
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
# l6 Z! f5 w" f+ U& K1 ?8 m第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
& N9 l. U k. u8 H+ r; s第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368& q3 ]( f& O6 }# x3 W0 `
第一节 概述... 368
]: k4 L7 l/ ~7 G% G第二节 原始资料的归档... 370
" G% r& u+ B z" i- k( @6 a% y6 M第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376! W1 B0 \# n5 s; a+ [4 ]
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381. v% F1 @. K7 S# c* w) L! v8 ?/ S5 }
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391" G9 j. ^& U0 y, @# R `
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
: D/ D5 @* t& E- e+ D. n第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
: y# b; ]: z" m9 A, p7 W: D! Y第二节 一般毒性试验方案模版... 3933 w7 K* B+ g, t# R J4 f
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
# D1 b. L/ h7 S( V6 C3 Z3 z K第四节 遗传毒理学试验方案模版... 4162 ?) ^+ l$ _" G0 C. f8 D+ H
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
+ }; x$ }; m- l4 d: ?$ w* s. k第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424, E6 d' N$ T8 ~6 V3 u) N
第八节 安全性药理学研究模板... 429% x% R( P, X( S& v4 k2 `* y" k
第十三篇 毒物动力学... 434
8 w( V2 Q6 }0 t1 F) I$ ?0 E9 z8 J第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434# D& ^: J) R; t z! e: T
第一节 毒物动力学概述... 4343 }" o2 k4 n' I B* ?- n
第二节 毒代动力学研究指标... 436
" L9 F8 p7 \, D' e; e8 x( O7 {) H G第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 4404 h( z9 X: T, p
第四节 毒物动力学的应用... 441
. i8 B- Q7 `& [7 n& n3 i& D9 u& c第五节 小结... 453; k# X7 n2 V! r9 F
第十四篇 新技术新方法... 454- k9 z5 k1 Z" e8 e/ h
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454* o2 Y- i. }* x9 t2 ^2 ^) g% _# U
第一节 PCR的标准程序及优化... 454$ c" l4 s# O1 }% z1 F/ a! y
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
" w8 { ~8 {5 S# X2 R第三节 Northern斑点分析... 468- z2 Q- m/ p3 o& ^" A
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 4762 k2 V5 X! O7 |
7 k! w* N8 M4 M! l) K5 {" f( |/ V
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