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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)/ v8 R- }; Q( S* e$ D( {
, C7 w8 O0 u' G: n
内容简介+ t* T5 N% h1 O$ P( V; `
/ x* a8 Q) D( k. C 4 H- }8 r7 M- k4 U1 b
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。
0 G9 j f4 T# s) G0 t$ j目录$ c% C& r8 w- H3 J" {2 c0 |
( x( G5 k) J. q9 C' L
% r' x6 h& R$ K2 L% I, p4 @5 K第一篇 总论... 1, Y/ \, L5 H0 ]) U( Y4 A
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
3 W3 ] E$ R" P- D$ f第一节 GLP的历史... 1
; \6 F( g# }* C9 A+ C第二节 GLP内容... 4
# P' z' o4 b: f6 W. v: j5 _# Y6 f0 b2 `第三节 GLP的实施步骤... 19
: a) {& l2 B4 ]1 w- {第二章 如何编写SOPs. 25# U0 T; q C8 \. i& j
第一节 绪论... 25
- X; D, a6 v- ~0 I6 l6 k' h8 F第二节 编写SOPs的程序... 28- H3 I5 Z. [7 L
第三节 SOPs的一般格式... 309 |+ X) o8 B3 r
第四节 SOPs的类型... 30
% y8 w% j) C& S. U. ?+ m第五节 SOPs的管理... 32
3 D9 P" r& l& c& C/ D; q0 I第六节 SOPs范例... 32
, ?# Z ^7 n7 G# R$ s* J7 [第三章 药物非临床安全性评价... 426 a; b/ S- U6 Q. O t5 l
第一节 概述... 42
5 _( y2 M( e$ X' h第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
6 m1 ?% T0 C. ^第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
, K* d3 h/ U. D( e: ]1 J& U; |第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 488 c- w2 ]$ u, R
第五节 对实验动物的要求... 50
, n) M6 r3 T( L; r: ]1 ^. U第六节 对供试品的要求... 522 q: l) v4 w3 h
第七节 药物安全性评价的基本内容... 521 H% c0 M; P- s5 J1 C2 o
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
8 k) ~ `) a. A$ j$ w! H: M: [5 \5 _% C第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60' p" T; i9 i, D! {8 Z2 G- J
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60# l, o$ m$ F8 n
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 613 }. e1 L. ?. ], M( M6 M- Y" I, J0 e
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61( H |/ l0 u W; A4 k# v0 m0 @) @
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 630 o( K3 i5 |7 E! \; k f8 I! b
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
7 p3 C6 Y; r+ _7 ^第六节 致癌研究的指导原则... 66
2 }: o" j7 D, } w" d3 ~1 O$ [( ?0 a第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68* w1 S. l7 b/ d
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
& v/ ~# c! m! T7 C# A第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72( |6 G; a3 F8 S. S
第二篇 实验动物... 792 Q, @% \$ z7 k: l6 @4 B+ V3 H
第五章 实验动物与动物实验... 79
. ]0 u' I) k: D: D6 U! l第一节 概论... 79
5 Q# ~6 ^+ }# g. i3 p第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
; p: z1 E3 T+ c3 R, |3 j6 U# O第三节 影响动物实验的因素... 98
. P2 k& s6 [- c9 A第四节 动物饲养... 105) \6 _* F4 H6 N8 }6 M! Y. [
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114) C4 j+ Q. q; O
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
! {! c% W0 ]/ ?2 w) ~. Z4 w第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
6 ]2 o% V, \& [- J第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 1184 G- \% Y! g! A( b0 |- b
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
2 X7 J$ h; u+ W# Q6 y$ }# G第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126; w7 c6 o0 o4 }( _
第六节 GLP体系下的培训... 142. C2 P8 `* h( D: j- R/ o
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 1478 s" P J2 U, D4 k6 |/ K
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147* \1 J3 S" P, P& @
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150; n6 y7 n: a' j: T5 y. G; d7 \ c7 z
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1638 w- N8 b( [% e" F3 D3 Y3 e
第四节 IACUC相关SOPs. 1655 T: C# e5 ~0 O
第八章 职业健康与人员安全... 169" K% X3 g& K$ X, P
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 1695 b$ W* ^2 A M. k' c$ ~
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170# ]4 J8 E4 n' o% m' O+ T
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176 y7 @8 w0 x# B" S% J2 i A* p
第四节 具体标准操作规程... 178
1 a; @6 G6 J7 B% a, e第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189; a% E( z1 h* {1 q4 z3 i6 ?
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
8 `' v; C# P S第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190, G: q! i& a! o" n. s
第三节 动物健康监测... 1996 M3 t( B5 k7 o
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 2105 t9 U0 {3 A& {. u8 s3 S# ?0 u' b6 l
第五节 长时间固定动物的策略... 2187 y1 h# A+ ]! a0 r2 h1 K4 B7 X
第六节 采血... 219
3 N) U3 t9 Y" p% R; A第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221: n% D$ T8 \0 j$ d! n
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
, Y1 |* i3 M- g( s第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
. M# V; V, I& ^: ?2 l% @" ]第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
+ o; R& v1 i& U4 e) J9 K# m第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
' n; X" Y7 {% k$ I/ ?第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
8 F! v" r' L( @; G4 |5 q7 j( G第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258; J$ A. \ Y3 r! O, L+ q
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
c% s. E, J: k ?$ R& x8 m第二节 啮齿类动物饲养管理... 2758 z& c& ]% a' ]% y) w: m
第三节 啮齿类动物给药方法... 2814 R1 B- J, M1 ?5 p) F
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
7 s4 P: q4 x% h" `( C0 B第五节 各种指标检查... 292
+ K% V v' Y4 {: t% {( C# d第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
j9 b2 q8 @/ k& R. b8 o第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 3002 o2 U3 r4 O3 N# b/ Y3 ^, b+ ]
第一节 概述... 300
, I L1 M4 g' c' X第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3024 X, k* m1 a, g; S& u) V
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3078 ]# H2 V9 ^, G
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 3240 Z# \, [8 y0 j4 O. G. m! I3 D3 t9 f! G
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
4 A/ v- h- w! C5 Y' @4 t( m- a7 e! h第二节 动物感染实验使用规范... 325
; \. U4 V! G& y# z% a2 j* b# y第三节 生物材料动物实验申请... 331
" b$ f. b8 Q( ?# \! R第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341- Z) Y4 J4 h. J
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
9 C$ A1 R! q0 l9 x4 J+ V第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
# b4 e* [# N/ o4 s* h, b1 |. h& {第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
7 L4 F' X [/ O第一节 猴的饲养管理... 345" h( z$ c( D _' F. k
第二节 灵长类的饲养管理程序... 3693 F# C* E' ~ o ^( i! {! U' J
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
+ ?- B$ g) u. E1 V: N3 y* V第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
6 V" ? q+ |/ Y6 ]% ?第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
5 c4 s. P+ V; Q1 t第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
# S$ w2 \$ C0 ^第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
, O9 y) p2 B# F$ K6 F第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396 L" C) N$ V: K! Y. v$ w8 c D; f7 M8 E
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
: p' ^/ L Y _4 r% n6 [0 `第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
2 G: a' n- | j% M第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
7 B" M0 |5 Z9 I6 U6 |1 [+ E2 `第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 4081 Z; [9 ^, z, W8 z# x* P4 r! \
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
0 _2 L" E. c6 g/ k2 q; d; v6 D/ R第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
- ?" H2 y* {4 C& ^9 Y/ }* Z, e- F: l第三节 家兔的操作程序... 420
$ ] H( D6 J1 `9 o% G; C$ K第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
0 {( X. p4 A6 v% r% q$ \第五节 家兔生物样品采集程序... 427
1 {2 e) Q: P; b$ m% e第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
1 D3 `/ J! M8 p' |) {第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431) C, T0 [8 M8 y; i: [0 [
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
* w, }% {7 r: @) J第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
. S+ c. n1 Z0 i, \ I第三节 犬的饲养和管理... 444% C* t, K/ Y& K( X
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
1 \# t4 \+ Y8 A( j第五节 犬的给药程序... 463
7 @/ _) i i* c3 f+ a4 S! U# j第六节 犬生物样本的采集程序... 470
2 g, W3 C# Z# B第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
' R& {2 m/ o% K第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473 z d% \: T1 B# J2 e' |7 }& Z
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474$ a7 p/ |1 C8 T. O# F: x
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
7 W$ y3 J, W. C0 p2 Q3 g* ?第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478/ u- I# n' s8 s( J4 h3 g
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 4961 c- ? r& z" A* A8 H
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
' [( C! ]2 L& T+ b# _+ k6 M" j第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5089 J8 P% h# l0 d! o4 I3 C
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
: j! o6 o% a- z9 ]/ n4 Z. p2 ?/ I$ [第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
. _* Z: \' m: I: M第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
: t3 [4 p+ S& e1 G# n& M2 W" I `7 n/ X第一节 毒理病理学概述... 512
; W6 q6 F6 m5 s; ~7 {) w- ]5 g第二节 病理学原始数据... 518. S$ Z0 E) y V1 \5 f
第三节 组织病理学评价... 520! M8 R4 h' ?0 ?: k
第四节 病理学图像数据的评价... 5269 b7 m) ?0 g, X' W6 M3 R! V
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
5 @! y$ P1 c1 w" M第二十一章 毒理病理学技术... 534
4 P- [6 [; t( n8 {: d' K6 z# y8 u' r第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534, X/ i, g5 J$ f6 s9 o f
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
: {8 \) y4 @1 e& j. ^2 n第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543* {0 ]. V7 x+ j4 k" h
第四节 免疫组织化学技术... 5475 ]# W M: P. s z
第五节 原位杂交技术... 5519 \0 j! {9 i! C$ {6 B
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 5562 S* c' g' F! K& a( M! I2 @' z
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
7 V% ]7 t+ h" w8 b$ B y第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574' h% v& c9 h$ O' ]
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577. S% c/ m% x v$ B
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584% l) C& e3 X7 z" a1 l& D$ T. u% g7 W
第一节 病理组织处理流程... 584: `8 C6 A. W$ U0 g* {: O9 C
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
8 u3 K# m& P: B. p8 {/ S第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
! s3 d( g% r% v" r第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
G: n) _+ q" G4 \+ B第五节 湿组织修块... 609
2 z- ?* E9 @: M0 {5 [/ X第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612 L) w1 Z! w7 k. T
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622! l% X: }- R+ Y5 x3 u: k: n
第八节 组织包埋... 6240 H4 e+ B0 x0 @1 U( w5 E4 n
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
; |9 W- P( ^* d) N8 ?9 S, R2 ]* Y* j第十节 切片的染色和封裱... 628
5 Y7 f P% j9 k# x第十一节 切片的质量控制和标签... 6299 i; J% i) U3 J+ U! |, p
第十二节 连续切片... 630
- x4 b7 Z R& f: @% m$ P0 s第十三节 二次包埋程序... 630
8 H$ V0 j* m% v第十四节 骨组织脱钙程序... 631. [ c( \$ v" x- b9 c( R
第十五节 特殊染色技术程序... 6329 U8 x/ I- A$ J
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
6 `- X! A# P4 T8 B( K) s6 T第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
, K- [5 S, ]; @# J' g( V第十八节 病理组织切片读片程序... 633
. \- C& t2 B6 q0 ?第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634. l% V) |/ P) l. p
第二十节 组织病理学传递单... 635 r' y( i# B5 u j1 T. j7 R
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636! \. N" ]' c( q$ G) B9 F
第二十二节 病理资料的存档... 636- ^+ P0 k7 A) N5 o
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642: S+ H- V6 {$ @; t% e7 i6 G/ t
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 6449 L6 [) y. c! p- O2 k/ W* C
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
; {+ i3 A/ _ E) B3 J( g. e7 M- S8 W! J第二节 免疫组织化学基本操作... 649: r$ x( |$ f: b' C" Z. j1 n
第三节 原位杂交基本操作... 666$ A, G6 i" X! {2 X; t
第四节 原位PCR操作程序... 688
/ J V& c- G2 X5 ?; t第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
6 E8 _: u' f+ _8 p* p6 N第二十四章 临床病理学检验概述... 697% b2 ~ a5 a, J6 }+ @ t: S
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
1 i: [- ~; ^6 ~4 t) f( H第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698; w# \( d( R. }: @
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
/ N6 I' A0 U6 A5 Q2 b第四节 血液学检测问题... 702
( a% I' N8 g5 s6 ]0 v% j第五节 血液生物化学检查... 706- @! v& k$ u5 }. o: t7 Y) k
第六节 尿液分析相关的问题... 711
* i: W! {- h3 q# @" p/ r$ ]9 ~; Q P/ A% Y, O第七节 数据的解释... 713
3 L) _: Y8 `: ^第八节 样品的采集和标识程序... 719
3 J! N2 l1 \. v' w. x' @# b第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720! f2 U+ u0 L$ J# Y/ q5 l
第十节 临床实验室样品的检验... 721
z; `- m1 T) H+ f第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722" p" e; B( d6 B
第一节 血液学检测的血液标本... 722, A& q2 a2 o: B% j' g
第二节 临床化学... 7297 S6 L/ J8 _# ~" i- @5 k, a* F6 ]" W( {
第二十六章 骨髓细胞评价... 7400 U8 w- s1 Z& F. ]" n! a5 c
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
6 }; k; c. u7 @1 @2 p5 M& _第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
2 ?0 z: }* H' q' t) V1 W第三节 犬骨髓的检查程序... 7460 [0 x" r1 n4 O5 p- B
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
6 \2 p& k( ^$ ~- ~4 V3 b5 s( ]% k2 ^第二十七章 遗传毒理学试验概述... 7496 c& H# f! m' o6 n( @
第一节 遗传毒理学评价... 749- a1 v( v7 }0 g7 y1 B& ]* w# L
第二节 遗传毒理学试验原则... 754
$ Y A+ i$ p- j3 z第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756; h' u3 o7 Z: z+ I
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
- X' S2 S7 C1 d第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762) _+ p1 Y3 h; _9 h1 i9 H/ j* J3 F) Z
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762- y5 ?2 n9 I6 w
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 7647 y1 J2 b, e1 x. I- R. O
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
# C/ f/ V' ~6 [/ v+ H$ ?$ D第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
! v/ M6 M0 A! `$ E- z第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 7675 W) T4 k& y* f, r
第六节 生物安全柜的使用... 769/ i9 R6 k+ M( b
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770 C2 v, I K- I9 n
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
B' c1 k1 n- V5 h* @6 j( u第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771+ B8 y5 i( ]! Y! {
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
- k8 T" m- ~5 A8 O6 K/ S/ ^% F第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
+ \( y' ]) D5 [/ Y- h ^* Y3 R第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777; m# H, b S( g& u% T; o) [
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782" Y2 X& D% f* ^2 r
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 7861 B- ^" d9 G- B% w- ~' e: q3 K" G# ?
第一节 Ames标准试验程序... 7869 Z: `- S) L. @! i# h# C6 P
第二节 试验菌株的维护和保存... 796
Y, ~! f0 t* Y第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 7998 m( q) A( u V, m3 K+ M
第四节 Ames试验质量控制... 802+ W3 v6 r8 {# ~
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 8033 W, f9 S$ Z# F
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
/ C& l& Q; ~8 F; Z0 G) x2 _( n第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828# ^! @) Q/ L" R/ v, h3 m
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
4 V% S8 h+ a+ P. r& _9 M第一节 简介... 840/ F- j6 T" @' {8 G" P3 Y) B
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
' h% v( `! n- X7 H0 J8 r第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844 _5 g y8 F/ W2 n8 q
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 8465 M$ y0 ]- k6 L* X- p1 j3 C
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848. k" N8 [, e- {0 Z+ [
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 8517 @. [. W" m3 X: z7 h: V
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
6 r* R+ A( C5 {" w+ P- ]- S3 `第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
9 G/ o; k8 ~0 z第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 8541 t0 m( Q3 `! [3 W3 T$ f# x) j
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855, y4 A- u# p5 ?: f, I# r
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858- z) i- y* ~( u
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
* Z4 N+ [9 e1 o9 q3 A9 {- I8 x( {第二节 体外细胞微核试验... 859
6 s# j; e! E- J9 K第三节 微核试验的标准操作规程... 8648 V7 w7 y. F3 X0 l" i
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865" `. `6 O' g. {$ `
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8755 R; l2 [0 B" U; Y& s
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
; |$ a3 E% q! t- G; c第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
5 k2 }4 u: |% g8 ?. e第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 8884 S+ b& S M. O4 x& i3 l
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908 h! G, \: p' H6 g! B! c6 ~" q
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 9126 b. i7 q# a) n! t3 S7 E! }6 {
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
# S9 H' M( q0 y第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
8 a$ K' h( |1 S- I8 T) J第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 9264 p) U" ?" R& _- a' I
第三节 人细胞DNA修复试验... 9301 W% i: C; w1 u" C
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
) i3 _% V" I& j% b; g' \1 l第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
6 X* w0 L7 j* |9 K1 a, m第六节 与UDS相关SOP. 934
9 g! T, @% X8 J5 K第七节 UDS实验试剂配制... 9551 I2 w8 @- S7 U5 O2 K0 H
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971 ~; p$ B; U' _6 |) }& S7 f \
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971; J& n% o- ^& G8 l
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
! ^; f6 I+ S+ ^- H第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001: g' m# q, N Q) z! T# \7 K9 B
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 10040 J9 z2 Z$ a; W# \; d! z
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
$ ~5 a; K# O2 d5 e第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
0 C) t9 j& ]" d1 K第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
( i/ h. F# V3 G( ]- a第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
$ s3 t% y6 t' t0 v$ f# [6 F第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017! z5 y7 ? K) C" H9 A( r
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
5 M& \" r5 I2 `; U( Q) }第五节 细胞转化数据的评价... 1019
3 a5 y8 }, J/ k3 D. c/ N第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
* s3 o8 t* N x5 m- n0 b, k第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032! J0 Q$ S( _. {! w
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 17 E9 ^# D4 e( Y
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
" D @/ W% t( Z/ I4 @! V第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1% a( n1 N3 Q7 C
第二节 GLP要求... 33 S/ n, [: h; _7 u- X
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 36 n9 C8 s$ B- L; j/ p( k5 p
第四节 方法学问题... 6
8 `/ G+ v8 s& j- Y7 v g第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
9 i1 X/ o+ S( X, F& W第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
, y5 E1 c! U0 q第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 269 n) K+ B2 j. b! n( N/ L7 ~
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
- E% J- x7 V+ h m第四节 啮齿类交配指导原则... 40
2 i# v$ |3 J ^1 ?' m$ z, R第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45 y+ [: K: w) I
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
' P+ \ M( m8 F3 F5 m6 ?6 C第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58* e6 P# s+ z# t, {8 A; _1 v
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
* Y) v! W. y" c0 T第九节 致畸试验操作程序——兔子... 681 C/ { i3 z6 y
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
; Z4 R6 o* ]9 n第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
7 \0 G. c. u' w( p- N第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74* s$ d$ q( x8 m, m" T
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75. p: p) t8 H% _% r
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
% d; b1 Z3 ^# R+ H, C5 O第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
- N, S- _ L( G$ t' z8 H) n% t6 K第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
! X- p( J" h% f8 K第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 807 A6 {: S5 Q" b2 | H- l
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 839 E3 U$ G% D' A% e
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83# d. |2 Y: k P9 \1 o
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
6 x0 b9 a6 ^/ E: M' [$ v. r: \第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85/ [$ O4 K: N& L3 }1 X+ v
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86* l; a& \" p/ o. s9 z" `( L
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
% C: X7 i. n, u第一节 简介... 87' i( `& P$ {( p1 a
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
: c. i# L& p O7 z: |第三节 质量关注和质量控制措施... 924 x- B+ R+ F6 f. f; U, g: G( j" ?5 |
第四节 结论... 95( u. O2 X) A. F/ i5 y' k/ M
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96" x3 L; w' \6 M; h" T# B
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
7 r7 ^1 d C7 g" W% }6 b第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117* ~, _' q( V6 I# T) G
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
! H( a8 m6 H; ?' {9 n第一节 概述... 117
/ Y8 `* o( d# \) R6 ~0 D第二节 体外试验的证实程序... 1186 ~# m4 } ]' e, ], _, j
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119: \6 ], k+ t7 K, O! k0 [5 k
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119% X, E4 o8 y# N7 T2 `9 {' R8 V- r
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
# h* v/ |; B5 B* d第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
9 [4 A, m$ p( E9 L第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1207 M2 A) H2 [ Y" M
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 1217 F. b" L6 N+ `; P+ d0 R$ N3 U% d5 o, n
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
. N, O. L6 w$ h第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 1263 |; e3 ^9 m+ B
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128+ b6 r7 y3 z! |# |5 | G9 S) l
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1319 }7 ^' D( `$ Z$ l( S- }6 ~! b. c
第十三节 肝细胞冻存... 132& {* h# E* Z4 \
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1332 z+ r4 E7 @, k) ?: o8 i; \" r
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
' x/ p" S' m$ }5 u# A- C( ?3 j) j第一节 概述... 134% a' o$ Q5 D' `, f1 ~3 l
第二节 无菌技术... 134
8 _7 u z5 i% ]/ _; F第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
/ e" L) N" w, ~第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138) x( Q! J u ^
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139, ~0 o! X7 ?- @# }+ u% y# r
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
4 B& D5 e$ E9 m第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140+ s, A M' U' L! ]' q
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 1414 y8 Z' k$ V+ I4 z8 A
第九节 支持试验程序... 142+ }6 Y. W( f# j+ p& `. j" m0 n
第十节 评论... 144
) I' P8 j3 |9 _% b8 [+ D5 O第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
: I3 q; B6 R9 p* ?; q ~. a第一节 细胞毒性试验总则... 146
6 e5 e& G+ u2 h) a第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147+ h( N3 d9 j& {& [3 a( \# h" G
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157; ~2 U/ J/ V. d5 f7 K
第四节 评论... 158
. A4 [- D1 i( }4 u5 B9 G第五节 细胞毒性试验SOP实例... 1659 C! l* c z. j( e! @
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167$ h8 z0 S2 |: F* m9 [
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177% O0 v6 ]! P% Q1 F$ W7 m/ s
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
8 p( o7 {; s* b. Q5 K! m/ k第一节 前言... 1775 l9 |# Q7 U. a: g% ]( O6 }
第二节 选择统计学方法的原则... 178
. R9 x3 V4 w+ s5 \8 y第三节 假设检验：单因素参数检验... 1814 P$ o7 Y/ ^8 d3 Q. C: b
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
) j- z9 a+ D- p. ^0 Q0 F第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
$ ~3 _4 L7 G0 _. \5 n第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 2068 k, [) e7 w8 d" j& g8 o8 v8 w
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207* r0 @6 }' e; T/ K/ M# b; n6 J! L
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
6 S0 N( D% [, h5 d2 ?) g第二节 常用统计学问题... 212; R$ a2 J, {6 m+ k9 M9 Y; J& n
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2405 p5 e- t( }% C- k
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
( D1 a* t+ b# y+ x) w* z第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
p. Q9 X% R8 P1 M! T R第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
5 z, j% Y" x& g8 y, T5 t第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
! Z( l& h) i6 Y6 ?第一节 供试品管理的概述... 254
! R# F) ~2 J8 ?3 X# S' \1 j' a第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
/ j+ Z8 v' b7 {+ p8 {第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
3 u* M& c9 M9 ~. W5 u, e5 z第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273; K6 P8 y; \ w. _% z$ j
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
% K1 ?( {5 D+ M+ V, | {. o第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
( D) W5 `: c1 P$ u- G/ C f! P第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
/ M8 }1 S7 k- u+ R$ A J k第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282* ]2 g2 R( ]' J* g
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 2858 z5 w7 n1 T! `* m5 \1 ?: U
第四十九章 计算机的安全与管理... 288. |* t& A2 N, ?5 a' S7 E; F, H2 N
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
: C7 o) V/ M0 n% ?0 P" n第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
) t3 Z5 y _7 Z0 @: s1 B第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
6 S# l& I8 M0 T第五十章 仪器设备SOP实例... 300
" ~/ V) ^; E$ X第十篇 质量保证与质量控制... 310! D9 g" u/ t( W9 B( d9 x) p
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310# w! _) R! Q$ O9 L
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310- U! \! g. ]5 o) d$ i! C
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
' y; @4 L1 W; z2 j第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 3192 v5 U# J! |3 @2 V
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
+ C9 R2 x! C+ B# r. u: C第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
9 q+ ?4 X0 s+ M9 m5 H8 {第二节 一般毒理质量控制... 330+ Q! b8 M" @1 t0 Y' V0 {; j9 E9 _. i
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
4 @5 a( X' b( s4 ~+ j: S! k第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338' U% E. v$ O- {2 y8 C7 ]+ e
第五节 如何审核病理学数据... 340
: h5 I4 m: _8 v第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
2 E2 R+ a0 H2 Z6 h9 p第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348 p7 ?) ], H- a' x; \" B H; l- _
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 3483 b! l+ T3 I$ \' U/ {/ C& I( f
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 3573 r7 R( H& q9 I" U3 W G( X
第一节 专题负责人的管理和职责... 357
4 _( o5 @0 `5 f9 }2 e" [% l第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363; t x5 ?( Q# |& O; T) m
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
. S5 b( W' T! u! L第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368 F; `; }! ]4 `- o9 q6 ?6 l
第一节 概述... 368, ^5 L1 B2 b, M5 M% w; t
第二节 原始资料的归档... 370
% I+ R8 t/ w* y- F, S" t第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376( v: M' L, w6 q3 d4 A6 ~; L
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381! J( j0 }& |/ K' H. m, y* _! V b
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
+ s3 B: V! w6 S0 E第五十六章 毒理学试验方案模版... 391 ?. @, z2 n" N. U
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
# y3 t! u9 b! S5 p% k W7 {第二节 一般毒性试验方案模版... 393% X. H- s$ b% l Y
第三节 局部毒性试验方案模版... 3986 A0 b j" @* U+ r# `. Z
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416& o% y' W, }& G" H7 I+ D( Q$ L
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
% J$ p( V8 y4 ~- j y4 _第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424% q8 g0 D0 u3 z) `5 r4 X" }" B
第八节 安全性药理学研究模板... 429
V! k) ~2 H2 z5 z7 c第十三篇 毒物动力学... 434
. t# g1 M& a# M第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 4341 ?0 M( N7 C5 @% S) I3 N+ p
第一节 毒物动力学概述... 434$ K- S- w9 u# d( r
第二节 毒代动力学研究指标... 4362 N+ a; t2 A0 b$ ]& `
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440 v, }9 {( k4 T G/ {0 E4 G/ v* f
第四节 毒物动力学的应用... 441
5 b6 d- N8 |. c1 ^0 u; }" p第五节 小结... 453
6 E' r" _0 n' u: p& o ~1 }0 ]第十四篇 新技术新方法... 454* F! G/ j2 |- n" q# }
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
# K) [: b% y) A- ~9 t' \第一节 PCR的标准程序及优化... 454
" }. P' y) X$ a. y( I& g9 y" u$ m第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
/ o; l5 \( U9 f9 e/ a, Y4 x第三节 Northern斑点分析... 468
! H9 ^9 |6 K: P# b9 |1 r, s. Q2 P第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476. N, x7 |/ O4 L
. g3 K7 R. s' n6 h$ h* s) k1 ~$ X
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