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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)( b/ }: u& H& v; L
( I9 y' S" D2 n9 L# ~
内容简介( n0 U& G- P2 v3 X8 ~
5 `7 {! d& ^! I- M
1 ~9 H* X. P# J+ `良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。0 u7 s0 w! P0 W! V( G$ ]
目录+ f9 O8 }0 B5 V# O; v& e
5 w2 i* r: y2 @* z" f
. K# H( ]; y- C1 p第一篇 总论... 1' S8 P9 B% D2 g2 a( S, F! h. ~
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
$ l3 R& u# C( q2 h+ c第一节 GLP的历史... 19 P- O4 L) Q8 m
第二节 GLP内容... 4
3 }' @7 u( ?2 r2 t2 f; e. K! J8 X第三节 GLP的实施步骤... 19- a* c& z4 O! K9 p4 l9 @/ I
第二章 如何编写SOPs. 25; F$ H1 W# N) H+ O% j
第一节 绪论... 251 h" |2 k# p& i# p: h& [* z4 q8 @
第二节 编写SOPs的程序... 28( N4 C* Z# v0 G& @' W* A
第三节 SOPs的一般格式... 30& v+ d+ _: g: o+ y- ?! H6 [
第四节 SOPs的类型... 30. Z: S: I% C4 d# [+ Y
第五节 SOPs的管理... 32
* [: W: y* r1 |第六节 SOPs范例... 32, u) G+ Z: |6 ~& v$ u! m. t5 x
第三章 药物非临床安全性评价... 42
* L6 o: ?' Q4 }* c第一节 概述... 42
/ R5 |' @& f6 g第二节 药物安全性评价的法规依据... 44/ v4 _7 \0 v4 h! ~( E* o* k
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 472 Z! s8 c% q4 m! B( e4 w4 p9 p5 L
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48/ x5 P# q/ A! L6 q5 U$ R3 }' x7 x2 a
第五节 对实验动物的要求... 50
- }8 L/ T$ G! ~: `+ _* Z1 d4 S; [7 J第六节 对供试品的要求... 52* } I$ P) Y* u3 U: E
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52, n5 V" A) f# T7 j
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
3 K n2 v9 Q# Z. O第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
+ x2 u9 y0 x( ^$ i1 S第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 607 ` P9 T* \, Z3 W, v" K
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 616 ]2 t. _$ S( x
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
; _" Z; b! f' Y* ]第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63* [+ ?; E' N0 c+ `. c
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64+ a7 U6 i7 i7 W# o h
第六节 致癌研究的指导原则... 66$ M3 @6 _2 ?$ l) s B6 d
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68- s2 |2 L; ~4 P# X, s( \3 A
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69, W+ r, K4 G( a! y
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
8 K/ w' r* R0 b& y& L第二篇 实验动物... 79
& h" j9 {- x) M/ s第五章 实验动物与动物实验... 799 f$ {/ ~6 r% m' K7 L5 r
第一节 概论... 79
9 z; D8 V3 r0 f; g1 e第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
1 l: ]8 T+ e! k; W第三节 影响动物实验的因素... 98
; E) L% Z, W9 P2 N% O c* ^* M6 \第四节 动物饲养... 105
( A# T4 Q/ `& d+ ^第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114' t& {' C4 v- }# ~! ^1 C+ z
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
& R6 h) A c/ n! j, d7 @2 d: k第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
! e& n! W& c9 `# X. G+ U4 I第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118 i; }; d0 T- W" o# s j
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119# p1 V' o, v) p) A5 V- B! `: R
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
* m) H. T8 w% Q第六节 GLP体系下的培训... 1429 w. W0 E! B' q8 n3 K5 c4 P
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 1470 v0 j$ p5 e# A4 W
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
$ J. B( _; Y5 p' Q" ~1 P第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
6 |% o# i, S) ]第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1633 e/ A7 ?0 S' g2 V0 O
第四节 IACUC相关SOPs. 165- w4 K( N& q' t) F1 K) c3 R
第八章 职业健康与人员安全... 1694 H7 W6 H7 j. ~* `, Q: H4 o
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169& s0 E1 O1 d% S
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1707 f5 N; P, v# y; v5 }9 w4 A' `( }
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
# [! |8 `" e7 E第四节 具体标准操作规程... 178
1 R' X! W9 P7 i h3 K: D第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 1895 Y8 p/ R. ^1 ]( u5 y
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189; B4 k. x8 ^/ i8 O7 G! y: x
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190! V3 g* D* I% M& p, V5 Q/ B
第三节 动物健康监测... 1993 p7 M8 r( q- t, R/ D; R4 O
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210' { T% T& Y8 h# z' y0 w4 i
第五节 长时间固定动物的策略... 218
- n2 D( P) W3 k, z第六节 采血... 219! X. a3 F( A* t1 d/ w
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 2216 {' z1 G- c; u
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222 {4 p* t, D: T# Q; E! m+ M
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 2251 J: k" Y5 o/ `+ {- J5 q
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 2255 |" j, e8 G- f1 c0 w
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
{! r, \ a4 F, v4 x, S4 w第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255; q3 z2 Y$ B3 v/ A- m7 c
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
" |. T$ M1 R& }第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 2587 n4 ]& B: P& Q1 c# I8 {4 x9 t
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275# A9 J& f5 N' l2 [$ z h8 P8 Z4 u
第三节 啮齿类动物给药方法... 281( i6 o" i0 T3 l$ l; a7 w5 e) F* t
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287" Q2 G, s |2 ~" w/ K' Z5 o
第五节 各种指标检查... 2922 G5 n" x: J) G6 m8 F1 g
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295+ P9 S3 A$ [$ G0 l" [
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
% A. q& W+ ?8 |' \4 w* g第一节 概述... 300! B. A8 v. c. h" f2 M' m C( A
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3028 r4 W8 C; I) o) p6 j
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3078 ^9 y0 B1 y' K
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
! g# Y2 o4 F0 N. j! A% v+ }/ Z第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
7 o) u( m: a8 U' m$ {6 b l% O& C$ U第二节 动物感染实验使用规范... 325% z" r" _: C1 D3 x$ q$ t
第三节 生物材料动物实验申请... 3313 G4 Z A l! N
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
& W; r9 \8 Y' S# h第一节 实验室生物安全通用要求... 3410 u2 c7 |. O0 z( e$ _# @8 D
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 3411 t# L6 Y, ^1 m9 Z3 j+ }' k6 _
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
$ f& p& G) \9 A9 n" J第一节 猴的饲养管理... 345
$ [4 _0 P+ K6 a6 r第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
: K: J6 U9 G8 T% n第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370* m8 P# R$ S% V) x3 D2 \8 ]0 M
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 3719 w1 |/ _) T: y' V8 x, @
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
' j( T8 Y" f& p: l- V! c3 ?第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383) y) f' W9 I& F- [
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385, t4 y8 f& u; r& e' b3 F
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396+ M6 \4 w2 t P/ T2 D, ~
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401( r) O4 r$ ?1 g& ]8 j' A$ a) _
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403, `' p2 }2 V& j) ^$ u/ ]8 T, }
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405( M( F: V2 Q, p; z8 v; `
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408% i# U) |" z$ y4 T& A/ t5 B
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408+ n, z N7 N& ?; l& I! P7 e
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
, I' T% t9 `2 ]+ _' h6 V第三节 家兔的操作程序... 420
# b. _8 b; Q+ _' ~2 v, ~第四节 家兔的临床体征观察程序... 424, p5 O/ f0 k: ^1 N! A
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
, c* Z) X, C% n第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
6 C" q4 F; {& P n2 w6 p d第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
) G0 K% y$ `+ s3 h第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431; U t# ~ G8 U* s
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
! M. f P' r4 ?9 X+ ^5 S/ n/ N第三节 犬的饲养和管理... 444
8 N) d! S( S9 ], r1 L1 a! W& v( f第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
. C e* q' O5 ?7 }$ U p第五节 犬的给药程序... 463
' \1 l, F D% T0 | U第六节 犬生物样本的采集程序... 4702 d. h; ~9 Y1 B$ j1 v t, l
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
3 V7 E$ \% _: P3 S* o第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473' W) v" o) G/ V' C T; n0 K
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474; s8 Q% U1 b( y! F
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478+ q8 p* O3 l' z e4 S9 V5 o4 K9 d
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
3 |2 h U4 x# ~第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 4967 t1 O) ~: G. q8 W" F
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504) N7 c! q1 ~; Y0 X
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508/ k. ^* q, |8 x8 O$ o0 A0 ?: w
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
6 H& v9 y) `: m6 V- T# f/ ]第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
/ Y, N# C' i5 q$ J* Z第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512- v: W. D2 s, ]9 S8 F) I* d) k
第一节 毒理病理学概述... 512
/ C8 F* G0 U" _$ ]6 J+ T. ]第二节 病理学原始数据... 518" k. E4 Q0 K! m* s2 f8 K; a U/ e2 g
第三节 组织病理学评价... 520# C5 A8 {7 D, E, |9 F" H2 j% }5 ~
第四节 病理学图像数据的评价... 526. D; _2 `) t; ~6 R' E1 G% c: \( Z' ~
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530, b0 Z9 [' W" O x+ x! B+ z
第二十一章 毒理病理学技术... 534 Y7 I2 y8 {7 c* g
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 5347 q! u! _: w0 z0 M, h( {" V/ Q* d5 K% u
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
: r" Z4 q% N; {5 s; S1 a第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
9 G- A" j% U7 ]3 ^, w第四节 免疫组织化学技术... 5475 o; j# f% {) {5 M
第五节 原位杂交技术... 551/ r) B" h' Z( {
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556% M; ~; h( E' @ B
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560; k8 U( e' k! O+ K# P* s2 z
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
' a. j- t6 }% y s第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577% q7 ?9 }# F' X; T% K
第二十二章 毒理病理学基本操作... 5846 Z- B# C* W5 _3 q
第一节 病理组织处理流程... 584
/ z7 l& o5 S1 t/ o: U第二节 动物的尸体解剖程序... 587
# i) o$ ^+ ?( h+ a$ q第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 5918 [/ o1 e/ e' ] a
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
2 g$ S/ A. \% R7 @% O0 G第五节 湿组织修块... 6099 {% R N- @+ z# i+ E
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 6128 B% Y: }8 I( z% F" ?0 A- C1 I; [
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622" R' O* c/ g4 L" S. r( k1 T
第八节 组织包埋... 6246 c( E) T9 J9 q) \3 ^
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627% z* A# ]4 _5 L9 O" A4 E
第十节 切片的染色和封裱... 6284 t$ e/ T3 @% v
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
" P: y4 n! s- @" B T9 m6 F( }$ ^第十二节 连续切片... 630
" n) W5 Y- o( R B4 O第十三节 二次包埋程序... 630
J5 m1 \" @' O: C# N" f; C, n! y第十四节 骨组织脱钙程序... 631
) V, m+ ?! h; u第十五节 特殊染色技术程序... 632
# z, c8 o. f% p; {* } m第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
5 j" U8 T; ^; g$ t2 n* L& z第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
+ b6 E- r) z t* p第十八节 病理组织切片读片程序... 6332 a- C% j7 ~$ z' V0 F
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 6347 G- p; i& t( x Z1 I3 {
第二十节 组织病理学传递单... 635
7 L4 L: C1 G; q! Z4 s第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636* b- H& l5 b8 h
第二十二节 病理资料的存档... 636
. A. h6 [" N' J5 c第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
# W, q5 @- \2 N" a第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
0 W% Q: Y1 Y9 u* \* y# K第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644$ f6 y4 ^5 L' n# G& K5 a
第二节 免疫组织化学基本操作... 649' t% E) E9 V+ [. ?1 B
第三节 原位杂交基本操作... 666" y" K, }& q# T9 i. U e
第四节 原位PCR操作程序... 688
4 Q1 Z2 ^ X8 c& X L第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
# z& l% z7 X* ^1 }$ M" Q! d第二十四章 临床病理学检验概述... 697
' J! {* T* T/ V8 L) F$ h# s第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
# T5 h$ S' {* d( e! m0 J& z1 E" \第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698; |! e! p6 R. X- o5 s! Q
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700% ~" K n7 T. l5 B% J' Y* D2 S
第四节 血液学检测问题... 702
4 \8 F6 C( J! x; H$ `6 Z& T第五节 血液生物化学检查... 706# I" M0 H6 D _9 y
第六节 尿液分析相关的问题... 711
3 e L" l2 B; Z) r1 G2 S: I第七节 数据的解释... 713
4 N- Q5 E: D% m) v8 b$ _, p( K第八节 样品的采集和标识程序... 7192 O4 P! ~, v3 t- Z0 O! f
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 7200 h8 P/ J; e- n7 p" e
第十节 临床实验室样品的检验... 721; h0 O) M3 i; O9 ~5 R& {) d
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
7 v3 Y2 W! j/ B5 ]" c1 G6 @: S R; b/ q" ?第一节 血液学检测的血液标本... 722! {8 _) O) U, U2 o+ }$ M1 l, L
第二节 临床化学... 729
8 O1 z. ~$ L: ~% C; j第二十六章 骨髓细胞评价... 7400 w* j# W& c4 ^3 F
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
# }' b9 ]* K2 b. I0 E7 {* `第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740, B2 x, |: e/ w& m# \% R" k6 h- g
第三节 犬骨髓的检查程序... 7464 n& i! f( W( h& j$ Q
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
1 P; {7 s% A: b: n0 R3 C第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
. e" w6 m% H2 q. z/ J5 Q第一节 遗传毒理学评价... 749
+ [% v( c& H& _( X9 c2 A第二节 遗传毒理学试验原则... 754
7 Q. O2 D' n) X% M, c0 g第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
5 b% v+ Z: |1 C \7 r6 {第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
+ S; c9 Z0 W8 W' a& r" ~第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
. ^8 c. `4 m* V. p! s第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762& V& C8 P( K4 J% h, M
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764# b( F( @3 L4 H8 Z# ?; i
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 7667 x8 F$ e2 O$ ]) }. w( X, s
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766& Z2 d+ O( u$ M. \, d) P
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
" Q* g" h% \5 u" h3 o& a+ e第六节 生物安全柜的使用... 769% G, {0 } i4 F$ z8 A
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770" A7 ~ `& I; x' v2 X& q4 I# l
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
6 r) @, |6 M. q; b5 B第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 7719 x/ A. P5 D) ^! F2 \0 `, m
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
7 l# E, T A; y) E U第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
6 X1 f; g8 N5 y- {( r( v6 O& k& Q第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 7777 [8 t7 d% P( k/ Z ^( n
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 7820 D" @& s3 W. Y2 m
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
2 D$ _" b. I0 g' M1 U5 r第一节 Ames标准试验程序... 786: h- q( P8 q6 C+ J' u& d7 H: f
第二节 试验菌株的维护和保存... 796
2 B) B' r- t0 ^6 Y7 E第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
; z' a3 Z/ ~0 l5 Q/ e第四节 Ames试验质量控制... 802
% N. S9 g6 i/ ?% p8 Z' ^第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803% }: |. o6 s3 j( F
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8108 f5 W. v1 N# ?
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 8284 x3 E8 c* B% u! p! I! y% D% C( @8 b
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840( b4 z5 \$ u+ G
第一节 简介... 840
5 l. V5 B, d5 H2 c第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 8401 A& [9 _9 ~2 U. e+ Q: ~
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844+ p6 s, ]2 d, Q9 @$ ] N1 i0 ^
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
' N4 G7 g5 Z; H$ t第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
1 N8 B: U: P: |* w3 D, |$ q第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
q1 p% ` c! p第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851/ |+ x: [+ R/ s! V6 [0 C9 C
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853# g, N. o1 p7 H! S1 k# q
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 8544 L0 ~, U' |% R9 _+ _: G
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
# O3 L2 h% V5 R' B7 X第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8586 b, M* R- Y; q9 Y0 S3 m
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
; `& c$ ?* \6 P第二节 体外细胞微核试验... 859" U+ h% Y5 n. Z4 K; n6 w
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
% ~3 S0 Y2 A$ B9 a- L# g! g6 A第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 8655 c" y: r0 I2 Y) M
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875# C* V! }) \3 Y1 S
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
7 d2 `/ g/ G5 @0 X6 a. B m第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
& \* r, m) X, n第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 8888 M; O/ z0 J% A; Q) M6 ^0 f# j8 \
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
4 F) I" c0 _, Y \, F第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912* k. }. s3 v& l9 K0 F
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924- ?# J+ G; N" P( s
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
0 o. `1 {6 ^& m第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
! {8 P0 d1 m6 O* O. x6 q" l; Q第三节 人细胞DNA修复试验... 930
0 u0 F3 ~5 ?( k) o# ?第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
5 W/ s1 u! Q9 N& X. e9 u* Q6 ]8 I# b1 {6 {第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
: E( c# K8 n3 M% a8 h( y5 p" ~! Q第六节 与UDS相关SOP. 934
' |1 @/ P; N% x第七节 UDS实验试剂配制... 9550 ^' ^% p H U: H6 F0 e3 W
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 9718 G6 D6 o) Y3 s# \2 f8 t! O
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
# q0 r+ A" h0 S, S/ r第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
! \# Q1 [' w; ?7 g. X" ^第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
3 u) Q& s2 r$ Y9 c: T R第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
( V+ z- U I( H第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
0 ?( f, b+ t5 M0 J b$ y第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
5 ?6 @- c4 W! ~' z7 X+ K5 a第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013' v. f8 ^9 G% n9 o/ ~' o1 k
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
6 W2 j1 {; q- p2 `# ]0 M/ ?4 |; H" l第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017# y4 C% F, w3 r. p2 o5 ]# \4 r' p
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
2 J; Q. F: T3 }- h- e. N第五节 细胞转化数据的评价... 1019
: `; D5 n i7 l# q P第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
2 s" _, F/ f* ]# q2 ^& N4 `; k S9 Y第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
% C6 ~: C# n2 i' h k6 u第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1; N$ E& u% S8 ^ V, ?! u
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
4 e! O: S3 Z, I4 ^! j第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1- g) D% m ^# N$ \1 g0 y
第二节 GLP要求... 3( I. k' }, c1 V1 `
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
p- O, n+ E8 i4 I+ a第四节 方法学问题... 60 c* w- v# n4 u0 ^- l
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
v7 ]6 T/ @8 C/ V9 f2 D第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
7 J3 P+ f7 E4 l* s" Z4 | J* ?7 z第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 269 e+ I- M7 i- W( P% ~' `6 V
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 336 g2 b0 }4 k" M S+ e! ^
第四节 啮齿类交配指导原则... 40
/ q* V9 D4 |5 ?7 h. g第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45! i' @" L' f: l% j
第六节 睾丸精子头计数程序... 546 ?6 f3 b5 d ~6 F
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58* J2 E+ Q/ z" b% N5 j( H
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 652 m% `: Z7 P4 W$ n$ f, o0 {5 a: r/ }
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68, f# M: [# A; X+ `5 G+ d- ?
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71# w4 f5 q0 ]3 n/ y
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
! ?+ u1 A# y6 ~+ g; o! Q; t* K第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
4 n3 w% s6 t7 ~; ?( a5 o) v3 [第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 755 D4 Y. F& U5 @5 C) T7 a0 U
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 766 b% I, G8 z1 B6 @ V
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77) r, G/ v6 J, s. N7 y
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 794 f5 p8 ~8 |+ I
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
% \( G9 N6 e; I3 Q5 s* D) ~第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
8 U* R2 t+ U! M2 _2 t第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
6 Q- g- j+ z. V/ k第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84: y$ G7 `9 {9 c, \9 K h
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
# i" n, l# I* A g4 n% z第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
+ k- V* A ^. |1 {# S3 B$ w% U( C第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
& F1 ?8 G/ Z6 G: c" f* X( T第一节 简介... 87
1 \: X0 B" p! B4 `) q9 t第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
: p$ Q6 s1 B/ \$ e; g; ]" ~第三节 质量关注和质量控制措施... 92+ P5 [0 u; n x0 R
第四节 结论... 95
- x7 a% d. T7 G. D4 d1 O第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
9 u" A( f9 Z2 B/ u M第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
# y( r5 R* Z7 a3 j. _7 c; i9 m3 d/ Y第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117( @; E6 k' h! J P$ ^! |' e9 b
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1177 r8 E% q4 q* P" |& {
第一节 概述... 117
1 h B+ h; {! S1 \ v3 i第二节 体外试验的证实程序... 1187 M5 q/ P* C0 o$ Q9 u$ ~: O+ w
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
' J% I- v. N# M0 o第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119' _" S% t- D1 a8 z
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120% [: o: K3 @" B
第六节 欧洲替代方法证实中心... 1202 L: r5 B: N& k$ Q1 Z; @ ]+ b
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120% _: N t) v- [4 k( e0 e
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121( E6 E* w! {% S& C
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123* v) e" J$ Q2 f J0 f4 K
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
- C2 `' A( a6 D- D/ v) B& h1 ]8 T第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128; ?% [9 e, F8 e4 `1 Y( v
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1316 d2 h9 K$ V& x) |5 g3 R
第十三节 肝细胞冻存... 132
9 i; \" Y& Y# I* B第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1339 {5 y) o( A/ m% k2 y6 J& o H
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
9 d F2 e6 w/ |% ?2 f8 A第一节 概述... 1348 Y- f( V% \& U/ e
第二节 无菌技术... 134) d5 ^( E3 y* t8 f' r" F3 P
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
2 O) `9 Q% a" ~: K' u. z第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
' ~: K7 v) h2 O第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
8 P# q6 F: W J第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140( Y' f7 Q" O3 T* i2 o
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
, J% m. K! i' S) E第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141& \1 N2 U7 M- @2 l$ x9 n
第九节 支持试验程序... 1424 G6 q2 v! m0 v5 a4 F! u
第十节 评论... 144
! n# a3 @" T: I6 F+ u# l" \第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 1462 U8 y8 ?, F# l, V
第一节 细胞毒性试验总则... 1465 n0 m1 ~& o$ o
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147+ C7 V: J2 K, }( _
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157; a% {5 ?3 e+ x. I
第四节 评论... 158
6 m F1 m) `5 m! B/ V第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165( J W7 K6 q$ {# p. o+ {5 U& G# P h
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167. M. `2 B1 ^1 @8 e( \9 _# y
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
) H ^$ Q0 P3 z, P第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177) m2 p* G0 u- }) s# ]5 a8 M
第一节 前言... 1772 u& a- R1 R" X- g- S
第二节 选择统计学方法的原则... 178
2 E* n$ S6 B$ n$ ^第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
& ]+ x' A- f! a+ R第四节 分类和分级资料的假设检验... 194, a d. b6 }- i& o6 W7 W
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
9 t w0 r$ Y! W/ [5 y3 ]第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
4 ]# x$ {# K2 D6 B第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 2076 }0 y- ^1 u* H) O: E) f& G% {
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207; ~* N: u/ |6 F8 Z: g6 I$ @
第二节 常用统计学问题... 212( }7 Q3 @0 T* @) f0 L
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
6 G0 p8 W6 Y5 v, r7 E1 q第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2408 t9 |8 z" M$ p' q h
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 2500 k# R/ ?0 q4 h d6 Y/ a2 |
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254% K4 g6 ?( i6 p4 \0 v1 u+ U U0 E
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
* j. v3 v7 O/ i! B5 D$ K" C7 x第一节 供试品管理的概述... 254
. I: E( L0 U! E) p. G第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259* V5 K Q& r: B2 ], T
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273; b9 Z$ O9 Z6 X1 D. `3 u
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273; ~& P, ]. X4 t/ g7 o2 R/ B
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273: P3 d7 w" K# b( n( g0 R" t4 _; M! a
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
- D& G3 w: L# y3 k" D第三节 仪器校准与维护的SOP. 279! q O* S- [6 R6 H( r
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
0 w1 Z Z; Q( J5 e5 ~7 a; p2 A7 `第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
8 n1 n0 S6 q0 }! N( v% f a第四十九章 计算机的安全与管理... 2880 u1 `! n1 L5 l
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
% V* W/ G! N$ t& U2 T第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
- s- s( S w/ v2 Z: `; a) T第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297- V/ J5 d$ `/ s" O
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
j9 |- J* q5 \% s5 X第十篇 质量保证与质量控制... 310, k/ ^' w9 Z+ E, n: F8 N! W
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310) V2 F! x6 e" n9 s
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
4 G G$ d: U5 f0 p1 _# u第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315' b1 D; h7 M# ~" E8 k: Z
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
, o! ~+ d: K. W5 X; A M' q- ~第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327) v* ]- J. i8 `9 l. K
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327# ~% T' B) w$ N2 N
第二节 一般毒理质量控制... 330# W- j& H: R$ p+ L) L$ g" s
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336* a6 @3 \' f% _; ^
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338, r1 i [; G4 [# M$ _
第五节 如何审核病理学数据... 340& w# d. ~. f$ p0 k* w# ?9 `. |" t
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 3421 ?" ^) ^+ {8 ~
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
/ M9 w# i A$ n6 W( u: M第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 3486 F2 e7 _' ~8 w$ X/ v1 u
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
2 x+ |3 n8 r: m. ?' x/ I8 H) L3 X第一节 专题负责人的管理和职责... 3579 }1 l& E# s" ~* l9 a- W; p; @
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363' U# b* [' E" ~: A- K8 [8 G
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
* x3 d7 _3 g3 K9 [第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
6 v$ @) e8 v6 _( w第一节 概述... 368" F6 n+ U4 I. \
第二节 原始资料的归档... 370
. N8 g- }- F H& s' ^; _: S第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376/ _5 J& x1 p: D! b: B
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381& v3 G& M4 D* r5 U- G- b+ N3 y
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391 F- t8 y8 F6 g% m
第五十六章 毒理学试验方案模版... 3913 n* O+ h8 M0 c, H2 ]
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 3912 D% T h5 _* Z' L- }7 L
第二节 一般毒性试验方案模版... 393
3 ^* ^6 x7 ^3 s; G" Y第三节 局部毒性试验方案模版... 398
: s; n& P+ F' |0 U第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
% W: i$ L- W2 D) r5 G& I) h第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
. E3 i; x5 L9 |! _9 Z. d* g. B' v第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
/ h; p/ @2 Q! A! E" w第八节 安全性药理学研究模板... 429
) M$ w4 y7 e6 o0 Z第十三篇 毒物动力学... 434
; p: S& x7 \ k. d2 ~2 L第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
& K1 M3 V6 Z O7 {) {7 V8 B第一节 毒物动力学概述... 434
0 {7 y( M9 ]$ P. y* ]0 O第二节 毒代动力学研究指标... 436
! t0 x) c: I+ ^# k* k第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 4402 D8 r1 U) O7 H0 R6 H" J+ M$ n
第四节 毒物动力学的应用... 441
( k! k' d, ^* f( R$ {6 q8 C3 i第五节 小结... 453
( `3 F! k6 j" y7 h. L7 N+ h第十四篇 新技术新方法... 4547 J- v( Z; _0 |! N
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
3 z- I- Z9 D1 q; e- n! [第一节 PCR的标准程序及优化... 454
2 @: E5 ?1 u. W% `第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
' H# t4 `+ m* u第三节 Northern斑点分析... 468+ F; p6 e* J% J6 ^3 y
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
. b7 R5 ?2 S" g9 N+ P
' R6 ? K3 G4 }' m
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