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【共同学习】关于有效期、复验期、失效期的解释2015-11-17 [url=]鸣翔[/url]

编辑：毛毛

一、新版GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定

GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定  在新版GMP中，与物料和成品“有效期和复验期”有关的条款多达7条。 在化学原料药和制剂生产企业仓储区物料的状态标识中，必须标注“有效期或复验期”［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第112条（4）］；物料要按照“有效期或复验期”贮存，贮存期内发现对质量有不良影响的特殊情况出现时应当及时复验［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第114条］；只有经质量部批准放行并在“有效期或复验期”内的原辅料方可用于生产［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第113条］。 另外，经批准回收，在回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期［见第六章 物料与产品 第七节 其他 第113条］。  在新版GMP“第八章文件管理”中明确规定物料质量标准的内容要包括 “有效期或复验期”［第165条（五）］；成品（包括化学原料药和制剂）质量标准的内容要包括“有效期” ［第167条（七）］。

在国际上，制药行业一般是将原料药和成品药的GMP要求分开制定的，原料药执行Q7；而我国GMP中包括了原料药和成品药（大家一定要注意其中的差别）。  

二、国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别

在我国，对化学原料药和制剂的使用期限（或称之为保证质量的期限），均只有有效期一种提法。而在国际上，化学原料药的使用期限有：有效期（失效期）和复验期三种定义。  

在ICH Q7中，对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。ICH对其明确做出了定义：  

“失效期：原料药包装容器/标签上注明的日期，表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间，超过这一期限原料药不应当被使用”。  

“有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用”。

“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。      

通过对以上比较分析可以看出，失效期和有效期二者概念的内涵是相同的。 通常有效期（或失效期）和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期（依据见Q7a 11.61）。  

国际上，在原料药中，到底是使用有效期（或失效期）还是复验期？关键在于原料药是否稳定：对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部分抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期（或失效期）［依据见FDA  guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)］。  对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以使用下去（依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。 通过Q7与我国新版GMP［见第十四章附则  第312条（十一）］对“复验期”定义的比较，我们可以发现，国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相同。

三、关于复验期  我国新版GMP给出的复验期定义是：“原辅料、包装材料贮存

一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”［见第十四章 附则  第312条（十一）］。

我国新版GMP中，所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的“原辅料、包装材料”。而大家在ICH或FDA相关文件中看到的“复验期”适用于化学原料药。 对于有明确有效期（经国家主管部门备案批准，生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期）的物料和成品药就不存在复验期。 在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部份化学品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的，制药企业就必须自己制定物料的贮存期限，即复验期。      

可见，新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定，使用方（药企）自定贮存期限的物料”，其目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此，它属于企业的质量监控措施，根据各品种不同，由企业自行确定期限。  

四、物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定      

有效期首先是和质量标准相关联的，同时，还与其使用用途相关联。对于这两个与有效期相关联的指标，完全可以从关键质量属性（CQA）的角度来讨论（此处不再展开谈了）。  

有效期是根据稳定性实验或历史数据而确定的，正常情况下，到有效期之后，产品会不符合质量标准。  而企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定，多基于经验判断，有必要进行相应的稳定性研究，或积累检验数据，以实现持续改进。  

（一）对于物料、成品药（包括化学原料药和制剂）有效期的确定  明确标识在其说明书或标签上的物料、化学原料药和制剂的有效期，均应该是根据稳定性实验或历史数据而确定下来的。  回收产品经过处理后，其关键质量属性（CQA）有了全面改进和提高，能够确保符合质量标准，保证它能够被安全的使用。此时我们认为可以对回收产品应该重新计算生产日期和有效期。有效期的确定方法严格按照“第六章物料与产品 第七节 其他 第113条”执行（即处理后的产品按处理中最早批次产品的生产日期确定有效期）。  有明确有效期的物料和成品药（包括回收产品），在达到有效期后即作报废处理，即使复验合格也不得再使用。  

（二）对于没有明确有效期物料复验期的确定。  

在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对其作出规定，由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断，制定出复验期。复验期一般不超过3年（这只是习惯做法）。

目前对于复验期是从物料到货日期还是从入库日期开始计算？本人没有见到法规或指南上的要求和建议，但从物料的进厂首次检验日期（即出具检验报告的日期）开始计算，应该是最科学的。因为检验数据所显示的产品质量是检验时刻的产品质量。  贮存期满后应复验，复验合格可继续使用。

虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品（包括中药提取物）制定贮存期限，但中间体/中间产品（包括中药提取物）也是物料的组成部分，对其储存期限也应该有明确规定。至少我们要明确该中间体/中间产品（包括中药提取物）在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定储存的时间；或尽量的积累历史数据，以此证明、确定中间体/中间产品（包括中药提取物）的贮存期限；也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。

总之。对于明确规定、标识有有效期的物料和成品，必须严格控制在有效期内使用，过期即作报废销毁处理；对于没有明确有效期的物料，企业购入后自定复验期，检验合格入库，到复验日期后进行全项检验，只要复验合格，就可以继续留用（复验不合格则作报废处理），在生产使用前有必要再进行全项检验，检验合格方可用于生产中。

讨论：

复验期和有效期的讨论已经在很多地方都有涉及了，但是都没有给出最清楚的解答，今天正好查到了一些美国FDA关于这方面的材料，正好利用这个机会，想和大家分享下我的想法，并请高手解决一下我的疑问。

首先给出这两个名次的定义(特指原料药)：

expiry date :the date placed on the container/label of an API dedignating the time during which the API is expected to remain wthin established shelf-life specification if stored under defined conditions and after which it should not be used.有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用。

retest date:the date when a material should be reexamined to ensure that it is still suitable for use.复验期：在该日期后必须要复测才能继续使用。（以上定义出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）

基于上面两个定义，我们可能会有很多疑问，比如：

1）有效期和复验期是通过什么确定的？

2）如果制定了有效期还需要制定复验期吗？或者相反，制定了复验期还需要制定有效期吗？

3）在规定有效期或者复验期内的产品使用前是否需要检验？

4）超出有效期的原辅料，如果检验合格，是否能继续使用？

以上4各问题，是我浏览过很多论坛后总结出来的最典型的疑问，以下是我个人的理解和依据，如果有什么不合理的地方，欢迎大家指正：

第一个问题：Q7a上已有非常明确的规定：“11.61 An API expiry or retest date should be based on an evaluation of data derived from stability studies. ”可见有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的。

第二个问题：通常有效期和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期，这也在Q7a上可以找到证据：“11.61...Common practice is to use a retest date, not an expiration date.” 那么，既然Q7a上推荐使用复验期，何时使用有效期呢？其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案：“For most biotechnological/biological substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may be true for certain antibiotics (VICH GL3).”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。由此可见，到底使用有效期还是复验期，关键在于原料药是否稳定，对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部门抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期。

第三个问题:从Q7a和FDA的指导思想来看，在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用（当然如果比较临近有效期或复验期，取样检验也是可以接受的），但是从国内的实际情况来看，情况并非如此（详见后面的讨论）。

第四个问题：从定义就可以明显看出，超过有效期的是无法继续使用的，即使检验符合要求。那么超过复验期呢？再超过下个复验期呢？是否只要检验合格一直可以使用下去？对于这几个问题，FDA的指南上也给出了解答：“A batch of drug substance can be retested multiple times and a different portion of the batch used after each retest, as long as it continues to comply with the specification.”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）由此可见，对于规定了复验期的原辅料，只要复验合格，就一直可以使用下去。

以上观点，都是基于Q7a和FDA的指导思想得出的结论，联系我们国家的实际情况，就出现问题了：很多原料药厂对原料既规定了有效期，也规定了复验期（复验期<有效期），我们不禁要问：如果有效期和复验期都来源于稳定性数据，那么如何去界定何时为复验期、何时为有效期？这个问题恐怕很多厂家都没法解释，因为实际情况来说，他们的复验期大多数是从经验而非稳定性数据而定（有些厂家则直接没有原因地内定）。但是，这种模糊思想却造成了我们制药界极大的浪费。因为给所有原料都制定有效期，就必须受到“超过有效期无法使用”这条规则的制约。其实美国人之所以发明复验期这个概念，看来很多国人都没有彻底理解人家的精髓：在保证质量基础上的节约！（前面已经讲了，超过复验期只要检验合格是可以继续使用的，并且可以循环下去）

这个道理，我相信很多中国制药界的前辈和领导们都是深知的，但是，为什么没有法规上的改进呢？希望得到大家的指正和指导！

来源：网络的汇总

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