我知道的回答一个哈。
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* B, a ~9 i' i! b' A( k
2011年6月10日 CTD济南培训
' }3 d& D) h8 p5 |* T( k, \) J8 \
答疑部分笔记
9 l% g& `0 S& j& N( @! }
" ~; r) j' p. N; N& Y. B$ @8 O第一部分?答题卡问题解答 / ^+ f3 ]$ _. }8 H- `8 c( N
9 N! s$ S3 V2 o- _1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
. J2 U" y) x1 Q. \8 c6 Q* Y% Z ]9 c* l
A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在2 ?! f, e3 A i, t0 {. O
9 ?! l. U) h" I- I
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
. j! z' W# t, Z# W6 w" A4 m/ Q, x7 j6 @
要进行说明。
6 O6 l9 O q# s6 Z
! p& ?2 p, `1 P! w5 G2 C8 v2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? $ c2 x( N Q' U
. G- {7 f- f4 B& D! R
A?可以。
Z5 Q5 ~, x0 }# E( e) n; e* V
# l+ t+ q1 q0 C( R; z2 N3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是& { ]# e; ~+ ~
9 T U) t+ G( V- Q& S
否可不提供电子版?
$ F3 d% h$ f1 U/ P
5 A& \) Q/ K) X7 j H( WA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
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目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
7 G- h4 n H$ n6 E2 }+ f9 \% O, x2 ]1 F
4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? ) o7 B; a* G8 s" Q6 A
" s9 m* u1 {* f6 H1 t- o
A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
* Q$ V6 G. E7 Z$ X1 G% D
/ v: d: l* ~5 w/ m/ q6 d; d5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
/ E6 t* s$ {& l+ i2 ~0 j' n v; y' n! d
A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
3 r1 _# \+ K }+ _2 M# ]$ O( B. b5 L2 s$ C) X9 J9 g' X6 c& t
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? k% x7 W1 ]3 a
+ n6 n K8 `8 E+ r. r! u2 {/ j
A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申! t |0 v C6 b/ b& X6 b/ a* B
6 {, ~' w' Y& C5 E报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? & R2 d+ L4 ?( n0 o* y8 O
% c" W( ?" D/ n: Y4 h7 \/ kA?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
6 s j1 n% B# B. T4 d0 P. {/ v6 v% S$ E& Q# H' j, ^
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? & r, N( f( P @8 c
: f0 A1 u. a7 q7 v6 Y
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具- ^( `9 I0 I- L5 ~: i2 m; V% {
+ f( y, @/ e7 v' S$ b! l+ e( c体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临% ^; E; b$ R( ^5 w0 b) l8 E
5 W: v0 G0 e; B( }3 x床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
% F' ^0 q) W7 w" U6 T, R1 G6 c4 s. J" e
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
( {/ }9 z! w5 [9 g# N3 F
, Q) J% |( h/ RA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?! ]$ O/ p& d& x8 E$ p4 e1 J: h
- h% w2 } `# P杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
& v! t1 i5 m# U7 h
: h2 X7 s0 }! c% s7 M在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 O8 M6 |" T4 p2 L: s1 \
. M' x' Z, ]: U) B10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
& F; s: \7 c. r
+ ?- _; @: J$ _$ r$ R G" [A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
$ a% {2 ~% z6 ^2 u5 Z, J* I9 y% u" S8 \) t8 m% @5 z) s2 j) c6 n
容。
% @ p! A6 h H! q3 H5 r4 `4 z8 ~/ `) q, U- l, P6 y: B
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法6 S' R2 ^! p/ x) L+ |
7 S4 L4 L/ g% M w+ c
学和稳定性试验? 0 [& Q" ]1 F" D1 @+ r/ j' G
: Z1 U7 x+ M1 K* D0 C; D" s1 B) l- VA?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 0 G& f7 l: `( k8 ?! n0 U/ P6 D
% e7 {' L% P3 z: s
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
9 k0 F) N1 l- R+ X. U
2 D3 z: ]% Z# T1 S2 b+ z# `A?不会?核查时根据最终工艺进行的。
* F" ^3 q8 Z# f7 g# ]9 r e1 l7 O5 v% h# B
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现0 H, o" v7 ~9 |( U1 V" R
; |! j" e# o5 u2 d. F) m4 m
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有2 P' h$ Q( U, G6 o
" k) b; l6 W3 \
测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。 0 e d- W6 m/ x4 c8 Z5 ?( o1 {
: u- _: S6 V( ?% \) j' {! C' z; g
14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? + E8 h8 O5 W, j+ o: N7 X4 g& j
! i3 y3 g8 b8 d7 F$ ^3 DA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。 ' K7 \7 _+ E C- O4 H S
' V% [. S! d; Z& W8 u' E Z15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
4 n0 Z% L6 Z, c. w6 c1 Y& `) }8 F1 E/ u6 ?
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总1 S/ }& u9 Q% P+ g0 Z; _
7 X1 p$ w/ T3 ]4 \/ n2 m6 Q8 u
表。 9 w P0 k: o/ ?. h8 }3 |
$ ~& F2 z R# f& t/ e5 S
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? , W& \8 N# l" }+ z
1 `: A* l" S7 V& ]) g
A?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
& r7 o1 W4 Q, r% b% e1 S4 ^" U* `. x% x e8 d h6 Q
价中心根据这些进行核查。
6 Q3 K' j$ o1 w" ?: j" p9 J; Z3 j+ m! S6 d- c6 e
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是4 b) ~; y' Q1 K- d. m
6 h3 N+ i- l7 i. |( i9 @
否能加快该品种的审评进度?
$ V5 ^) n; {2 O! f" S) n" d. z! N, o- R. M) }
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
4 Y: C4 V+ p j0 r* L0 @
: }" K5 T2 V- Q- W @度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/, T3 d3 K6 L5 K* G$ V% U: E
2 r2 i6 j0 ]+ D
个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收! g2 l# I7 H m; y) y
" f8 q$ w% V2 ?: @3 H. J到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格- t6 b' y; P5 k s' b
+ ~+ \( q T0 A; |" f2 u) B
式申报的质量进行评估。 3 o+ j( J L* W
N. K/ S, f% g8 ^; o
18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? " I! Y; b6 e. B; o' N+ k
3 d) Q3 W& E) G7 g
# l& @8 a( g' F+ e; cA1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的4 [3 q2 j5 k5 I; U; s- A) ^
; ]3 b1 j7 c" g7 e
- W/ o* f* M! f2 K% m关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
& n9 _% V6 ]. _0 N# Y' ~0 l9 K6 f% Z& Y5 A
9 D% J+ f; |. `$ Y9 p& m---上市?商业生产批?。 $ ?7 s% m0 U5 _9 o; a4 w% U
) X+ K9 c) p# \& q' |# G: x. Q% B; x
$ T7 h4 V( U9 |( v$ R$ W" EA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?100001 i2 s: y$ h; N: D2 p
( n! C& z( a: V2 s4 A9 X! T2 }; a6 ?# C: H$ j& Z$ }
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?$ ]) F' r. C* e+ q, M+ g
* I/ v: Q8 U* E+ g; E
8 Q* E$ {( _) N9 n3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
3 O7 e& r" i) b/ ^4 P, W! M* j, P3 w# _4 ~: V
# J) n, ]( _) p: ^; V不少于9批?。 8 }6 G$ h+ B8 `7 f2 c
5 {( z6 c7 |9 H# Q19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
]! a' R) G* N) e) R, @$ X" E/ H
3 p) O; \2 e1 DA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 ! A- k/ h7 Z0 X
N1 A! M5 j, @/ V( b) n20.Q?申报临床可否采用CTD? 5 f7 F9 E/ {. l) A0 i0 S: x
1 [* g0 X, y# y7 B k
A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
2 a$ c: u' H4 z5 r6 C
7 c) ^& }& ^* u* `; T21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
8 v' W. u% [4 e2 ~
9 @. ^. n3 W8 G) S' D3 n6 {A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
0 p2 e O& q3 k6 J- { K$ \
1 G# O; ]' _5 _$ q+ m0 R }整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表 f& w# k4 ]- I7 B8 A# ]* W
n1 b! s, b4 Q0 O% {
示。 7 A2 z8 k9 u- @
. O1 q& R4 A1 U7 c- @3 L22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展? : S+ S, ^# f/ f2 j9 _
7 B! q/ g6 Z! e) ZA?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑* W: s. S' V$ h& B0 }
) s0 ]9 O" l! v
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的% H5 ?" o+ z4 C0 w4 L3 J5 K/ M% b
4 w! H) u+ ^# i1 D; i' N
风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个; s$ e8 `8 p: r
, ~' }$ W8 \- {方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
4 S1 u: x2 z8 C( q' ~6 Z- L3 p* E1 j0 `
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典 j- E; r' C: u, F; t
0 F3 u6 u/ Q9 _6 O- I
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒: E! @4 o) r4 b' Y* A! A
) Q9 l, ~$ I" Z" I0 |- Y* D3 P
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年! G* l( r0 O8 T# t
' v* @' }2 S6 h4 D; ~# ~9 E! Z内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写? 3 j$ G# x! C" ? P5 h
! D9 r# x; R! e8 Z. T% a% R7 x
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 7 E$ A5 {& K0 T$ k0 T
( l; g. k9 V: k& h
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为5 e+ w2 s! Y! W: K3 t
" t' I, v! ?. T8 P$ Q50kg? / J9 G# Z$ E$ r& Y9 {0 y0 U
& A4 w" o1 A6 U
A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 2 Y# [9 K8 h3 @% v9 y
" \% u8 P9 T9 s
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? 7 \% W' ?( ^$ ?* r/ J8 d, Z
+ y1 c6 o% o5 q3 ?5 k+ d5 e* h" F
A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
- j- r1 J0 }9 g" P, C- D
& u/ d2 P2 ?3 u+ N% q) C J26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
) r) P y, g: [# W4 i- m! N# ?: J) @( A: y& W" |! u6 H$ [
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 ; D/ [3 t# \5 M( n- @
- j. m# I5 N3 U% e' t- B7 K+ S
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
' E- v' x1 R. j/ T" {' Z- v4 I& R' O7 X P2 o- D" W3 G" x. B! M
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
g) N. o! H& c3 r/ I; N' z+ |' I, k3 C0 f2 Z
生产规模。
F* i4 A! k" v6 ^# N# ?: {
" Q% \' p* F& p% J, _' {28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
; Z8 [' T2 v$ ]; N( [& B ~- C- i) i$ T( ]5 ^; ` G- l- X
A?必须要有。
% P- Z g7 B `! K; y8 l) C. ]( p+ w5 ^/ c# X
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
+ i2 y/ v% v( c5 x( R/ z' G; s4 x v
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 1 `, H: q- l' D( S6 C
" N9 K" k7 D# q& r+ S9 c1 }注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
- X! O& \' H C S1 k) v9 i
' M4 q* c T- P% ^+ |# r30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 * J4 f% F W2 Q/ v
) ~/ Y) Z# @( L9 H9 I/ c" n31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? $ a: ~) G/ G3 Z4 A+ i
+ E/ g3 v8 t, F @% zA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需, J- \+ y9 V- k& T
% [' I1 g: M+ ^% x+ U0 y9 Q* ^# `要负责审计和完善。 + K' ]. f8 V! H8 K7 l; M O: y
4 ]$ k& x8 j' S. f% `2 S
32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? 2 Z! J) O1 U+ N2 A' X3 B
* F- H7 G: x/ ~# V7 DA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
6 X1 p& J$ H l6 X2 r/ u
8 K9 u4 K; m! n: P33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? + [- e* G7 o6 a2 Q+ d# g- I+ w
5 p4 q& G( ?5 `
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
0 r% W5 L% C8 T W$ g$ P+ d- V
4 U) p, J) I5 |5 Y& w9 U0 u料。 $ s8 k1 H3 B$ R5 {) W7 H
4 ~! I/ S9 g8 |9 L" s, K+ w
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? $ }' j2 `' n8 ~; |- j6 c( d
$ L' i3 p! _3 K% B% P5 z
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
- @( H6 _8 \" v C* [0 M) s7 ?) i5 y3 ]8 h m, _. {
工艺生产的制剂。 5 u" P. G* K# ~) o" c8 x
+ G3 |+ E5 Z& ?& v. O5 Z
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
% y( C4 R! @* g+ R& {
/ Y: Y% v3 ]6 O/ |) {A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
+ A, A/ j, t+ _, F2 y0 u5 z0 L4 b; i3 f7 p- z5 }7 e0 h1 a$ c
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
* N9 F% ?( u9 w: ~/ B; Q" Y7 X W0 Q, j D. S% {( Z% P4 D9 b b+ J
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
3 `" W% G* R$ a+ u
* N; d- N6 O- E7 g1 j8 TA?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
1 X. Z0 H9 t6 Z9 z8 n; q5 @- {! n5 @3 d2 B6 M/ V6 R
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定: I, k1 n- R) \' l: r+ M# F
! T- h6 y$ A8 H
性试验中必须和原研药进行直接对比。 2 L( \8 \: M7 q" s& }2 K# n
8 g1 _; i+ @/ N1 L" c37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 8 y/ a" b, M: l
: W3 ], P4 i+ w1 w
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? 5 A: f4 n& D: J3 {, W
; L# R/ _" `( FA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
* k* p% x0 N% N! B2 ^
) H' H- E* W7 [* C. Z交电子版文件时?审评进度暂停计时。 . u+ ]6 [& f$ Z# B
$ W4 o! Y$ X# k
注?部分内容未能及时记下来。
% y9 s9 u W9 k; v; l/ r
- X: H" {& {, S1 `39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资, s; [7 G0 a H5 |! p
% @/ m8 J* U* A$ n8 a( k5 o$ u
料不一致的情形如何处理? 2 W% H. l8 X, @& u* o# X5 L
) z0 U5 p' t6 a l3 E8 _A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE; f( _$ c& c, s- U# @
l- R! p7 }) B& S" Q3 L9 @7 }可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求: n' |5 H: l& ^" ^0 x& S4 b8 d4 R
) _) z& I9 N; c, ?3 | [! u之间的差异问题。
2 y/ b F) n L5 I1 b( t' s) m* j; G( G! I6 L+ ~
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
# E* B1 y( o' s, l
0 _$ M: I" g+ C6 mA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
" W' M, v! `* y3 F& w/ R, K( m# E+ \/ [8 @7 _# w+ F
2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
" j. s: J) S4 s) S/ g1 Z4 A9 ~. [5 B# ]0 y( T; d" Z! s/ K
A?可以接受。 % i+ \- L/ a7 [4 ?7 Z' l# @
) K/ c+ D" X; ]# f) A8 o% k42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? . X9 P* |1 C0 f, D' L$ c" E. z! l
: P- s# A/ T! v3 b) VA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
5 W; I' T/ C( H) T" j( e- c g: w3 R" {
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
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: @; ]' _$ j& B A5 \44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
) H. o" t- Z1 G% j, s) z; Q1 `" p1 t |- F5 x
次? ) X" i/ B" _8 C
' `/ C7 G& k# F" ]A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
+ K6 s% J8 c2 P6 ^2 d% {5 |( D5 L& l) p z M
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
M# n, `4 |& i$ f5 t
4 o5 s2 b2 p* [, L5 f8 G; J45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? % g" q0 i1 l. Z& }
" Q' @* I* y- p4 T: q/ [7 jA?两者都需要。
9 {* {; E7 `! r! t! e$ P, `3 ~9 O2 ^# {) R$ A6 h
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
) `, p* q1 [: Z. c
. Y7 Q7 z" m8 ]. ?- r+ HA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使1 Z/ Q7 n4 Z. K
" k# X2 _1 ?5 h) s+ u
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008- J- x* r9 C+ T* x; d
2 s! R/ v f3 O: L
年的对此问题进行讨论的电子刊物。 / X* _6 `4 o4 W- ?+ v$ q
: Z m# z( y b5 @5 {& ]47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? ( C( t9 G7 f" A! ^7 A
& {" p f( T9 f2 q- vA?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐$ z7 y a& u9 d7 [
3 W- K+ ^ u3 a3 X2 O7 p2 f( s0 D: p的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
1 b3 B# q( P% A$ v2 o7 Z. l" R' M, c& h" D
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
4 G5 ]! p( h0 a" A, ~* h: L" x
3 q( w# s+ y' HA?会比较困难?没有针对性。
! C+ q8 j8 a4 r7 z2 U7 d& c8 O7 L; k6 d: I1 l- i1 g9 \7 w' G
49.Q?可提取物和可浸出物的关系? ' ^0 j% g+ b: d5 h* O- e( Q- x
. I% c" _: V9 r' z
A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?( c# v2 K3 U2 B; h2 Q8 G& l4 S
k6 D3 ]4 Y+ w) M4 p2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
8 Z& i7 b7 A. M7 p$ m8 {% n& q1 c% Y; t1 N" Y, }, O* A3 h
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
# Z' Q, ]" _9 h* G. v% [
* j$ c( N0 a6 X: S51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?2 v* U }4 U' [( l6 _# P
' Z8 W; V3 U7 X& H" y0 c
但做了冻融试验?如何处理?
1 ?0 z3 Q' T8 v1 } ~6 f5 P
' i3 u' V2 u+ mA?可以?但是需要说明理由。 " I; G: ]0 o" }7 g
- o& _6 b9 x$ v3 Y) C
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个1 O' Y' _- j, z2 Q& ^/ ^3 E
! D6 P; h# A2 {9 y4 s. J
月?
- l ?3 u d" n5 I' m8 ~! l! s; ~7 W: t
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
) A# [; e2 a0 m2 J% W7 U# M4 w+ x' P; p) p ]* G: c
于外推研究的基础还很薄弱。 7 d: t$ X) L: ?
! L% ~* J, O# v
53.Q?过量投入? 1 F1 r. T, q% k B2 \7 Q% y
0 K7 ?" s5 n$ d# o* d% ~( wA?针对过程讲解中增列原料药的?
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注?本问题没有能及时记下来。 6 j& e: Z' J' c7 n
, o5 e. Z& `& t# F# r1 b54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
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A?必须得做。
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; N% ]+ C9 S3 h5 Q" {注?本问题没有能及时记下来 % }" ]1 o5 S( B( s6 r+ ^% `" f
' B6 e+ U3 A% C" ]
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
: d6 a! }2 B* D, H: N! Q3 Q. [/ e$ q8 ~- J$ t- w, c+ G! q3 Q
A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注. m d7 R8 P# Z& G
8 [; y, E ^& {% P3 ~6 y
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
" x' U8 W- |; `$ [2 ^
2 p+ @$ ?5 u6 k, y56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
) v% f# r' ~8 S+ s1 j5 c3 `3 w
' Q/ s( c% m( @8 E6 |$ E造成什么后果? 6 s# c) }# Y5 r: c
8 ~. Y# h; w7 m5 J
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
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1.
0 z c9 r* r. A$ I$ N9 J; q- E* M! C5 W9 `4 O" w5 Y7 }5 K2 [
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
: K8 i- U: k, }* M2 M6 T
% V9 @' V6 O8 K$ c3 T" H来制定放行标准是否合适?
) ^6 p: D @! g
7 O& b1 C( k9 N1 h8 u( S' CA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
3 N) N3 x3 L9 L a `6 C5 q1 s) z ?: k! {- ~" ?1 o
自己完善。 7 E7 ^, l8 h' m5 n% q1 }
3 I$ Z$ @3 A2 {0 D2.
3 S0 f( S" A6 J, ]8 y. K# Y9 `
$ d/ Z1 G8 L; n6 ^Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
2 z. P/ I+ L. ~0 J0 E5 L2 }8 O8 \! j' C' ?
杂质限度是标准值还是测定值?
4 u; S- @8 s9 T0 R* f v2 O7 ]% v, g* @3 n# ^1 {9 `. k, w& h
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
3 `( U4 s9 k$ F8 k6 B, i `, E0 Z" T8 p
没有直接关系。
{0 x2 L+ G( E$ j
" V6 H. w, e, e8 s3 c3. }$ y! z1 ]1 {4 g* ^0 A
, r# E4 v6 ]$ m6 O O) S$ n1 }( t2 UQ?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? 1 _7 I! I) Q- i9 i7 a# \
. t; Q; |! k$ p5 s- SA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
$ B: [( M) u9 J5 H$ y6 h4 H6 L9 F- L) R% H% a$ Z! c9 Y
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标* r4 j6 T! @4 s# ~1 C( _; O
0 Q7 @, l# D5 m, I8 b准? % l6 k' ^) [$ @' F9 A; T8 x
! d$ h% L8 ?: W0 nA?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物/ D" V6 K# d. z
+ A( |. R- p' b0 M6 N7 i
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
$ J% [2 u+ @* i9 e7 N& D F1 N: L5 _
) M3 J- W7 \9 L艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
. j$ q8 h6 R( l0 T! J' I3 B! Z: v2 j: G& N. h
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证. m4 I/ O& s0 o" f* ~
' V* R! l6 w' z. f9 k% l
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
, p! E- g" O3 C; i @; s4 Z4 f' y3 \
`6 ?9 V3 _! c! o8 |. ~2 C; j- B虑自己合成。 2 S& v F, A) k0 Q
: T; R P a+ E
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
: @; Y, c4 t0 @& D5 @% k0 k
+ F6 d1 Y6 n2 S% L0 m! c* D5 N则是先先说明?再用检测来支持。
6 s. u! m9 a/ A4 S* ?
- n" C& o; W& `. N- @6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结5 p2 S% P1 U. J2 s9 z0 W8 O
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合稳定性试验判断?
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1 Q* z! R3 \+ O; M" f4 ^" x7 PA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否' a+ `3 s) h' O( ]
[5 _1 y2 [1 \出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
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4 `0 ?; Q2 m8 _7 r( W证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 7 L5 o \1 b/ J( _/ t9 A. t
6 ^, X% ?1 G; |# u& @7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? 5 V r+ q; X' C- o# D
) Q) C% y* T% c! c6 Q
A?按货架期标准进行指定。 * h: a; T- K: \ h5 [
- V; p0 C$ m% T8 c* |; Q
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
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A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
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9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
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6 }1 E0 V+ t T! g: T1 p1 YA?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
( Z3 H! K6 S; b M4 c3 s8 \- |* u
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
d; k2 `4 x! k3 `. }- e
" i5 {- x& n# r1 w$ PA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
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能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
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12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允9 T) o& k: e- n2 H8 }/ A
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许批下来后才进行方法学验证的。 # F$ ^' h$ `5 o9 v
$ N% d" l- g( I$ ]8 \, y: m13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何8 y" ~* e: b4 J( e5 v
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保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
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A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混) c# S7 B4 x# p
0 X7 C+ k" E8 `6 w- g7 J- w晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之! `/ q; h. W }+ ]
2 p1 P2 M: p: I: k8 n7 @需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
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产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
3 m$ z' h# \& k0 @4 |+ E! D# M3 x9 s2 M; D) i5 [7 {' ^) W$ c& d
14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? ' ]9 ]. u) r# y$ `" t4 Z8 S
5 r4 V/ E0 S# w. Z+ a) E
A?按货架期标准。 . w0 o4 Z! O7 i) e( q
2 q' ]/ A( `$ Y' o+ Z! ?+ n15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证2 }9 m) v9 d, r6 z+ x
4 d) T0 ?% \8 L C; Y# q* g" r, ]和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 " ~ i7 ~6 } p5 D6 q" V
& j2 l/ o9 N6 t! UA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 8 Q0 F/ ^8 Y, }4 c+ t8 V+ _
* m7 l2 |, a+ _16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?6 E, I6 c {: |1 w7 p9 U5 s$ e# ]
# ^9 z5 Y+ A' b' m" u是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? , \" Q) [( ]. B2 ?1 b0 p- k7 I
' x# j f3 {$ ^A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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# K. ], E0 }! w$ g- y7 ]3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。 9 I) v: C+ [$ J! ~! p
6 b. y, B: O6 H1 R7 P
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
% d: t: `" Q) Y
8 s8 e# P: A% E ]; D0 w明。
3 Q5 z+ o$ ?/ q( ^$ Z4 a5 F- _1 p% x) [+ h+ n
7 E+ T$ ^, U1 @" c! h) P
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