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$ V( p* _- r5 e2011年6月10日 CTD济南培训
1 m. t, b% J$ m: W" \# J: X A) U: E4 U$ @
答疑部分笔记 , W3 E7 L/ R4 ?
% [& I1 L& F* S p+ {第一部分?答题卡问题解答 0 m' z* Q' j1 ^3 r
: f) n6 r1 Q% ]% { w6 {3 U
1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? & V2 @* F/ S0 i P, S+ n
: W9 \! k$ z+ q+ CA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在7 \( k' F" T8 o& d! e" q
0 d3 P+ I1 C c4 f9 F( l$ J一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需6 X0 H+ y: W# m" {2 |
7 t. a" n8 \. w, `. \
要进行说明。 , y. q3 r) [$ s% p( L
3 h* E/ t! D7 g6 W; l5 ~2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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A?可以。 7 T( g2 Y+ X! _! z, Q
y2 W& P) c8 Y) l6 g* w: C5 @% G @
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是3 _9 X+ T2 |0 B
0 M7 T* n6 A, }; L
否可不提供电子版?
7 k0 U; }2 _! {' j R9 B! o3 W; }0 s9 M; o# a
A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交 \0 s5 K8 }" Q9 `% E6 O
8 X. v+ p& |1 O1 }- o& `0 C& i目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 ! r8 [4 C/ ~7 z
2 N+ b4 e( }3 X* Y# s* C) z% i5 p4 _! U4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? 1 M; H/ U* x9 a) ?- C* y
; n+ \6 l6 T# L( d' M! iA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。 . l U1 @, {% o& ]% |
+ o9 T4 D% b+ W% r$ w
5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? 8 X6 w* f8 F' B6 U4 S* [# l& F9 y
' k) j! l- W) i! P( u
A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
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6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? ( u$ p/ w* C$ R& d+ ]9 U, J
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申% N' ^* k* Q1 B- V7 R8 v
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报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
; t$ O6 z' C" h4 M8 b5 W
$ n9 D Y8 Q5 n2 ^+ q8 nA?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 e0 E5 Q2 T6 L0 r3 Y; w
( q% ^: I" n. C# b/ K) E( L
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? 2 P4 q' A/ F% l, b- a
! z) ]9 b3 z! L/ `A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具% w1 }0 `5 Z$ u, s1 z
* w2 t7 ^& K C" N& N, a& r
体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临7 l/ w- g, F$ s' ]: O! i' A8 C
2 Y& R6 N5 v. D" j/ v! d/ T床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
9 e" y6 m3 ~/ A6 J" B; U/ X5 j
) Y# [9 M9 A( C" a9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
; b& r! Z* h" s q; a0 v5 R7 ~5 l' C4 E: m) i6 @, _! N3 X4 c! c ~
A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?' L2 V1 R) {! p2 c' z
" H" o+ e5 B6 d( Z2 e杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以" X6 e7 Y! X* v. k+ b2 D
* e1 g& Q, X+ P& j3 B! u
在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
; p0 J# [, p/ @# K9 f" W/ H; h
1 {+ w; X& a$ f8 ~8 i" }$ K9 n% `10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
8 b( `! C1 H7 h- a: a6 Q3 I3 @# l4 Y8 T2 F: @- T2 z# b
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
. Q: j( G' \& n x
\1 c; d6 |* O容。 / a* j6 B8 p$ n* L+ Q, S
; v, ~, [8 Z0 x) O$ c# |) n11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法8 W8 P+ Q7 P& A9 m$ j: H: L2 e5 ^
& m( c' V& T) r4 y: v学和稳定性试验?
+ J2 c6 K' {" D3 p/ n: A2 ^' H5 ]
8 {1 a* n# a; a ~, ~A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 % c$ _1 X0 S; M+ _1 f' y
, z n p! }) q5 z' R
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
& [1 w% Z9 q, ?; L1 u0 }+ p1 X$ o9 w/ ~4 _$ F k" U$ |
A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 & d$ P& [$ i$ Z. m0 U- {; b
) @# p, Z' ~6 |4 \1 o3 f) G13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
" i% R- ]0 ]4 E
; O0 t. v1 ~( Z& h/ x3 Z异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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3 W( d3 [6 q2 T; [' U7 Z. q; R测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。 % H5 t& `) I# I. ^) Y3 V( Y6 R! \2 \* \
) E) z. n. @) o4 b g14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
# f7 u+ `, q" n: [* |
8 g) s3 l9 t, P5 d7 {* m: mA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? + P% j' p7 N# W4 L
- A1 U3 Z! m6 z- N6 N5 BA?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总; {' `* j v. c9 `* h* i9 ]2 |
2 z! d/ ~' |7 ]( c, G7 L
表。 + S! h7 l! A5 K1 C' V
+ x6 S2 p9 [& Y1 w9 |
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
9 n7 Z: G) C# p. _5 u5 l' ?7 f) {0 ]* G3 D3 H4 j* A# e
A?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评6 _" o7 D( |* T% c: \
7 P( Y# y; w& J( ~
价中心根据这些进行核查。 1 a2 d! s# h2 v2 T
/ S. C2 B& w7 {/ x
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是6 l0 m) V$ I) c
, r7 o; e; N8 ]3 `否能加快该品种的审评进度?
. c& ]7 {7 ~, |4 @: }% C/ X/ G! q6 C- G/ p9 f
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
) E- S9 `0 J/ b# F7 O: J5 O, O" G4 K3 n" K" Y G
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
$ ]( R% x/ I$ A7 X7 ~* a) g& Q
) k; v% V6 L$ c) w) r' O个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收: `/ a& W' o: Y* p" d) k
2 R1 D6 v- T& A8 M% x) Z
到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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式申报的质量进行评估。
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4 g: C' C o! S, T0 l2 v, Z6 ?18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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: K' M* v0 o6 m) k4 J
A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
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0 ?4 ~+ c/ e- V. z4 r) _" ?: a
0 S% x9 _$ j" l+ F) |# i关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
7 W9 z/ _/ A0 v$ O" Q
; j/ d1 K; X9 k0 e8 l8 Z7 H3 P* [/ f* l1 u
---上市?商业生产批?。
- w% P4 f) _0 ~7 m; b/ a3 g# Z$ U+ e2 ]
2 z! L- k8 I. W o/ h& xA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000$ ^8 p4 N0 ?( `# P3 I" z
, ^/ T! a! s, j$ X, I/ l- c* Y8 E$ S
8 W9 L5 B. {( Q( S
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
k) y' w5 u2 W" O1 M$ w9 y" C, K$ Y9 U, N( N# ] `9 Y4 i
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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3 b# S5 U' ]5 L8 P& w
# e9 h6 S9 j* w; X9 {8 b1 M不少于9批?。 8 B& |7 M6 C+ [3 @- n: [1 o4 c
! v% b H" v0 n" F$ H
19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
, n) k' |& ?" f9 d7 k1 f' e0 m
$ C* t4 G" I) X$ S; a5 s2 EA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 ' d7 z" ]# a% u9 T; y
@3 M( t. c, O6 P! @8 n20.Q?申报临床可否采用CTD?
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 " Y' p/ A7 `6 | C) k
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21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产? " w$ }* ^8 L* N# s# @- R0 d8 S
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A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要4 S* R/ i) Q7 a
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整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表, D% {# B6 q' k A3 G" g) S- O, n
: B3 G5 a$ s0 W. e+ D+ P
示。 # S& \ q: x( w# Y
! z' |2 z2 E, q3 l2 x& L6 z
22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
+ o) P4 S6 Z& e
! [' s( D0 h8 N8 G6 X; F0 ^A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑/ d8 v7 L7 m2 Z5 w" u/ |/ u9 Q
( J5 U3 O0 W; r- _# g是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的" ?4 Q2 [# F* P1 x1 ~
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
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方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可) k% L* b9 u4 A0 Y* l, K
0 a; j9 {! q( W# k# n1 m
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
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标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
) x; b& J8 K9 @+ B" z: v
1 G/ V* n H2 v D( i理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
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内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
7 Y$ S; a1 a" }' i, P! B; u0 P! [+ V! Q: U
5 g8 U) j; L7 M% T* dA?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
9 _; V( G$ d" E
: M( `2 q! Y/ \. d8 y1 ] J, i+ T24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
: V8 i9 y" s1 q6 E3 B) x0 i( u7 z+ z0 O
50kg?
( [0 d- S+ k, s( W0 ~2 j. Z, U; R- Z4 M* [& x
A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 / X+ l; p$ X3 d
4 P4 X# G9 s& |' ]: x$ h25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? 6 t) I/ b( S" r' J: q/ ~
3 x0 w; Z5 Q& d3 F: h l
A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
" {8 m: g5 o8 S) U: b/ o
- }# ]7 ^6 E* k* x* I26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? $ ?2 P7 L8 l3 q. |
/ I& i5 ~4 K; ]% O( U
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
! Q! M8 y/ }5 r& T7 D8 {# j- B4 p+ e) i; z) R# ]6 g( F$ L% e; n
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? / w$ f# }# `( F: m* y4 v2 G
# n$ t( F& Z! E! r$ t3 t- [; Y0 RA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
- E9 x5 }0 f7 g1 V. p+ o* W5 z0 q( d
; F. }( f. R1 ^2 X生产规模。
( }6 \* E j7 X( Y/ l1 h
) U& j K) E) h, U- S) F6 z28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
4 J& o# H) Q! ~( ]3 L) \+ L* c0 b# a3 } T% D
A?必须要有。
: z4 w( s$ T, B \3 c% l& q$ Y, \$ @2 P7 Z" l& a+ ]0 b2 k
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
' Z3 U& J7 j! c* j8 I4 S, R- x& d1 _4 Q8 J9 [3 ?
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 $ P- x. v( a8 U3 Q
+ [* ^* j0 R) S* S2 y注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 6 V3 D8 R/ x. U( @
4 z0 T1 ~/ N8 e- i) Y% I' v( Z30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 2 E+ m! w! U# j+ p- V
( \0 V6 R6 f0 l& ], K31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? " B1 F" x, ^. s4 `& r" i) R8 F
0 n7 x" p6 N& m, J: s
A?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
- O! L9 t) R6 K ^ ~. a y
# {* w- _) {3 O1 x# S* G要负责审计和完善。
5 ^" j+ J; C6 d
1 B( J# a( l: M& o! C) w* C8 r4 t32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? ) n- ]' |+ P9 Y$ ?
, }2 N) A( {9 k+ \) [' h3 U% _1 @, n
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。 3 `9 i2 _& S$ m1 {; \3 q# Y
. X% x( J5 h4 ]9 b% j2 W- {
33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
5 A! ?0 T* m, b7 w# O- s
) d4 Q3 [% I; ?: p/ \A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
4 s) n' l" X6 n$ p: Q6 W
" f3 q4 M9 N5 P! h+ K9 z料。 4 E+ _$ h( @. D5 c! O# T
! o( K S6 @; X) I! j6 ^* i$ d, u
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? * e* z' f- z0 w% l
1 B/ X- @5 S3 l( PA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
; e/ u, i* K9 V
) ^9 I/ E9 ^3 K2 K工艺生产的制剂。 " a3 J! U$ ~1 ^0 ?
* a; p/ J/ e1 g5 s' F
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? , N) e9 x4 C: Y' g
3 Z5 P3 W& W- k+ l/ r
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
6 d$ f$ M i0 J( T6 ~- D0 Z& \: m: R
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 2 u, e Z/ C# d# v
/ ^+ L/ `" R; I' @6 S0 q; D36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? + j# P7 G# D- F9 J8 f( B% z
& O8 n% j3 I8 y: N- ?A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?% t& A8 J, ?1 N% q
2 V" \) J) ~: \. B" D" N
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
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! A4 m. O0 m; d* W4 [6 K0 O性试验中必须和原研药进行直接对比。 - _" y2 R; D* X* P) Z! q# u8 v
* }# d/ M& S$ O37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
& v; r6 r5 R7 R+ v5 Q( }/ |. F9 ^ Q
; D* q. M& \' a7 U! ]38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
: v0 y1 o: I; R7 O n+ \3 s1 g) U
4 E" w8 u% @: K; r. ]/ A. f8 i8 mA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
' Y! d' P* d$ U7 S M, E4 p
3 q J6 F7 s! g/ _8 Q- [( k交电子版文件时?审评进度暂停计时。
1 k5 I2 S! Z r, x; V* `- y- o* w7 R7 E% L N0 }) j
注?部分内容未能及时记下来。 , _; S% s3 d3 D# T( c4 w# `2 v- V
' n9 S( R6 s/ T) }& O) J- Y+ ?6 e
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资: d5 K9 }2 g- v1 i6 x
1 E. o. z) V9 t3 I+ u& i料不一致的情形如何处理?
% g' D8 D& o! o& N# \" H$ I3 F0 c! C( n6 i4 i! F, L! B: ?3 {
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
+ T& G0 }+ P, p% L+ w" ]) Z t" H+ `+ H
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
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之间的差异问题。
5 f6 u6 U$ \$ d& G; D
' a1 V1 y4 U* e* J40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? 6 z" }' h: F P2 Z+ f1 H
8 I6 t$ ~. c8 I6 I: _& y0 RA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
8 X0 T% C( [2 |" n0 A
4 C0 V7 i- J z; O( r2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 7 m, ^9 c$ ^' I& w9 I$ }2 _5 t, |4 w
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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& g! ?3 v/ w0 Y) OA?可以接受。
7 a2 m! y3 d. e1 o& Y9 E5 s# d4 N h: a; `5 X
42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 4 d8 h+ H. V! r0 I. q4 R3 Y6 B
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A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
' k, V4 `5 x% W0 D: d- j- x1 F2 @' n$ I0 N
架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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" g a* _5 U$ T X% k9 }已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 ! A0 u; n# I. `/ X3 p; j
5 h" B9 z' I u8 f! h43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 ' g3 @# |5 y( S I! L q
/ |- G/ S v4 r44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批% v7 A$ k, b& c
& N S P* k h7 E0 l
次?
* f! C" s! V. m/ e. C. Y8 k& ]
4 Z; S. S; D1 ]7 X+ a5 oA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积3 d8 }+ T- i e
7 u2 y* `0 F& {8 r
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
! ?' w. N- G. y) k' C, @. E) \3 U7 i5 j& T6 G% }
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? ) Z) X' c/ Z+ k5 E) I+ ]- I
. V ^8 x- o: E* e% nA?两者都需要。 ) Y% s$ V, `" w8 X& p6 V! ]- x7 h% \
1 @& c9 z/ |; b2 c! M46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
* ~9 t, l' r4 O& S" N6 a u# `7 Z4 a& B% K/ Y& c* v V
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
3 C/ O) K5 o" ^. W6 y3 F, H1 I) f3 }* {7 g3 Y5 u% d* D7 [. t
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008) D: H' [' a* N7 a% U0 ]- j
8 C" ~8 ^% Z: `% f2 b) j9 s
年的对此问题进行讨论的电子刊物。
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47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
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A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐3 \, y% a5 |% ^( |, Z' o, {
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的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
, R1 |" [! A3 } @$ k) H" Z( o, C" C
, H) R' ]3 y; ^/ A( g9 t48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
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; Q( ^5 }( U6 t( j2 w# m" m" ~A?会比较困难?没有针对性。
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49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
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A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?4 d: v9 m. Y" r3 m
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2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
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50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 - @4 H/ ^3 B' U6 G3 I, P. z" }; N9 }
7 E" V/ l& i, T51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
- g& K9 j4 E3 W4 _) u4 ]" x' M, Q7 G0 X9 z; ] a
但做了冻融试验?如何处理? ) y* \! T8 ]2 B
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A?可以?但是需要说明理由。
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: _) _- |) }. z6 P52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
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月? ) _# w6 B' D( {; K; o v: S
1 Q% t1 _1 U7 I' A+ T# ]" z
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
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# K$ D; K8 A/ z, D" o) v/ Z+ H5 x于外推研究的基础还很薄弱。 & }% C- P5 H! c' n( `
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53.Q?过量投入?
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/ o! Y9 w( e5 r, R! H! PA?针对过程讲解中增列原料药的? ' [ L4 U, |) M4 \: y
& W2 C2 C' X6 P. e; b注?本问题没有能及时记下来。
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- s1 i3 f& `1 K" k) U8 H4 z/ {54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
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( x/ P# J) a- `5 ^( tA?必须得做。 ! u6 V) W# ?8 C- A1 Z
2 z. H. Q( f" X5 p: {
注?本问题没有能及时记下来
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55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? 7 H5 W3 U7 |+ ~
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A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
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重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 9 M5 U2 C' f) J0 ?. R; |( |3 l
4 ]4 u# ]/ J& u' n2 h. x( A) I
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
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2 u/ `0 M. W* o: h* B造成什么后果? 7 l2 F8 k6 o% B
2 v- c$ |4 c* K& \& |4 o+ lA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 9 L3 B% O o, `2 w! ?- M
L0 P' S! ]8 G$ k0 h" e
1.
- @, g* b0 \0 o+ O
2 X5 w4 Y( [8 c" V! L' M0 oQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就: p/ `. U* |/ B) h: _
" U! h- V- p2 ~+ G) Z来制定放行标准是否合适? ' F! D2 L% f; D) X, }# g6 l
% ^7 Y# O8 d, F3 sA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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自己完善。 6 X; g! J3 `3 L4 M8 P+ l
: i3 d8 p. F# A' e: t o2. % y; n* ~3 i/ E) w2 E
& q# u, J' |# n5 Q
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?# |/ w4 v0 s- T# ~$ a, r; q
5 v/ Y9 o% v. k9 e3 K杂质限度是标准值还是测定值?
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A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该# B& g3 f/ Z8 H z
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没有直接关系。
; q g/ q6 v, Y ^3 @. U7 L- N' K" c
3. 2 w. e$ E$ m* n) Z7 n
: V2 b$ w" E6 u N& R0 ~ p- @Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? # ~: G8 ]8 u0 F- h9 ^3 ~- d
) D& a7 _; F5 d3 A8 B. I, v8 mA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
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4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
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准?
3 e# A4 X( n* c& G. J" M. R5 G7 `: D, E& D) A/ v0 |% M
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物- @$ X4 F& b: F
: v2 `2 q$ Q3 L0 o5 W( ^和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
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艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中( q8 y5 Q( C1 z/ ]' M. ^
; Y% b; @* G" \( W# u7 X不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
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的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
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' m+ j# _8 Q; @% l# ^虑自己合成。
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5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
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9 s1 r. g! k' h则是先先说明?再用检测来支持。
1 i+ m! V) b0 B6 G) H/ O
3 o0 ^. |) V0 I; ?( ~6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结: u$ `8 c" L9 y- M: \
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合稳定性试验判断? 1 ?2 f t) O" b; w [6 z' L2 ~ {2 w
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A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
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证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
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( a' \' \1 a( H" U5 p/ Q7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? 9 C* _; r0 ], d# h
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A?按货架期标准进行指定。 6 @. m& |/ o! M' O$ M
1 x( {1 z u# _7 n0 F
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
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, F( o* r1 U6 z! [A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 3 ` U% H& C0 A
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9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
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A?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
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' A$ v. I: k+ D/ v/ ^1 `% Y, r11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? ) y' J' A5 o+ l4 E! u
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
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能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 3 g9 |+ ^7 f! Z/ k" u) @
# o3 u9 P# z. c' `- y( r12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允8 l& H6 ?1 F. C7 c4 @7 t- b
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许批下来后才进行方法学验证的。 * f' P( Y8 |! h7 ]
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13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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5 W" s% S% Y& ]% r0 O, e7 Z3 p保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
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# L& J+ o2 g4 a* d9 b$ F& t( hA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
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2 _: t8 B' o& ?, F: Q3 U" v产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
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7 N) W/ M- t7 W2 h+ f& p14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? ' F; O; h! S& E2 \4 n3 n! D% L
. J- W2 H$ t0 w+ u8 VA?按货架期标准。 # o+ T: |0 `4 {' {( Y
- L: w( q3 J6 _: e' L8 Y& B15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证* @ D6 [( ]5 H. K% E" m
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和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 / e8 n+ y* E( F0 y) M# N- \
5 R' c- I: @+ q1 I
A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 $ E9 g: @$ I% ~: p
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16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
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是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
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A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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I' A3 N F; u1 D3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。 * K! O: ]$ k1 s4 Q6 [ L
; ?* b6 Z. p# J! o" y, s
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说# N- Z) H K7 u
8 k4 O; a! H7 Z明。
- m5 s3 Q- W4 _4 D/ v" L! e# t' C
2 z, Q2 s0 m" u! ~
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