中国新药研发注册流程全解读（转）

新药申请的时间从研发到生产上市，则需要更长的时间才能获批上市，而这几年的医药市场瞬息万变，各种不确定因素非常之大，因此可以说，新药研发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程，具有较高的风险性。

        例如, 2013年中国十大重磅处方药之富马酸卢帕他定片，为3.1类新药.2005年申报临床（受理号：CXHL0502449）2006年11月获临床批文，临床后于2009年申报生产（受理号：CXHS0900311）2013年5月获生产批件（批准文号：国药准字H20130047）该过程历经大约7-8年，这还不包括前期的临床前研究工作时间。

小贴士：上述的受理号，C代表国内注册，Ｘ代表新药，H代表化药。L申请临床，S申请生产。

CXHL0502449表示国内化药新药申请临床，05表示2005年申报临床，CXHS0900311表示09年国内化药新药申请生产。

小贴士：一个完整的批准文号由国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号所组成.

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。国药准字有效期为5年。国药准字H20130047即化药2013

      

      根据化学药品注册分类，共分为6类。根据药品注册管理办法规定,5类以上新药均按照新药申请的程序申报。具体分类请看下表:

分类	定义	举例
1	未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请	阿利沙坦酯片
2	改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂	甲磺酸帕珠沙星滴眼液
3	已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品	非布司他片
4	改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂	马来酸恩替卡韦片
5	改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂	盐酸西替利嗪口腔崩解片
6	已有国家药品标准的原料药或者制剂	略

注：1类又细分6小类，3类细分4小类。详细可参阅药品注册管理办法附件2。

一般药品研发的大致流程及相应花费时间如下：

          立项（4月）→临床前研究（9-24月）→CDE待批临床（大于1年）→临床试验→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月）

注：CDE国家食品药品监督管理局药品审评中心英文缩写，其职能主要对新药、仿制药、补充申请等进行审评。

立项：简单的说在确定开发某品种前，需要进行一系列市场调研工作，通过对市场，流行病学，技术，疗效和安全，知识产权，成品成本，国家政策，企业自身条件等方面的考察，来确定研发品种或治疗某类疾病药物上市后的市场潜力，从而选择适合本企业的品种。一般需要几个月时间来立项。立项决定了该品种的将来市场，因此立项至关重要。

临床前研究：一般品种的研发流程如下:

小试产品→药效筛选→制备工艺优化数据→质量标准→中试放大→药理毒理→药剂工艺→稳定性实验→资料整理报批

       由于这个过程需要稳定性试验，即使最简单的品种一般需要9个月研究过程，因此基本都需要12个月到24个月时间研究。该阶段可能影响时间的关键在于合成原料的工艺摸索或制剂处方摸索是否顺利。临床前研发，一定要研究透彻，不仅利于申报后尽可能少的发补资料甚至不发补，尽快获批，更有利于将来获批后顺利生产上市。

       例如：盐酸莫西沙星其原研德国拜耳，2012年在国内的销售额达到15亿元，南京优科制药有限公司首仿获批。仟源制药的莫西沙星近期遭到通知补充资料。这意味着该药品的审评时间将延长，抢“二仿”的步伐也将放缓，而申报生产的企业多达数十家，因此该品种抢“二仿”的竞争也将更加激烈。
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: D  l2 K' H! eCDE待批临床:根据药品注册管理办法相关规定,省局30日内完成资料的形式审查，注册现场核查等，但可能由于补充资料等等事宜，往往时间会超过30天。国家局CDE：新药临床试验：90日；获准进入特殊审批程序的品种：80日。（以上均为工作日）。

         由于申报品种之多，CDE任务之重，一般申报资料送达CDE后，需排队待审，排队待审时间可短可长，笔者有个品种的申报资料2011年送CDE,今年才进入审评。因此说临床批件1年获批是最快的时间了，也许会2年，3年，各种情况都有。

临床试验：半年基本指生物等效性试验，3年左右是根据各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验各种新药类别而进行的不同临床。临床试验，关键要找对药物临床研究机构，选择口碑好，经验丰富的临床机构，临床方案设计的好坏直接影响到是否获批。

CDE待批生产：药品注册管理办法中申报新药生产：150日；获准进入特殊审批程序的品种：120日。该时限为审评时限，也就是说进入CDE开始审评的时限，同CDE待批临床一样，需要排队待审。CDE审评结束后，送国家局审批，批准生产，获国药准字。因此说1年能批下来也是最快的时间了。

生产批件的转移：这个过程企业可控，主要是试生产，申报物价上市等，如需要进行GMP认证工作，基本6个月也能完成。

         从以上研发流程不难看出,企业在申报新药时,在立项、临床前研究、临床试验等方面，主要难点在于技术研究和攻关，在一定程度上是可控的。而资料送国家局之后，从目前审批的时限以及众多报批企业的排队情况来看，漫长的等待期让企业备受煎熬。

           因此，一个新药走完所有流程，怎么也得花7-8年的时间，还要投入巨大的人力财力并面临难以预估的风险，也只有实力并有战略眼光的企业愿意投入到新药研发上。而走研发创新的企业往往最后也成为了业界的翘楚。

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新药的自主研发过程指的是从新化合物的发现到新药成功上市的过程，其中
3 V" u4 l2 ?3 s1 @  _* X& S) A4 ]) U　　包括以下四个步骤：
0 J/ `+ M# D+ c$ ^) A. b　　——通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物
# t7 y0 f. n  I, {7 o; K6 C/ D　　等各种途径获取新的化学物质，然后将这些物质在特定的体外或体内药理模型上
; z6 N4 d' B/ A7 v5 H" [　　进行筛选评价，以发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物。
( o6 R9 J# P2 K* w　　——合成一系列与先导化合物结构类似的物质，进行构效关系研究，以优化
: y; |  ~, q8 n4 N/ @　　化合物的治疗指数，选择一个最佳化合物作为临床候选药物。
* p: i8 E5 y) f7 Z, t　　——提出新药临床研究申请，并严格遵循GCP进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，如
　　果证明新药是安全、有效、稳定的，则可申请注册。
& ^  \6 V" \$ k& E0 |5 l　　——新药的注册申请。
* j2 j* Q1 U' h( R　　与新药自主研发相比，一种难度和风险都较小的研发方式——模仿创新已日
  ]3 q! f4 }% h7 L! i# C% z( Y& g　　益受到业内人士的关注。
　　模仿创新是一种渐进性创新活动。它以市场上已获得成功的率先研究者的创
　　新思路和创新行为为榜样，并以其创新产品为示范，跟随它的思路，充分吸收率
　　先者的成功经验和失败教训，并在此基础上对率先创新进行改进和完善，进一步
　　开发和生产富有竞争力的产品参与竞争。
　　相对于率先创新而言，模仿创新的优势主要体现在以下三方面：
　　第一，由于有现成的成功范例，模仿创新者可以从中学习到先进的方法并吸
& k2 _; K: H" b  D4 l9 ^　　取失败的教训，因此降低了技术难度。
, G: g. ?+ X. e6 w6 i$ S/ W! {　　第二，曼斯费尔德曾对美国化工、医药、电子等行业的48项产品的率先创新
9 o+ X6 p. T0 Q1 C6 F* V; n1 J( I　　和模仿创新的成本进行了比较，结果发现，模仿创新相对于率先创新而言，成本
% G3 ^+ x$ @# P& e! i　　约为前者的65％，耗时约为前者的70％，研发成本较低。
' K8 B! o! a- {　　第三，模仿创新在其产品市场占有率上与率先创新者基本相当。也有学者认
　　为模仿创新者在市场份额、市场引导性方面具有一定的优势，主要原因可能是由
4 L: z. V1 h! ?1 F0 g　　于率先者产品的不完善及市场开发具有一定的难度影响了其一部分利益市场。
! d& ~" ?) O  k) `/ v6 O/ c　　模仿创新之所以具有如此多的优势，其根本原因在于率先创新者的一部分利
　　益溢出：如新思想对跟进者的启迪、创新中的经验教训以及对新市场的开辟等。
* p3 ]% F3 M% k  m- c/ G: w" ]% J　　模仿创新者可以无偿地拥有这一部分利益溢出，促进其自身创新活动的进行。
. ~% i- w5 B1 P. s; m% C　　对于新药研发而言，模仿创新是在别人专利药物的基础上，以已知药物结构
　　作为先导化合物进行化学结构修饰和改造，并通过系统的临床前及临床研究，获
( l( E; {, P% ]* I* `　　取自己的专利药，它不同于完全照抄他人化学结构的仿制药。同时，这种方法无
$ `3 }! {% k" N; Z8 d- J5 l　　需经历发现先导化合物这一过程，而且有可供借鉴的药理评价体系，目的性强，
4 V7 c9 P/ y3 N: E$ q7 P1 f　　投资少，周期短，成功率高，目前已得到广泛的使用。据统计，1975年～1994年
　　间，全世界共上市1061个新化学实体，其中属于模仿创新的共802个，占总数的7
: |8 R8 K- U) V　　6％。由此可见，模仿创新是国际上流行的一种后发优势明显的新药研发方法。
　　B、研发难度降低
1 R+ H6 ?3 U1 X. f5 D　　新药研发是一项涉及到化学、生物学、药学、生理学、医学和经济学等学科
　　的复杂的系统的创新活动。作为一项创新活动，它具有一定的累积性，也就是说：
　　第一，在大多数情况下，企业、组织以及国家实现创新的可能性是由它们已达到
　　的技术水平决定的；第二，随着创新活动的不断进行，从业人员可以不断地获取
　　新的经验以进行更新的创新活动。因此新药研发的进步历程大致遵循滞后性模仿
　　－跟随性模仿－模仿创新－率先性创新的发展模式。
+ ]  j3 n7 B2 s4 k3 h& p0 A1 t　　目前新药研发过程中一个关键的瓶颈是候选化合物的确定。常规的方法是在
! R1 ~) X# s" X* f8 Q+ _8 F　　化合物经药效学筛选确定后，再进行药代动力学和安全性的逐项评价。其中产生
　　的各种不定参数又导致反复的结构优化，最终得到一个最佳的临床候选药物。由
/ h) _% n6 n$ G* @2 L1 E# \0 |　　于很少有率先性创新药物R＆D的经验，我国在构效关系研究和药物筛选方面的水
　　平是相当低的。从这个角度看，就目前的现状而言，我国直接进行率先创新药物
　　的研发工作还有相当大的困难。而模仿创新的技术积累有相当一部分是通过“看
　　中学”，即通过观察、选择、借鉴、模仿已有专利药的发明过程，在观察率先者
　　的成功和失误中学习，在模仿中吸取大量的外部知识，培养、提高自身技能，从
　　而促进自身创新能力的提高，因此它特别适用于科学技术相对落后的国家或企业。
　　由此可见，对于研发实力不强的中国制药企业来说，模仿创新则是一条突破瓶颈，
' b0 P$ k7 b" }( |  K　　自主进行研发的捷径。通过模仿创新可明显降低新药研发的难度。
　　另一方面，作为世界上最大的发展中国家，我国在化学、生物学等基础学科
& a& \2 d  D7 b; Q5 E' @- ^. L, R　　方面具有相当的实力，且在实施新药专利保护和药品行政保护之前，我国从事新
! p+ D. q/ L4 x　　药研发的科技工作者已积累了大量的仿制经验，合成工艺也具有相当的基础。现
. }& z, z4 g4 X0 W7 X; A: X% s' h　　在我们不能像过去一样无条件地仿制新药，客观条件要求我国的科研机构把过去
2 h+ Q& d7 u# y" ^2 ]2 Z, Y; m4 D　　的仿制能力转化为创新能力。而在这种转化过程中，模仿创新无疑是一个很好的
5 r5 P" C& A7 k- F9 H0 ~　　切入点，因为通过模仿创新可以有效地整合我国研发方面的优势资源，可在模仿
　　发达国家研发新药研发思路、吸取其失败经验的基础上有效地开发拥有自主知识
　　产权的新药。
9 Q* t- D/ H5 e4 m; R　　C、投资风险减少
' X6 I& C  i2 F! J$ Q8 u3 t　　从经济效益上看，新药研发是一种投资大、周期长、风险高的工作。目前在
0 Y' m; @* f$ S" r9 s' O: _; w) R8 u　　美国，一个新药从研究到上市的平均费用超过3亿美元，研究周期为10年左右，
$ M" D6 I9 N* @4 w　　甚至还更长。而且一个新化合物能最终成为新药上市的几率仅为万分之一。
　　经济学上有一个重要的概念：机会成本。这一概念是指如果一种生产要素被
) A# T; c, C" L' j% \- d　　用于某一特定用途，它便放弃了在其它替代用途上可能获取的利益。从机会成本
! y4 r% \4 T2 M( X) h7 R! X: j　　的角度考虑问题，就要求人们把每种生产要素集中于可能取得最佳经济效益的用
　　途，做到物尽其用、人尽其才。
　　与率先性创新药物的研发相比，在进行模仿创新的过程中，由于已经有现成
　　的先导化合物，可节省大量的人力和资金投入。另一方面，已有的同类新药的各
　　种试验方案、试验数据可作为参考对照，使模仿创新减少了不必要的投资和弯路。
6 l  L3 w: r2 P  c! e6 c　　因此，模仿创新相对来说减少了投资，缩短了周期，也降低了风险。在我国新药
　　研发资金投入严重不足的情况下，进行模仿创新更符合机会成本原则。
　　此外，作为一项创新活动，新药研发活动是以其成果的广泛应用为预期和根
　　本目的的。就整个研发过程而言，新思想、新理论的引入固然很重要，但如何使
' Q. }8 q4 y; M4 \　　其成果进一步地投入商业化应用，并向社会扩散，转化为现实的生产力，真正实
　　现研发目标，获取巨额利润，同样非常重要。模仿创新与率先性创新研发相比，
* K: m; `  s9 h9 x8 j　　可以把更多的人力、物力、财力等资源集中于更具应用性的过程。因此，特别适
9 t6 F" H+ O1 {& T　　合于中国这种资金投入不足、技术相对落后的国家。
# j1 \* B) r+ p0 T　　在制药界，模仿创新取得极大成功的例子是雷尼替丁和法莫替丁。为寻找抑
　　制胃酸分泌，治疗消化道溃疡的药物，史克公司对组胺H、2受体展开深入研究，
　　经历漫长过程，最终于1976年上市第一个H2受体阻滞剂西咪替丁。随后，葛兰素
　　和默克公司均在其基础上进行进一步研究，很快便分别开发出了雷尼替丁和法莫
- E0 G, y; ~) H2 ]- f1 S, H　　替丁，在其后的市场营销中，雷尼替丁的年销售额大大超过西咪替丁，成为世界
4 b, a0 m, w) S　　最畅销的药品之一。
2 D0 E; t0 c/ x9 c' T/ F% ~7 d　　综上所述，模仿创新可谓医药企业创新能力较弱时期的一种合理选择。这一
# b  V) G# J: Z) Q: d3 x" Z　　战略的实施将推动我国新药研发驶入快行道
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