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2015年10月28日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
【新药信息】
1、GSK p38MAPK信号通路抑制剂Losmapimod一个III期临床试验（NCT02145468，LATITUDE-TIMI 60）失败，未达主要终点及次要终点。 http://t.cn/RUGMejh
2、生锐（Shire）LFA-1抑制剂Lifitegrast III期临床试验（NCT02284516，OPUS-3）达主要终点及关键次要终点，相比安慰剂，Lifitegrast用药12周显著缓解干眼病患者症状，降低眼部干涩EDS评分7.16分（3.04 vs. 11.28, p=0.0007）。FDA本月曾拒绝生锐Lifitegrast上市申请，要求补充临床研究和产品质量方面的信息。 http://t.cn/RUGMFsq
3、FDA批准first-in-class溶瘤免疫疗法Talimogene Laherparepvec，用于治疗不能手术切除的结节性黑色素瘤，该药由安进开发，商品名IMLYGIC。该药是经改造的单纯疱疹病毒，有溶菌作用，直接注射到肿瘤中，使肿瘤细胞裂解，导致肿瘤组织局部释放粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），诱导人体自身免疫系统而发挥作用。该药PDUFA日期为2015年10月27日。 http://t.cn/RUGxPlr 4、Macrocure细胞疗法CureXcell治疗糖尿病足溃疡III期临床试验（NCT01421966，MC-102）失败，未达主要终点及次要终点，该药今年8月治疗下肢静脉性溃疡III期临床（NCT02130310）失败，股价达跌78%，今日盘后再跌67%。 http://t.cn/RUGJGSd
5、Basilea 艾沙康唑在欧洲范围内将继续享有 10 年孤儿药资格 Basilea 制药日前宣布，欧盟委员会保持其用于侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病治疗的抗真菌药物艾沙康唑（Isavuconazole）的孤儿药资格。因此，艾沙康唑将在欧洲享有与孤儿药产品资格相关的 10 年市场专营权。 艾沙康唑是一款静脉注射及口服使用的三唑类抗真菌药，是前体药物艾沙康唑硫酸酯的活性成分。该药物正由 Basilea 制药与安斯泰来制药共同开发，根据双方达成的一份协议，安斯泰来在美国被授权对艾沙康唑进行商业化。Basilea 拥有艾沙康唑美国以外市场的全部商业化权利。 艾沙康唑于 10 月初在欧盟获得上市许可 2015 年 3 月 6 日，美国 FDA 批准安斯泰来艾沙康唑硫酸酯的新药申请，许可该药物在侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病治疗中用于 18 岁及以上年龄患者。安斯泰来在美国以 Cresemba 为商品名销售该药物。 2015 年 10 月 15 日，欧盟委员会授予艾沙康唑上市许可，用于侵袭性曲霉菌病成年患者治疗，及用于两性霉素 B 不适合的毛霉菌病成年患者治疗。欧洲上市许可在所有 28 个欧盟成员国及爱尔兰、列支敦士登和挪威有效。 在谈及这款药物在欧盟的批准时，Basilea 首席执行官 Scott 称：「CRESEMBA 在欧盟获批用于侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病治疗对 Basilea 来说是一个重要的里程碑。作为我们在欧洲的第二款医院抗感染药物，这次批准为我们提供了推出 CRESEMBA 的独特机会，也为医疗保健专业人员及他们遭受这种些危及生命真菌感染的患者提供了一种重要的新治疗选择。」 Basilea 首席商业官 Veitch 补充称：「CRESEMBA 及我们的广谱抗生素 Zevtera 都以严重的医院感染为目标。处方医生在开具两款药物时有明显的重叠，这样在欧洲就提供了一个相当大的商业协同作用。」在美国与欧盟以外市场，艾沙康唑目前是一款试验性产品，其尚未获批用于商业用途。
6、在遭拒6年后，强生的这款抗癌药终于获批了！
在遭FDA拒绝6年后，强生拖延已久的抗癌药物Yondelis在第三轮申请中终于获得FDA批准用于治疗软组织肉瘤。 该药物获批用于治疗两个特定结缔组织瘤：脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。此次Yondelis获批是基于第三期临床试验结果，有518名肉瘤者参与了该试验，与旧的化疗药物dacarbazine相比，Yondelis显着改变了患者的生存现状。 对于强生来说，FDA对Yondelis的审批是个漫长的过程。2001年西班牙制药商Zeltia将Yondelis授权强生，并致力于开发治疗卵巢癌。但2009年出于安全性和疗效性的考虑FDA拒绝了Yondelis与强生的Doxil组合疗法。FDA的肿瘤药顾问委员会以14比1的投票率表决反对该药物组合通过审批，其理由是后期实验中6周的无进展存活期显示其不能有效治疗此疾病。而该专家小组所关注的是在使用Yondelis治疗的患者中，出现了严重甚至致命的不良反应，其中包括使用者肺栓塞得发病率显着增加两倍。此外，患者心脏的不适反映增加了3倍，而其肝酶也增高许多。FDA此举动严重打击了强生，两年后强生终止了卵巢癌的研究，并将业务重心转向了肉瘤。 据强生报道，每年大约有5000人死于软组织肉瘤。平滑肌肉瘤是侵略性特强的疾病，影响平滑肌的正常功能，脂肪肉瘤来源于脂肪细胞。通过Zeltia及其伙伴的推广，目前Yondelis已在世界各地销售，而美国强生拥有独家权利。
7、FDA批准BioDelivery旗下阿片类疼痛治疗药物Belbuca BioDelivery科学国际公司表示，美国FDA批准其阿片治疗药物Belbuca用于慢性疼痛，这使得该公司股价在10月26日的上市前交易中上涨23%。Endo国际公司于2012年许可获得这款药物的全球生产及营销权利。 Belbuca是一款阿片薄膜贴剂，其旨在治疗需要全天治疗且目前替代疗法对其不充分的慢性疼痛患者。这款贴剂的7种剂量规格有望明年第一季度在美国上市，BioDelivery如是称。 将Belbuca内衬贴到脸颊，可更快地将镇痛药物丁丙诺啡直接输送到血液。丁丙诺啡与大多数阿片药物相比有更低的滥用可能性。Belbuca治疗也能阻止鼻腔吸入或注射给药方式的滥用，因为薄膜贴剂难以压碎或溶解。 鉴于从丁丙诺啡所看到的较低滥用可能性，医师可以开6个月的处方，而不是严格的一月一开。「丁丙诺啡是一款更容易开具处方的药物，」Laidlaw公司分析师 Molloy 称。因为这款药物基本上通过脸颊吸收，而几乎不通过消化道，所以 Belbuca 可潜在导致更低的便秘发生，便秘是大多数口服药物引起的一种已知的常见副作用，Molloy 称。 Molloy预测这款药物到2018年会为Endo实现大约4.5亿美元的年销售额，为BioDelivery带来大约8000万美元的收入。阿片类药物包括海洛因及处方镇痛药，在美国这类药物的滥用长期以来一直受到关注。镇痛药处方过量可产生欣快感，甚至破坏大脑控制呼吸的部分。 在此次批准一个多月之前，FDA 审评人员对Collegium制药的阿片药物Xtampza及普渡制药速效羟考酮镇痛药的剂量表示担忧。作为2012年签署许可协议的一部分，这次的批准使得BioDelivery从Endo制药获得5000万美元的里程碑付款。BioDelivery也将获得该药物在美国的销售提成。
8、安进拿下了！FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法，欧洲也收获好消息 当地时间10月27日，安进宣布，FDA已正式批准其IMLYGIC（talimogene laherparepvec，T-Vec）的生物制品许可申请。T-Vec是一种由1型单纯疱疹病毒通过基因工程改造的溶瘤病毒，适用于首次手术后复发的黑色素瘤患者的局部治疗。T-Vec是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，预计治疗的平均成本约65000美元。 事实上，这是安进近日收获的关于T-VEC的第二则好消息。10月23日，安进官网消息，欧洲药品质量管理局人用药品委员会（CHMP）推荐T-VEC用于治疗恶性黑色素瘤。 据介绍，T-Vec注射到肿瘤组织后可在肿瘤细胞中大量复制并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。T-Vec能够让细胞溶解或死亡，使肿瘤释放肿瘤特异性抗原，与GM-CSF共同促进抗肿瘤免疫反应。 T-Vec的主要数据来自一个叫OPTiM的3期多中心、非盲、随机临床试验。OPTiM招募了436位病人，其中，接受T-Vec治疗的有16.3%的患者获得持久应答（完全或部分应答持续至少6个月以上），对照GM-CSF治疗组该数据为2.1%。在持久应答的患者中，29.1%达到完全应答，70.8%达到部分应答。 T-VEC最初由BioVex研发，安进在2011年以4.25亿美元现金收购了BioVex。4月30日，美国FDA的CTGTAC和ODAC两个专家小组以22：1绝对优势支持T-Vec用于晚期黑色素瘤治疗；因此，此次T-VEC获FDA批准不算惊喜。安进计划在一周内推出该产品，商标名为Imlygic。 安进研发执行副总裁Sean E. Harper博士说：“IMLYGIC是首个临床和监管获批的溶瘤病毒疗法；不过，不是所有的黑色素瘤患者都能受益于该疗法。目前，我们正在研究IMLYGIC与其它免疫疗法的结合（默沙东的Keytruda、罗氏的atezolizumab等），用于治疗晚期黑色素瘤和其它实体瘤。”
【行业信息】
近5年国内获批中药新药的治疗领域汇总
2008-2013 年，CDE 共受理的中药新药生产申请数量分别为 37、40、30、39、25、40 项，共 211项。新版管理办法中规定，中药注册分类 1～6 的品种为新药，注册分类 7、8按新药申请程序申报。
2010-2014 年，国家食品药品监督管理总局批准的中药新药治疗领域主要集中于心脑血管、呼吸系统以及泌尿生殖系统；从审评周期来看，妇科、呼吸系统和泌尿生殖系统药物平均申报周期较短；从批准率来看，泌尿生殖系统、儿科为批准率较高的2个领域。由此推断心脑血管系统是中药研发的经典领域；泌尿生殖系统、儿科和妇科为中药新药研发较有前景的领域。
中药新药研发应符合中医药理论是《药品注册管理办法》对中药新药研发立项依据和立题的基本要求。《2013年国家食品药品监督管理局审评中心年报》显示，2013年仅有15种中药新药品种获得批准文号。自2010年起，每年获批的中药新药制剂品种平均数量为 13.4 种，而平均每年申请中药新药生产的数量为 35.6 种，批准率为 37.6%。面对如此严格的审批要求，新药研发单位应明确研发方向以降低新药研发风险。
数据来源与研究方法：数据来源于 CFDA 和 CDE 官方网站。收集 2008-2014 年 CFDA、CDE 受理、批准生产的中药新药品种，使用 Excel 对数据进行筛选、排序、计算等统计分析工作。
2008-2013年 CFDA受审的中药新药生产申请数量
由图 1 可以看出，《药品注册管理办法》2007版（以下简称新版管理办法）以及中药相关管理规定实施后，仿制药申请和简单改剂型等申请数量大幅减少，导致 2008 和 2009 年申报中药生产数量急剧下降。这一现象说明新版管理办法通过提高药品注册申报要求，规范药品审评审批程序、缩短新药审评时间以及延长仿制药、改剂型审评时间等措施，在一定程度上遏制了药品研制不规范和低水平重复的行为。
2008-2013 年，CDE 共受理的中药新药生产申请数量分别为 37、40、30、39、25、40 项，共 211项。新版管理办法中规定，中药注册分类 1～6 的品种为新药，注册分类 7、8按新药申请程序申报。从图1中还可看出，这几年间受审的中药 1～6 类数量较平稳，呈小幅波动状态。
CFDA 批准中药新药的状况分析
2010-2014 年 CFDA 批准生产的中药新药制剂品种数量分别为 11、17、16、14、9 种，共67 种。
1、批准中药新药的治疗领域分布
根 据 ICD-10（ TheInternational Statistical Classification of Diseases and Related HealthProblems 10th Revision，国际疾病伤害及死因分类标准第 10版）的疾病分类标准（共 22类），再结合中医中药治疗疾病分类，对批准的 67种新药的治疗领域进行分类，结果见表 1。
2、各治疗领域药物申报周期
根据CDE对每个品种承办日期（CDE开始承办所报品种的技术审评工作时间）和审批日期（CFDA批准日期），计算前 5 大治疗领域品种的平均申报周期，结果见表 2。妇科和呼吸系统为最快获得批准的治疗领域，妇科平均为31.50个月（约2.6年）；其次是呼吸系统，为 48.32 个月（约 4 年）；其他领域药物均在递交申请后，经过51.02～62.65个月（4～6 年）获得批准生产。而批准生产数量最多的心脑血管药物所需时间最长，是最短申报周期的近2倍。
3、各治疗领域的主要疾病
通过分析发现，各治疗领域内的新产品适应症比较集中，故进一步细分各治疗领域适应症，统计结果见表 3。
在心脑血管领域，治疗中风病的药物获批最多，多以用于中风病（轻中度脑梗死）恢复期气虚血瘀证和痰瘀阻络证为主。其中以气虚血瘀证为最多，如 5 类中药龙血通络胶囊，临床主要用于中风病经络恢复期血瘀证，治疗血瘀引起的中风。治疗中风病获批的这 8 个品种中有 4 个品种为中药 6 类，2个 5 类中药（银杏二萜酯葡胺注射液、龙血通络胶囊），1 个为较少申报的中药 6.2 类（益气通络颗粒）。
在消化系统领域，获批的药物主要集中于治疗胃肠道疾病，其中以单纯用于缓解胃部不适症状的药物居多。如中药 6 类良附软胶囊，具有温胃理气的功效，用于寒凝气滞、脘痛吐酸、胸腹胀满等症。
在妇科领域，获批的中药主要以治疗盆腔炎和乳腺增生疾病为主，其中治疗盆腔炎的品种为3个，均为治疗慢性盆腔炎中医辨证属湿热内蕴证的药物。这一适应症的药物也与慢性盆腔炎以湿热型居多相适应。治疗乳腺增生的药物为2个，均以疏肝行气、活血化瘀的方法治疗辨证属肝邪气滞型乳腺增生病。
在泌尿生殖领域，主要药物集中于前列腺疾病，如良性前列腺增生和慢性非细菌性前列腺炎的血瘀湿阻证。
结合中药新药申报情况的深入分析
数据显示，2008—2013 年，申请注册的中药新药品种在治疗领域分布上主要集中于精神神经、呼吸、妇科、消化及心脑血管等领域，所占比例达58.77%，而儿科、皮肤等领域的新药注册申请数量较少。结果见表4。
结合表 1 和表 4，神经及精神系统疾病用药物，从申请情况来看，2008—2013 年共有 83 项申请，但 2010—2014 这5 年间，仅在 2012、2013 年，批准 2 个治疗抑郁症的药物，以及 1个治疗轻中度阿尔茨海默病的补充申请，“申报多，批准少”成为神经及精神系统药物的主要特点，治疗疾病较单一，仅为抑郁症、阿尔茨海默病的药物。
泌尿生殖系统疾病用药，从 2010—2014 年共批准 9 种药物上市，但 2013、2014 年均无批准药物。除临床疗效影响批准结果外，近些年申请注册的药物仅为 26 个，可供筛选的新药申请数量较少也是一个重要因素。泌尿生殖系统药物批准率较高，高达34.1%，前列腺增生和尿路感染疾病药物为主要批准治疗领域。同时，由于泌尿生殖系统疾病的种类、适应症较多，批准率高，故应该关注该领域中药新药的研发。
儿科和心脑血管疾病的批准率均较高，达到25%左右。心脑血管系统药物自 2010 年批准上市的数量逐渐增长，而 2014年仅有 1 种药物获批。心脑血管药物市场逐渐饱和，已接近满足临床需求。近些年，儿科用药仅有 12个中药新药申请，但已有 3 个品种获批生产，批准率较高。儿童（0～14岁）相较于成年人，不论是其身体脏器、新陈代谢率，包括用药习惯和剂量都有其特点。中成药为临床儿科常用的一线药物，具有保健、调理身体机能的作用，与化学药单一成分的治疗相比，有着副作用小等优势。从儿童用药数量来看，目前，我国儿童中药制剂仍处于匮乏状态，儿童用中成药仅占新研制的中成药的 6%，在整个中药制剂品种中比例不足 2%，亟需相关的药物开发。
近些年，中药注册申请主要以申请新药为主，特别是中药 6 类的申请，仅 2008—2013 年 CDE 审评的 604 个中药新药注册申请中，注册分类第 6 类（新的中药、天然药物复方制剂）的品种数量最多，占到全部中药新药注册申请的85.76%。心脑血管、呼吸系统、消化系统是中药新药批准率高的主要疾病领域，占到整体的 50.7%。
从 2010-2014 年 CDE批准的中药新药的治疗领域的适应症来看，中风病、前列腺疾病、胃肠道疾病、咽炎、月经不调等疾病是目前预期前景看好的领域，并且仍然是未来中药新药研发中关注的热点领域。另外，从申报周期来看，妇科、呼吸系统疾病以及泌尿生殖系统疾病为获批最快的 3 个治疗领域。妇科疾病药物作为审批最快的品种，平均申报周期为 2.6 年。对于妇女月经不调及经前期、更年期综合征等疾病，西医往往采用激素疗法，易复发，而中医采取整体调理方法，疗效确切，故应多加关注；泌尿生殖系统申报周期为 4.25 年，并且根据这些年的批准情况来看，泌尿生殖系统的批准率较高，前列腺增生和尿路感染为批准较多的适应症，值得多加关注。
FDA新药审评时间决定性因素大揭秘
2002-2012年FDA收到并批准250个新分子实体药物的新药申请,其中117个药物为优先审评,87个药物获得快速通道认定，1个药物获得突破性药物认定。 2014年4月美国The Manhattan Institute 发布了一项对美国FDA新药审批效率评价的研究报告，研究报告称美国FDA药物评价与研究中心（Center for Drug evaluation and Research ，CDER）不同药物审批部门之间的新药审评时间存在一定的差异，因此他们认为一些部门比其他部门的工作更“富有成效”。
那么这项研究结论是否能够站的住脚？新药审评时间的差异是否是由工作效率决定的呢？美国FDA的科研人员利用自身的数据进行分析，回答了不同部门之间新药审评时间差异的根源。
数据和研究方法
FDA的一个重要职责是使患者能够更快的获得创新性的新药。可加快审评提前上市的新药往往具有以下特点:1）用来治疗一些严重或危及生命的疾病;2）填补了未满足的医疗需求；3）与现有药物相比，在安全性或有效性方面得到显著改善。FDA通过三个手段来缩短创新药物的审评时间:优先审评、快速通道认定和突破性药物认定。例如,优先审评规定FDA对新药上市申请审评时间为6个月,而标准审评的时间为10个月。美国FDA的科研人员利用FDA内部的数据库，统计了2002年10月至2012年9月30日这段时间内向美国FDA提交的所有小分子新分子实体药物和生物新分子实体药物的新药申请，并计算了新药的审评时间。
2002-2012年FDA收到并批准250个新分子实体药物的新药申请,其中117个药物为优先审评,87个药物获得快速通道认定，1个药物获得突破性药物认定。表1和图1、图2为FDA CDER 不同部门收到的新药上市申请数量以及相应的审评中位时间。研究发现不同部门新药审评时间长短的差异，是由新药的一些自身特性决定的。一些部门新药审评时间之所以短，是因为这些部门接收到更多符合加快审评标准的新药。 数据来源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Oct;14(10):670-1
优先审评新药数量对审评时间的影响
数据来源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Oct;14(10):670-1
从图1中我们可以看出FDA CDER 不同部门的审评中位时间与优先审评新药数量呈很强的负相关性。抗病毒药（75%）、肿瘤药物（84%）、血液药物（61%）优先审评药物比例最高，FDA审评中位时间最短，抗病毒药FDA审评中位时间为182天，肿瘤药物FDA审评中位时间为182天，血液药物FDA审评中位时间为273天。两个变量之间的皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）为−0.73，这意味着FDA CDER不同部门评审中位时间53%((−0.73) 2 )的差异是由优先评审新药数量决定的。 快速通道认定新药数量对审评时间的影响
数据来源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Oct;14(10):670-1
从图2中我们可以看出FDA CDER 不同部门的审评中位时间与快速通道认定新药数量呈很强的负相关性。抗病毒药（58%）、肿瘤药物（75%）、血液药物（71%）快速通道认定新药比例最高，FDA审评中位时间最短，抗病毒药FDA审批中位时间为182天，肿瘤药物FDA审批中位时间为182天，血液药物FDA审批中位时间为273天。两个变量之间的皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）为−0.61，这意味着FDA CDER不同部门审评中位时间37%((−0.73) 2 )的差异是由快速通道资认定新药数量决定的。
研究结论
FDA数据分析结果表明, 获得更多优先审评新药或快速通道认定新药的部门，如肿瘤药审批部门和抗病毒药审批部门，新药的平均审评时间更短。这点不足为奇，由于新药自身性质和治疗疾病特点的差异，不同新药审评部门的优先审评新药和快速通道认定新药数量存在较大的差异。如与肿瘤相比，皮肤病和牙科疾病很少特别严重或危及生命，因此通过快速审评途径审评的新药较少，新药审评时间也长于肿瘤新药的审评时间。此外，一些疾病领域更有可能在一个特定的时期发生重大的科技突破,因而会随之产生大量的突破性的新药，如最近丙型肝炎上市了一系列突破性的新药。因此，不能把新药审评时间的长短来作为 FDA CDER 不同部门工作效率高低评价的指标。
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