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本帖最后由 xiaoxiao 于 2015-10-22 10:25 PM 编辑
2015年10月22日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
【新药信息】 1、百建那他珠单抗（Natalizumab）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）III期临床试验（ASCEND，NCT01416181）失败，未达主要终点及次要终点，但安全性和耐受性良好。那他珠单抗此前已在多国获批复发缓解型多发性硬化（MS）。多发性硬化主要分5种类型，即复发缓解型，继发进展型，原发进展型，进展复发型和良性型，其中复发缓解型最常见。继发进展型治疗方法尚不成熟，对复发缓解型有效的皮质类固醇对继发进展型无效。http://t.cn/RUPphze； 2、Synta Hsp90抑制剂Ganetespib二线治疗NSCLC III期临床试验（GALAXY-2，NCT01798485）失败，Ganetespib+多西他赛联用对比多西他赛单用，联用未达OS主要终点。Ganetespib是Synta Pharmaceuticals重要在研产品，目前还在开发ALL、AML和MDS适应症。Ganetespib失利导致$SNTA$盘前大跌70%。http://t.cn/RUP0bDt； 3、诺华收购Admune Therapeutics，获IL-15疗法；与XOMA合作，获anti-TGF-beta单抗；与Palobiofarma合作，获腺苷A2A受体拮抗剂PBF-509，进一步增强诺华肿瘤免疫疗法产品线。诺华现有肿瘤免疫产品线还有巨噬细胞集落刺激因子抑制剂MCS 110、anti-PD-1单抗PDR001、anti-LAG-3单抗LAG525和CART疗法CTL019。anti-TIM-3单抗MGB453、STING激动剂MIW815和GITR激动剂也即将进入临床。诺华也将致力于开发这些肿瘤免疫疗法的单用和联用。http://t.cn/RUPHY0n； 4、FDA批准Veltassa（Patiromer口服混悬液）用于治疗高钾血症，高钾血症常见于急慢性肾病和充血性心力衰竭患者。该药由Relypsa公司开发，为胃肠道钾结合剂，Relypsa源自Ilypsa公司，后者2007年被安进收购。但该药有个黑框警告，会与其他口服药物结合并影响其吸收和药效，服用该药必须与其他口服药物间隔6小时以上。该药PDUFA日期为2015年10月21日。http://t.cn/RUhqpfj； 5、荣昌制药ADC抗肿瘤新药进入临床研究； 6、英国NICE指南推荐默沙东抗胆固醇药物Ezetrol； 7、泰毕全®（达比加群酯）的特异性逆转剂Praxbind®获FDA批准； 8、辉瑞抗癌药Inotuzumab获FDA突破性疗法认定； 9、FDA批准 “女性伟哥”flibanserin（Addyi）上市； 10、FDA拒绝Shire重磅干眼病新药lifitegrast上市申请； 11、FDA批准一种可用于逆转常用药Pradaxa的血液稀释作用的药物Praxbind；
【行业信息】 1、中国药企“首仿药”研发能力排名大揭秘正大晴天独占鳌头； 有一种「仿制药」，叫做 3.1 类新药。 这类制剂或原料药已在国外上市且未进入中国，业内一般称之为「首仿药」。 由于「首仿药」的中国市场处于空白，加上 4 年的新药监测期，广受中国企业的追捧。这类药有多受欢迎？大家感受一下： 注： 1、不同年份的相同成分词不去重 2、统计包含原料药 3、2015 年数据统计截至 2015.10.12 如图所示，3.1 类新药的临床申请品种数量从 2012 年开始骤增，与之形成对比的是，上市申请和获批生产的品种数量保持平稳。 也就是说，即使 3.1 类新药市场前景好，但不理性申报导致了申请太多而获批太少的激烈竞争局面。与此同时，集中退审、集中审评和药品注册分类改革、CDE 建立分中心等政策都陆续而至。 因此，是时候给中国制药的「首仿药」研发能力排个名了，看谁在这场争逐中脱颖而出。 体现企业研发能力的关键指标，除了申报的 3.1 类新药品种数量以外，更要看有哪些企业走到了上市申请阶段并且获批上市，另外，抢仿速度大比拼这一潮流似乎也成为了药企研发能力的体现之一。 一、申报临床品种数量排名 CRO 南京华威申报数量第二 根据 Insight - China Pharma Data 数据库，2008-2015 年申报临床的 3.1 类新药共 539 个（按成分词计，包括原料药），申报品种数量最多的制药企业（合并子公司）如下所示： 注： 1、统计包含原料药 2、2015 年数据统计截至 2015.10.12 2008 年以来，正大天晴一直专注做首仿，共申报了 93 个 3.1 类药品临床申请，将其他企业远远甩在后面。 南京华威医药子公司礼华生物专门从事临床 CRO，3.1 类新药品种临床申请数量 77 个，排在第二。南京华威的临床批件转让客户群包括了榜上有名的扬子江、齐鲁、罗欣、科伦等公司。 同样是转让临床批件的公司，天津汉康、济南百诺和山东创新则略逊一些。 江苏恒瑞和豪森夫妻档的申报数量都是 60 多个，分别位列第四和第三。 另外，齐鲁、罗欣、石药的实力要强于后来居上的奥赛康和四川科伦。 从申报数量上看，大多数企业都是从 2012 年开始将研发方向转至 3.1 类新药，而扬子江、合肥信风等企业则一直紧紧盯着 3.1 类新药市场。 二、申报临床速度排名正大天晴 57 个品种申报速度列于同品种前 3 位 3.1 类新药申报泛滥的时代里，申报得多算不得什么，快才是王道。 毕竟 3.1 类新药的游戏规则中，如果申报得太晚，要么会在进口原研药上市后被退审，要么会因首家上市进入新药监测期而被退回。 然而，近期集中审评的到来也使得同一品种同时进入技术审评，在这一特殊时期，申报速度的优势会被削弱。 根据 Insight 数据库，以下是 2008-2015 年 3.1 类新药临床申报中，拥有最快申报品种的企业排名： 注： 1、申报速度最快：相同品种下，承办时间为前 3 位 2、统计包含原料药 3、2015 年数据统计截至 2015.10.12 正大天晴、豪森、华威和恒瑞名列前三，这四家企业申报品种数量多也就算了，速度也走在了前面。这些企业的 3.1 类新药研发能力，就像学校里的学霸一样，不仅聪明，还很努力。 抢仿速度前十五强还包括：天津汉康、齐鲁制药、济南百诺、四川科伦、奥赛康、石药、扬子江、深圳翰宇、西藏海思科等企业。 而临床申报数量上榜的合肥信风、山东创新、南京海纳和先声药业等企业，总体申报速度则稍逊一筹，未列入前十五名。 三、申报上市品种数量排名 扬子江 7 年申报 14 个 3.1 类药品 这么多企业中，究竟有哪些企业有实力走到上市申请阶段？根据 Insight 数据库统计，2008-2015 年申报上市的 3.1 类新药共 251 个（按成分词计，包括原料药），申报品种数量最多的制药企业如下所示： 注： 1、统计包含原料药 2、2015 年数据统计截至 2015.10.12 正大天晴药业集团以 7 年 20 个 3.1 类品种上市申请的成绩，位列第一。 扬子江集团在临床申报中虽仅排到第 12 位，但在上市申报中却位列第二，平均每 2 年有一个 3.1 类药品申报上市，其中申报上市的子公司包括南京海陵、北京海燕、江苏海慈等。 江苏豪森的临床申报品种虽比恒瑞多，但到上市申请阶段，还是研发老大恒瑞的实力更胜一筹，位列第三。 上市申请上榜的其余企业中，不乏前几年做首仿比较多，后来专注做仿制药或转向做创新药的，比如山东鲁抗、上海医药等。 四、获批上市品种数量排名 江苏豪森、江苏恒瑞分别位列二三名 笑到最后的才是英雄。 那么，哪些企业是目前获批上市 3.1 类新药的赢家？ 根据 Insight 数据库，2008-2015 年获批上市的 3.1 类新药共 171 个（按成分词计），获批上市品种数量最多的企业排名如下所示： 注： 1、统计包含原料药 2、2015 年数据统计截至 2015.10.12 正大天晴仍然排名第一，拥有 15 个 3.1 类新药的批准文号，其中，江苏正大天晴较南京正大天晴更强。 扬子江凭借 10 个 3.1 类新药批准文号，位居第二。与扬子江并列的是江苏豪森和鲁南制药。 鲁南制药获批的 3.1 类新药都在 2013 年以前，申报上市和申报临床品种数量排名中也表现一般，有被赶超的可能性。 西藏海思科后来居上，和江苏恒瑞并列第三。 并列第四和第五的多达 15 家，有的企业靠早些年的努力，拥有一批 2008－2012 年的首仿品种，如齐鲁、山东鲁抗、复星、罗欣，也有的企业 2012 年之后奋起直追，如浙江海正、联邦制药、石药集团、北京四环科宝等。 小结 首仿药研发，正大天晴、扬子江、南京华威、江苏恒瑞和豪森稳居前列 总体看来，正大天晴是当之无愧的首仿药企业老大，扬子江位居第二，但新药研发老大江苏恒瑞携江苏豪森在首仿药市场中紧随其后，随时可能赶超。临床批件转让企业中，南京华威遥遥领先于其他企业。 然而，3.1 类新药是这个时代的产物，骤增的申报数量意味着竞争与机会同在，积压的受理数量在告诉大家药品注册申报不够理性，3.1＋6 类的审评模式也稀释了 3.1 类新药的实力。因此大刀阔斧的药品审评审批改革中，药品分类注定要被改变。 从药品注册分类内部讨论稿来看，从此 3.1 和 6 类都归为了「仿制药」，区别在于仿国外还是仿国内。 对于所有将 3.1 类新药作为主要研发方向的企业而言，这类药将不再讨巧，接下来要面对的是已经提交的申报受理将何去何从，以及如何踏实地做好仿制药一致性评价。 即使 3.1 的光芒褪去，也并非没有出路，真正的「首仿药」终于迎来了市场独占期的春天，独占期限或为 1 年。 在政策动荡变化的环境中，这些首仿企业是否能实力依旧、走稳脚步，并且留下更多江湖上的传说呢？ 2、阿斯利康13亿美元收购的痛风新药lesinurad因副作用过大可能打水漂； 3、研发投入超10亿的中国药企将横空出世； 中国生物制药是一家注册于开曼群岛的投资控股型公司，主营业务通过旗下子公司进行，医药工业是集团的利润中心，主要平台有：正大天晴药业集团股份有限公司(持股60%)，南京正大天晴制药有限公司(持股55.6%)，连云港润众制药有限公司(持股60%)，参股北京泰德制药股份有限公司(持股33.6%)，另有多个医药商业，服务及投资平台。 中国生物制药近年来研发投入快速增长，2011年仅为3.72亿港元，2014年增至11.01亿港元，三年增长近2倍，占销售收入的比重也不断提高。集团在中报中表示，十分重视研发，以结合自主创新、联合开发及仿创开发的研发理念，不断提升研发水平和速度，并视其为可持续发展的基础，加大研发的资金投入，始终坚持肝病、肿瘤、呼吸系统和心脑血管等领域的持续投入，同时加强与欧美日多家新药研发机构的密切接触，进一步推进在技术和品种方面之多层次合作。 2015年上半年，中国生物制药新申报临床42件，新申报生产13件；获得临床批件5件(盐酸环苯扎林原料、盐酸环苯扎林缓释胶囊2个规格、右旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑缓释胶囊)及生产批件2件(来曲唑原料和盐酸帕洛诺司琼胶囊)。 公司在研品种积累日益丰富，已累计有临床批件、正在进行临床试验、申报生产的在研产品共302件，其中心脑血管用药36件、肝病用药15件、抗肿瘤用药120件、呼吸系统用药17件、糖尿病用药18件及其它类用药96件。 企业的营收增速稳定，一直保持高速增长。即使在2015年上半年国内制药行业增速放缓的情况下，仍然实现营业收入74.4亿港元，同比增长25.87%，；纯利润9.28亿港元，同比增长46.75%。 公司老产品增速放缓，新产品稳步增长：公司原有旗舰板块肝病用药及心脑血管用药同比增速均有不同程度放缓，肝病板块一季度增速32%，二季度29%，心脑血管用药板块一季度15.9%，二季度5.6%。主力产品恩替卡韦浙江中标价虽降低，因原研施贵宝市场份额缩小，加上恩替卡韦进省基药目录，产品在基层的畅销弥补了价格不足，二季度增长39%。天晴甘美因适应症增加，增速上升至23%。抗肿瘤是公司今年注重培育的板块，占公司销售收入比重已达9.9%，二季度增速达41%。 对比中国生物制药和恒瑞医药可以发现，恒瑞医药的利润率更高，市场给予的估值也更高，两家企业的研发投入都是国内药企中的翘楚。中国生物制药的收入结构中肝病板块的占比较大，抗肿瘤药物虽然增速较快，但与恒瑞差距较大。在2014年中期业绩交流会上，中国生物制药执行董事谢炘表示，在肿瘤板块要追到像恒瑞等量级至少要花十年的时间，现在无论从销售队伍、网络包括在肿瘤药的品牌，与恒瑞都有一定差距，但中国生物制药也有自己的发展潜力。 随着新的审评规则的推出与实施，严苛的优胜劣汰将加快审评进度并促使拥有雄厚研发实力，海内外品种储备的公司脱颖而出，持续加大研发投入的中国生物制药和恒瑞医药等企业将会是其中的佼佼者。 4、又是韩国！中国药企为啥热衷买韩国生物药； 近日，天士力发布公告称，公司与康桥资本、韩国Genexine公司签署合作协议，目的在于引进Genexine公司多种具有在国际上领先水平的长效蛋白类药物，共同组建合资公司天视珍生物技术（天津）有限公司，并在中国合作研发新药。 根据公告，三方此次交易的涉及三种进入临床研究或者即将进入临床研究产品的中国专利，包括GX-H9(长效人生长激素)，GX-G6（长效GLP-1）和GX-G3(长效G-CSF)，此外，交易还涉及两个临床前研究产品的全球权利，包括GX-P2（长效PD-L1）和GX-G8（长效GLP-2）。 据了解，目前欧美生长激素市场成熟，包括诺和诺德、辉瑞、礼来、默克雪兰诺和罗氏在内的5家巨头，在2013年就占据了全球95%的市场。而国内生长激素正处于爆发期，有数据显示，目前国内生长激素市场2007-2013年的复合增长率高达31%，终端市场销售到目前已经超过12亿元。 长效GLP-1可以用于二型糖尿病和肥胖症的治疗，目前全球上市的重磅品种包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽等。根据新康界此前发布的报告，全球GLP-1类似物在2013年市场已经突破25亿美元，其中长效艾塞那肽的销售在2013年就达到3亿美元。而长效GLP-2临床上可用于治疗小肠短小综合症，目前上市的主要重磅品种包括替度鲁肽，2014年销售超过1亿美元。长效G-CSF和长效PD-L1都是近年来肿瘤药领域的热点，综合来看，天士力和Genexine公司的品种市场潜力都非常大。 近年来，生物制药在全球无论是药物开发还是投资领域，都异常火爆。根据HBM发布的报告，2014年欧美生物医药公司并购预付金额高达81.8亿美元，几乎是2013年的两倍，而2014年生物制药公司IPO也创出了历史的新高，加上从今年开始，陆续有一些重磅的生物仿制药上市，生物制药的火爆都是可以预见的。 具体到国内，目前很多制药公司传统业务增长乏力，纷纷把市场对准生物制药，但是从研发难度和投资金额来看，自主研发的难度非常大，合作研发或者直接购买国外的在研生物药成为很多公司的选择。 目前欧美市场的投资标的是众多国内企业的首选，不过与我们毗邻的韩国也成为很多生物制药公司的热门选择。此次天士力选择的合作对象Genexine公司是一家韩国领先生物技术公司，拥有hyFc技术和免疫治疗技术，在生物药物领域拥有多个欧美在研产品。 其实，国内在韩国寻宝的制药公司不少，据笔者不完全统计就包括璟泓万方堂医药、嘉和生物、复星医药、绿叶制药、三生制药等多家公司先后与韩国签署合作协议。从合作的项目来看，生物制药和器械诊断领域合作较多。 在国庆节后，三生制药公布，公司与韩国生物制药公司Alteogen Inc。订立独家特许交易。Alteogen致力于开发长效改良药，包括开发、制造及销售ALT-P7。ALT-P7为一种旨在治疗中国内地、香港及澳门的癌症患者的人表皮生长因子受体2(HER2)基因途径的新型抗体药物复合体(抗体药物复合体)。 而绿叶制药早在年也开启与韩美处于临床研究阶段的小分子泛HER抑制剂Poziotinib的开发，该药具有治疗多种癌症的潜力。 韩国生物药领域与国外的合作较为广泛，除了与中国企业，韩国企业也在积极推进与其他市场的制药商合作开发生物药。例如三星与默沙东合作开发的阿达木等多个重磅单抗仿制药进入晚期临床，最快明年就有产品上市。而欧美市场首款生物仿制药英利昔单抗也是韩国企业率先推出的。韩国在上个世纪末期，就开始大力发展生物医药产业，部分企业已经引起了世界的关注，例如赛尔群已经成为世界第二大单抗生产企业。 5、新发现：抗癌药物尼洛替尼，改善帕金森病的认知、运动技能。 华盛顿乔治敦大学医学中心的研究人员发现尼洛替尼（nilotinib,TasignaA）， 一款已获FDA批准、治疗白血病的药物，能够改善帕金森氏症和路易体痴呆患者的认知、运动能力。虽然该研究成果建立在小型I期临床试验背景下，但是该结果还是相当振奋人心，给患者带来了新希望。该成果于10月17日在美国神经科学学会的年会上公布于众。 尼洛替尼，由外资企业诺华研发，于2007年获得美国FDA批准上市，主要用于治疗治疗慢性粒细胞性白血病或者慢性髓性白血病（CML）。乔治敦大学痴呆和帕金森症实验室Charbel Moussa博士及其同事进行临床试验后发现，尼洛替尼药物能够治疗神经衰退性疾病。 研究人员表示，该研究针对的尼洛替尼，将有望作为第一个治疗药物，用于改善衰退性神经疾病患者的认知和运动技能，且改善程度与患者的病情轻重相关。但是，还需要后续临床试验进一步证实药物的真正效用，以及安全性。 尼洛替尼清除毒性蛋白，改善帕金森氏症 临床试验过程：选取12位帕金森患者作为受试者，每天服用尼洛替尼150到300毫克（该剂量是治疗白血病的安全剂量）。共有11位患者坚持服用6个月疗程，其中有10位的病情得到显着改善。 生物标志物变化：帕金森症相关联的脑脊液（CSF）生物标志物包括α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白40/42和多巴胺。已有研究证实随着帕金森病情恶化，α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白40/42含量会降低，而Tau蛋白和P-Tau蛋白随着路易体老年痴呆这病情加重而增加。对经过尼洛替尼治疗6个月的患者进行CSF标志物检查发现，α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白40/42和多巴胺显着增加，而Tau蛋白和P-Tau蛋白含量下降。 脊髓液中的Tau蛋白、P-Tau蛋白、α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白的变化表明大脑中的毒蛋白清除。该研究中并未与安慰剂或者其他药物用于对治疗帕金森病，所以结果还需要扩大样本量，并设置对照组。 该研究的主要目标是测试安全性。研究人员称用于治疗神经类衰退疾病的尼洛替尼剂量。 远远低于癌症治疗的机理，所以耐药性良好，且没有严重的副作用。 患者服用尼洛替尼，会促进多巴胺分泌增加。停止尼洛替尼治疗后，患者认知和运动机能减弱。此外，研究人员发现，该药物可以穿透血脑屏障，且效果优于多巴胺药物。 临床意义：改善病患生活质量 该研究最瞩目的发现是，尼洛替尼对于认知、运动机能的改善。且帕金森病和痴呆症的初期接受该药物治疗，疗效会更显着。参与临床治疗的患者中，有一位患者治疗前一直坐着轮椅，治疗后能够自主走路；有三位患者能够说话、正常表达。 乔治亚州立大学社会科学教育学院的一位退休教授Alan Hoffman1997年被诊断为患有帕金森症，已经接受过多次临床治疗，但是没有改善，直至他参与到最新研究中。 他说：“服用尼洛替尼之前，我几乎不能做任何家务。现在我能倒垃圾、洗碗、操作洗衣机和干衣机，甚至负责烧烤。” 此外，在他参与治疗的前三周内，Hoffman共摔倒了8次，但是接受临床试验的6个月内只摔倒了1次。他的说话表达能力有所改善，也能够正常思考。 病情的显着改善不仅仅改变了Alan Hoffman，也大大改善了他的妻子、孩子、孙子的生活品质。 Hoffman和其他参与临床试验的患者能够继续服用尼洛替尼，作为扩展后续研究的一部分。Moussa和其他研究人员正在计划一个更大的临床试验，检测尼洛替尼对帕金森症、阿尔兹海默症等其他神经类疾病的临床效果。可能会在2016年开始。 在尼洛替尼临床研究之前，Moussa就已经开始从已获批准的抗癌药物中寻找可以穿透血脑屏障、激活里面负责处理清楚胞内蛋白和防止内部积累的清理神经元的药物。他是乔治敦大学的发明家，他提出专利申请使用尼洛替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂治疗神经退行性疾病。
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