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[其他] 青蒿素的发现及发展历程及带给我们的思考

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xiaoxiao 发表于 2015-10-5 21:47:35 | 只看该作者回帖奖励

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编辑：xiaoxiao

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

药动学

青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症

主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。

青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性质

无色针状晶体，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。熔点：156-157℃

研究历史

　20世纪60年代，全球疟疾泛滥

中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项目，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。

历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。

1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。

1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。

2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

主要来源

青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到；或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。

除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿）、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。

新闻思考：

中国青蒿素之痛:自主研发未申请专利受制于人

　　近日，因发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，而挽救了全球特别是发展中国家数百万人生命的中国科学家屠呦呦，获得2011年度拉斯克临床医学奖。

　　青蒿素这一中国版的原创药正在给中国科学家带来无上荣耀。不过，中国这一青蒿素原料和原创药的发源地并未能真正主导国际青蒿素类药物市场。

　　荣耀纷至沓来

　　中国原创的青蒿素类药物被国际认可始于2001年，当年，WHO正式将青蒿素类药物确定为全球抗疟疾用药。此后，一些国际大奖开始被陆续授予当年发现和发明此类药物的中国科学家。

　　屠呦呦其实并不是第一个因发现青蒿素而获得国际大奖的中国科学家。2009年，军事医学科学院微生物流行病研究所周义清教授及其团队，由于发明了治疗疟疾的高效药片“复方蒿甲醚”而被授予“欧洲发明人非欧洲单元大奖”。屠呦呦在国内学界和业界的突出贡献被认为参与创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。

　　中国青蒿素产业的落寞

　　不过，拉斯克奖这一迟到的大奖却难掩中国青蒿素产业的落寞与无奈。

　　青蒿素作为中国第一个走向世界的原创药物，曾经是一代制药人的使命和希望。为应对援越战争期间热带雨林多发疟疾的问题，周恩来总理于1972年亲自部署了“523计划”研制抗疟新药，全国共有40多个单位参与了此项研究工作。最终获得WHO认可的复方蒿甲醚，从开始研制到取得成功，前后跨越长达20多年。然而，从2001年WHO将青蒿素类药物确定为全球抗疟疾用药以来，中国青蒿素产业却始终未能主导国际青蒿素类药物市场。上海一位医药行业的资深专家在谈及青蒿素专利时曾直言，这是我们医药行业最伤心的事情——发明是我们发明的，但专利产品的销售权却是诺华的。尽管我们拿了奖，但我们的产品并未真正获得WHO完全认可。

　　缘起专利之痛

　　中国制造的青蒿素制剂未能主导国际市场，最初的障碍源自专利。

　　上世纪70-80年代，创新药青蒿素、蒿甲醚、本芴醇先后由我国科学家成功研发。1982年，军事医学科学院微生物流行病研究所开始科技攻关“合并用药延缓青蒿素抗药性的探索研究”，并最终研发了复方蒿甲醚。

　　1994年，军事医学科学院与跨国制药巨头瑞士诺华公司签署专利开发许可协议，后者负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发，前者则收取一定的专利使用费。这一协议，帮助复方蒿甲醚在世界多个国家获得专利，但与此同时，也宣告军事医学科学院放弃了复方蒿甲醚国际市场的销售权，诺华坐享其成。曾经参与青蒿素研发的广州中医药大学李国桥教授称：“军事医学科学院放弃国际市场销售权，也有苦衷，军事医学科学院的复方蒿甲醚90年代初要自己做国际注册和市场开发并不容易，当时我国药业与国际的联系比较少，适应国际游戏规则方面甚至不如印度，另外，企业运作的能力也不够。”

　　受制于人的滋味

　　进行国际专利注册和产品认证需要大量的资金和管理国际事务经验，在当时的大环境下，复方蒿甲醚制剂国际销售权的旁落，情有可原。时至今日，上述“出海”要素对绝大多数中国青蒿素类药物生产企业来说依然欠缺。在WHO采购抗疟疾药物的前几十个年头中，中国于1990年前即已审批的青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚三个单方一类新药没有一个获得WHO的认可，并进入采购目录。而自从2001年开始，WHO新规再度挡住了中国青蒿素制药企业大步走出去的脚步：当时的新规规定，制药企业生产的抗疟疾药物要进入WHO的采购目录，必须通过WHO的质量预认证（PQ），认证内容包括药物临床试验、非临床研究和生产质量管理规范。到2005年12月，桂林南药生产的青蒿琥酯单方片剂终于通过WHO的预认证。但此时，WHO已开始限制单方青蒿制剂的采购，中国产的青蒿素制剂再度与WHO规模采购失之交臂。

　　专利国际认证方面的情况同样不容乐观，到目前为止，除复方蒿甲醚借助诺华的力量，成功展开了国际专利注册外，国内其余青蒿素类药物基本上都只申请了国内专利，由于在国外未申请专利保护，境外的企业都可以随时仿制。

　　跨国药企赛诺菲就是在这样的情况下，加入到了争夺WHO订单的大军，该企业从中国桂林南药采购单方青蒿琥酯原料，自己加工成制剂后向WHO供货。

　　时至今日，青蒿素药物单方与复方之争在业内仍然不断。中国部分青蒿素生产企业认为，诺华在此事件中发挥了作用。成功将竞争对手赛诺菲的单方产品排挤出WHO认可的范畴，同时打压了中国原创单方青蒿素制剂产业的国际化。

　　对于这一说法，诺华公司当时即给予回击，称此事是子虚乌有。诺华制药中国负责媒体事务的人士日前强调，“诺华已经将青蒿素类药物的业务划入公益项目。”言外之意，是诺华并未有借此大赚一笔的图谋。

　　内讧导致一盘散沙

　　WHO出台单方青蒿素类药物停采令后，国内青蒿素原料药和制剂企业亦随之向复方进军。不过，截至目前，仅有桂林南药仿制的青蒿琥酯阿莫地喹片在2007年被列入WHO采购目录，但目前受到来自印度等国同类企业的强势竞争，利润微薄。

　　我国现拥有少数几个原创青蒿素类复方制剂：例如昆明制药复方磷酸萘酚喹片、华立药业的双氢青蒿素哌喹片、广东新南方的青蒿素哌喹片均未能拿下WHO的认证。华立药业更是与重庆健桥医药开发有限公司打起了长达近4年国内专利权官司。

　　纠纷的结果注定是两败俱伤，而跨国药企，尤其是印度的制药企业则渔翁得利。《重庆华立药业拟转让华立科泰医药有限责任公司股权项目资产评估报告书》显示，华立科泰及三家公司从事青蒿素类药物的生产（包括原料药和制剂药）的子公司，一直处于亏损状态。

　　资产评估报告指出，导致其亏损的原因，一是销售渠道受到限制，国内青蒿素原料药80%以上销售给世界卫生组织，用于非洲疟疾的治疗，但成品制剂认证一直举步维艰。二是国内青蒿原料市场竞争无序，生产和经营都存在跟风现象，价格和产量均不稳定，造成公司原材料成本居高不下；此外，还有印度等国家的竞争等。

　　在一些业内人士看来，现如今我国的青蒿素产业仍如“一盘散沙”，而重庆健桥与华立药业之争即是典型的佐证。

　　转机路在何方

　　时下，如何应对内忧外患，已经成为处在产业链低端的国内青蒿素企业必须处理的课题。一些企业试图通过贸易商，直接出口到私立医院药品市场。不过，私立医院市场由于采购量有限，其对销售的拉动作用难以与WHO和国际慈善组织的采购大单相提并论。当然，近期也有好消息传来。青蒿甲醚和青蒿素与2009年相比，均出现了价量齐升的现象。2009年我国青蒿素及其衍生品出口数量、金额双双下滑，同比下降15%以上。今年1-7月青蒿素原料出口62吨，去年同期仅为54吨。青蒿甲醚去年全年出口仅为20吨，而今年仅上半年就已经有17吨。青蒿素产业正在重现2004-2005年的景气期。

　　然而，如何赚取更多的利润，而不是仅作为原料供应商出现，依旧困扰着中国青蒿素制药业。这方面，印度已经先人一步。WHO在2009年底公布的最新通过质量预审的青蒿素类复方抗疟药中，印度有3家公司的复方蒿甲醚仿制药顺利入围。同年，印度已经从诺华手中，抢走了1500万人份以上的复方蒿甲醚市场份额。

　　作为青蒿素原料与原创药物发源地的中国，现状令我们尴尬遗憾。

（信息摘自：中国知识产权研究会、南方都市报、百度文库）

平心而论，围绕一个技术进行专利战略与布局，维持领先甚至是垄断地位，获得长效收益，必须是一个长期的，全局性的规划工作。忽视知识产权的重要性固然不可取，鼠目寸光也同样会造成很坏的结果。而后者，恰恰是当前中国过于浮躁的社会环境下，最容易犯的一个错误。

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