【技术交流】FDA对某企业检查过后发出的警告信（上）

2014-04-14 蒲公英杂志

FDA警告信（接到警告信的企业，其产品将被FDA退市）

在2009年8月24到28日，针对中华人民共和国吉林省舒兰市人民路2066号的吉林舒兰药物合成有限公司的原料药生产设施的检查中，FDA检察官发现其与现行药品生产质量规范存在显著偏差。根据《食品，药品和化妆品法案》第501（a）（2）（B）项，该公司用于其生产，工艺，包装和储存所采用的方法，或是设施设备，以及监控措施，不符合CGMP标准，这些偏差将导致你们的原料药掺杂。

我们审阅了贵公司在2009年10月12日的回复，发现其缺乏足够的纠正措施。

检查过程中发现的具体偏差包括但不仅限于下列部分：

1. 生产人员未能对所有的生产偏差进行报告和评估，也未对关键偏差进行调查并记录结论。

例如我们的检察官发现在（b）（4）分批次（b）（4）过程中，设备的温度和压力超出范围（低于（b）（4）温度和（b）（4）压力限）。检察官没有发现针对该项偏差展开的调查，也没有收到将会展开该项调查的承诺。工艺参数产生的任何偏差都应该有记录和解释，关键偏差应被彻底调查。

此外，检察官发现, 换班过程中, （b）（4）亚批在生产，新的值班人员到岗30多分钟后都没有向值班地点报告。你们应该有充分的体系确保关键操作处于人为的监控状态或受到其他适当的控制。

2.主生产记录没有包括完整的生产指令。

你们的主生产记录没有包括（b）（4）生产的所有步骤，而且批生产记录没有精确复述主生产记录的内容。主生产记录没有记录（b）（4）生产的（b）（4）阶段。

你们在2009年10月12日的回复声明提到将修订DMF文件包括关于（b）（4）的处理和（b）（4）的生产信息。但是你们没有提供证据表明这些措施已经记录在你们的主批记录中。我们还关注到你们没有为该药物和其他药物的生产过程进行全面评估，以全面保证所有的步骤都被记录在你们的主批记录和DMF文件中。完整的批生产记录是生产制造的关键部分，因为它能保证规定的程序被遵循，工艺被控制，以及保证生产的原料药质量。

此外，在你们现行程序中，从（b）（4）生产过程回收得到的（b）（4）的质量没有保障。请提供该过程中得到的（b）（4）的特征研究信息。

3. 用于生产（b）（4）的厂房和设施并未按照生产设施的清洁、维护和操作要求设计和建造。设施没有按照尽量减少潜在污染的原则来设计。

你们的设施表面难以清洁并可能导致产品污染。在（b）（4），你们的“洁净室”内，我们的检察官发现用于密封墙壁和天花板交界处的箔表面胶带脱落。我们的检察官注意到积累的碎屑遍及你们的（b）（4）USP生产设施中的墙壁和地板交接处。在被生产原料覆盖的（b）（4）和（b）（4）房间内的软管附近你们使用了粘合胶带。（b）（4）日常溢出到（b）（4）房间的地板上，导致你们（b）（4）的底部表面生锈，并且生产原料结块。检察官还发现在（b）（4）房间生锈的阶梯上累积有（b）（4）。对于我们检察官评价的（b）（4）区域有（b）（4）下面结块的原料，你们的职员用吸了脏水的拖把清理该区域。在2009年10月12日你们的回复中包含了对那些使得你们的设施难以清洁的显著的缺陷采取的纠正措施，但是我们担心你们仅仅处理了我们检察官在视察期间特别指出的事项。我们要求你们充分评估现在的清洁程序。你们也应该彻底评估你们的设施设计是否方便清洁和可以尽量减少潜在污染，并且充分评估对适当的清洁程序中给员工的培训，并确保符合CGMP。

你们依旧在使用（b）（4）区域内的（b）（4），尽管大约5%的（b）（4）表皮因为生锈而脱落。你们在2009年10月12日的回复中声称你们修复了该（b）（4）腐蚀的表面，并且在你们的纠正措施计划里包括了复查所有的生产设备以及以后加强对设备的检查和维护。然而，你们并未提供关于还有什么其他设备确定为需要修理以及所实施的修理的信息，也未提供表明你们的改进预防性维修程序的辅助文件。

我们的检察官注意到在连接生产区域的走廊上的装着大约是（b）（4）的手推车未遮蔽。在你们2009年10月12日的回复中声明所有的手推车内（b）（4）在暂存期间都应遮盖并储存在专用房间内。但是，你们并没有提供执行这项新要求的最新规程，或者是提供保障所有相关人员都受过改规程培训的培训文件。

此外，你们并未提及关于如何处理检查期间发现的在临接生产区域的走廊上的未遮盖的（b）（4）。

检察官还发现“（b）（4）洁净室”大楼（包括（b）（4）房）的通向走廊和相邻房间的门在生产期间没有关严。你们在2009年10月12日的回复中指出所有的门都要检查和并对有需要修理的门进行修理。然而，我们关心的是你们既没有处理职员没有识别这个和其他缺陷的问题，也没有确定一个报告和处理未来问题的机制。

4. 你们的质量部门未能拒收被异物点污染的原料药。

例如，（b）（4）批在顶灯坏掉之后被再加工过。这些批次分别被重新检测和重新编号为（b）（4）。

们担心你们没有拒收因为坏掉的顶灯而被玻璃和其他材料污染的两批产品。请提供你们重新处理这些批原料药的基本原因，并解释你们采取了哪些步骤保证这些批次的最终原料药以及其他用同样设备生产的批次没有被坏掉的灯的材料污染。我们还要求你们提供详细的防止类似的事故再次发生的纠正措施。

我们注意到贵公司在生产进行的过程中执行维护操作。现谨通知你们这是不恰当的做法。

你们也确认了（b）（4）批（b）（4）原料药中的黑点。你们的偏差声称：“操作人员将（b）（4）上的非固定的材料抖落到物料中。”请解释这个声明是什么意思。你们尚不清楚是否已经确认了这些黑点的来源，你们就重加工了这批原料并将它标记为（b）（4）。请提供你们确认该杂质的调查报告以及再加工这批料的基本原因

同时，请提供给我们你们用再加工批次原料药做稳定性试验的规程以及告知我们贵公司是否将这些和其他批次做了稳定性试验。（未完，待续）

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这样的情况也会去做国际认证啊？