关于生物类似药研发与评价的思考

作者：罗建辉，(国家食品药品监督管理总局药品审评中心)

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编辑：春雪

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作者简介：罗建辉，男，主任药师研究方向：生物制品技术评价

摘要：目的探讨生物类似药研发评价的相关问题。方法 结合《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)(以下简称《指导原则》)的起草工作，从生物类似药的起源、现行法规中相关内容、对于生物类似药的理解、生物类似药的研发评价思路、研发与评价的问题与难点等方面探讨交流生物类似药及候选药的内在特性与研发风险。结果与结论建议参照国内颁布的《指导原则》设计适宜的比对性研究，选择适宜的研发路径，评估论证研发工艺、生产规模、研究批次的代表性及合理性，清醒认识比对研究中的技术要求、相似性评判的难度和复杂性，慎重选择和开发生物类似药。

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伴随医药生物技术的发展进步，许多生物制品如重组单克隆抗体、细胞因子、糖蛋白激素、酶等在代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病等治疗领域中显示出其他药物无法替代的突出临床疗效。

而随着原创生物制品的专利到期、临床治疗价值的充分肯定，以及临床需求的不断增加，越来越多的研发企业期望加入到生物类似药的生产中，为患者提供与原创生物制品具有相似质量和治疗价值的生物类似药。顺应这一发展的形势和要求，国家食品药品监督管理总局组织药审中心起草完成了《生物类似药研究与评价技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》。本文结合该指导原则起草讨论过程中比较集中的问题及笔者参加国内外相关学术会议思考的一些体会，与业界专家学者一起探讨交流当下的认识和想法。

1 生物类似药的起源及含义

生物类似药源自“biosimilar”的简单中文翻译 J，最初翻译为生物类似物，后经学术研讨及国内技术指导原则的起草讨论，修订为生物类似药。这一翻译名称被借以泛指近年来兴起的生物仿制药，起名biosimilar的原因在于重组表达的生物大分子药物本身(包括原研药)并非均一，是高度相似或相近又结构复杂的一簇生物大分子组成的类似物”，特别是单抗类生物制品。但在生物制品仿制药的理念中，如何正确理解和界定生物类似药，形成统一的专有名词并用于指导目前国内研发，仍在探索研究中。一般认为生物类似药的研发评价与小分子化学药的genetic理念不同 ，但如何体现生物大分子的内在特征并符合生物制品复杂且相对不均一的特性，如何理解生物制品的“仿制”内涵与要义，当下引起了业界的极大关注和热烈讨论。

2 现行法规中的相关内容

现行药品注册管理办法中第二章，第二十条指出：仿制药申请，是指生产国家药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。因此，对于生物制品而言，法规中并没有给出清晰明确的生物仿制药概念，而只是强调需要按照新药的程序进行申报。笔者的理解是，国家对于生物制品的仿制研发和生产考虑到了其内涵与小分子化学药的不同以及研发评价的差异，不适于采用化学药的仿制药概念及相应的仿制研发途径申报，但当时还难以明确具体的生物制品自己的仿制途径(既不同于化学药仿制，又不同于原创生物制品的适宜途径)。因此，提出按照新药途径申报(即与原创生物制品密切相关的类似新生物制品性质的仿制研究)。

经过起草各方的共同努力，近期国家总局颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)(以下简称《指导原则》) ，文件中明确生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品，对于这类生物制品的研发与评价给出了明确的技术指导意见

3 对于生物类似药的理解

3.1 生物分子集合体的概念

生物类似药可以借用生物分子集合体的概念进行描述，这个集合体与化学药小分子有显著不同，它是由生物大分子本身内在的结构性质和特点，以及生产工艺过程带来的表达分子易变性、不稳定性或者多样性所决定的。这种多样性或多元化(同系物、相关物质)状态，由不同宿主细胞生产的内控条件、表达环境及纯化制备过程和条件不尽相同所决定，表现为多元分子(相近、相似)的构成特点，但不同的多元体分子构成状态在总体上应当是一致或者相似的，而不是分属于不同的集合体，或者看似分属于不同集合体，但实质上这些集合体在总体结构性质上和药理功效上是基本相同的，没有显著性差异。

3.2 生物类似药分子结构的非均一性

生物类似药由于其分子实体难以实现单一、均匀化的组成，这些生物大分子通常表现为多元体的构成特点，即多元化的非均一状态。但这种不同的、非均一构成状态本身(集合体)可能是相似的、可比的、临床治疗效应和安全性是相当的。即外在表现出的非均一混合状态，每批之间的细微差别和变异性，在内在质量和效应方面则没有本质性不同。这些差异性、多元化，如果能够通过指纹图谱的方式进行鉴别比较和归类，则有利于质控和批间质量的一致性。如果考虑生物大分子实体多元化的必然性，则应当允许这些复杂的指纹图谱出现差异化，并借助其他分析手段如生物活性(结合特性、效应特征、效应机制)的研究检测给予补充，用于交互印证和控制其临床使用的预期效应和安全性。

3.3 生物类似药的一般特性

生物制品通过生物方法／技术／生物体制备。凶此，对于生物类似药应当从生物分子及其作用的治疗靶位两个层面联合考虑。对于多数治疗用生物制品，常常已有母本模板基础，目标物源于生物体自身或者经过生物体表达，与生物体(特别是人体)共进化过程相适应，能够被活的细胞／生物体所容忍、接纳并表达，其生物相容性、靶位特异性、组织选择性、代谢特征及效应机制等，与化学合成的非天然存在生物体内的外源分子差异性较大，药效、毒性作用特征与人工合成的全新化合物分子实体有本质的不同。人体的潜在安全性担忧主要与种属差异、分子改构／修饰、分子状态(如聚合)等密切相关。上述基本特性，决定了生物类似药的生物学属性不同于化学药。

4 生物类似药的研究评价思路

由于生物大分子结构及组成的复杂性，仅靠物理化学分析方法通常难以揭示和控制其质量属性的全部特征，因此生产全过程的控制极为重要。此外，由于生物大分子之间功能的相似性或关联性等原因，对于同一制品，很难单从药物分子的理化特征检测分析上评判一个企业生产的制品与另一个企业生产的制品的一致性或完全等同性。

4.1 关于结构决定功能的理解

按照药物研究的一般规律和科学性认识，通常认为药物的分子结构基础决定其功能属性，以分子结构的确证预测其临床效应，这样的分析逻辑和研发思路对于非天然小分子化学物质而言十分重要和适用。但对于生物性质起源的大分子物质，由于其结构的复杂性、不均一性以及一定程度的可变性，从结构到功能的研发思路和验证研究理念，虽然不乏科学性，但由于结构确证研究及内在相似性变化十分复杂(甚至有可能超过原研药)，如果对尚未研究清楚的相似性反推要求到仿制药上，不但不能够体现仿制研究简化和减少不必要的重复性研究目的，反而会极大增加研发的难度并阻碍仿制研究的进程，无法实现仿制研究途径的经济实用性(借鉴和参考原研药)优势。因为生物大分子物质的结构分析和确证性解析研究，需要先进、强大的物理化学分析手段和方法，虽然结构的相似性为功能的相似性提供支持和基础，但对于大分子且具有高级复杂结构的重组表达的分子而言，在目前还难以研究清楚结构本身与其体内的预期药效行为和作用的完全(必然)对应关系的前提下，如果由于对分子结构确证的过分依赖和先决性取向，将会对生物类似药的研究评价带来极大的困难和挑战。因此，需要慎重考虑化学药小分子仿制的“结构决定功能”理念推演并应用到生物类似药的研发技术要求，避免过分强调分子基础的完全一致和先行决定意义，防止对于生物大分子的研究带来技术分析手段和研究结果分析上的诸多障碍，否则不利于生物药仿制与仿创的推进。

4.2 生物类似药的基本属性

药物的效应与药物分子与机体相互作用的体内过程密切相关。因此，需要从临床医学与分子生物学相结合的生物医学领域，一并考虑药物分子与机体的相互作用关系，在原研药积累的认识和揭示的规律基础上，对于相似性的评判，应当遵从质量研究、非临床研究，临床研究逐步递进的一般原则，但更加重要的是应当强调临床研究的最终决定权。通过药学的研究和积累，逐步建立适用于特定生产企业及特定制品的质量控制，后续再通过上市后的研究不断监控和完善药学质量研究，即临床前不宜过分强调和突出分子结构层面的完全对应性确证研究，而是通过有条件推进到临床研究过程来证实仿制的质量属性，并通过上市后的继续研究不断完善质量控制，注重同样临床效应和安全性的基础上再反过来考虑其分子结构的相似性(表现类似药效作用的分子，其结构并非唯一和均一，可能是同质物的混合体)，并为维持这样的质量相似性，而建立对应的生产全过程控制要求。这点不同于化学药小分子仿制药研发的思路。

4.3 生物类似药研发路径的考虑

对于分子结构基础简单明确、理化方法可以充分表征的生物制品，建议按照技术指南的研发途径和要求进行严格意义上的仿制性生物类似药比较性开发，即临床前药物分子层面全方位的相似性比较及严格的临床相似性对比试验。对于分子结构基础复杂、带有可变或修饰基团、理化方法难以充分表征的生物制品如抗体偶联药，建议考虑仿创性生物类似药研发路线，开展必要的有重要参考价值的药学和毒理比较研究，以具备临床接受认可的治疗价值为设计目标开展试验研究。注重药物分子层面的类似性和药物作用靶位层面的一致性，核心理念不是过分强调与已上市药物分子结构、功能方面的严格一致性，而是重在效应机制、作用途径上与已上市原创药物治疗靶位上的对应性或相近性，以及临床治疗价值的可接受性。充分利用原研药积累的临床知识、经验和研究成果，针对已证实的临床治疗靶点，开发相近或者类似的生物作用分子。既要仿也要创，注重于独立的自主知识产权保护。研发目标不以追求替换或者替代已上市原研药为目标，而以研制可获及、可支付和安全有效的临床治疗候选药为目标。针对那些严重威胁中国患者健康、生存质量乃至生命疾病的药物，尽早满足其急迫的临床需求。

4.4 比对研究的选择及意义

4.4.1 关于仿制性研究的借鉴性

如果原研药上市多年，建立了安全、有效性的良好记录和较稳固的质量控制基础，对于制备技术／平台有较好的专业认识，有较多可用的临床经验，分子特征及作用机制有较强的基础研究数据；同时临床前和临床研究的可分析借鉴数据比较丰富，对于重组技术表达的生物分子，具备研制的基础和条件的通用性，则应当避免不必要的重复性试验。如果被仿制的原研药在上市后经历过工艺放大、场地变更、工艺优化或其他方面的较大变更，且没有发生由于这些变更导致质量状况的显著改变，则表明该类制品的生产体系和质量控制条件对于变更的耐受性强，为生物类似药研发提供了较好的支持。如果已有多家生物类似药产品上市，则进一步支持特定制品被仿制的可行性、技术要求的通用性和研发途径的多样性。

4.4.2 关于仿创性研究的借鉴性

由于仿创的对象本身还处于研究开发的早期阶段，对其认识和积累的经验不多，可获得的临床研究结果比较有限，公开的资料也较少。因此，对于仿创者，可借鉴分析的研究资料还处于保密状态，难以获得，需要开展较多的自主性全面的研究。仿创研究需要比较改构、优化、选择的支持基础，对于注册申请需要提供更多的自主性研究结果，即对于创新的支持研究。

研发方面，建议以药学、毒理研究为基础，辅以必要的对照比较，用于借鉴性评估分析特定企业及其生产工艺过程制备的候选药质量状态、相关控制条件及支持开展临床试验的合理性。临床试验设计，应符合临床医疗实践和统计学的要求，最好是原研药为对照的试验，但也不排斥临床可接受的其他对照试验；研究结果证明的实际治疗价值和安全性为最终决定因素。

评价方面，非临床研究结果用于提醒关注差异化潜在的安全性风险，以及可能引发的新的未知风险；在此基础上借鉴和引用对照药已有的研究结果，推测候选药的预期临床表现和风险控制要点，以及是否足以支持开展临床试验。临床试验结果和治疗价值最终决定能否支持注册上市及临床使用定位。通常不以追求与原研药完全可以替代的治疗效果为目标，而重在评价是否具备临床可以接受的治疗价值为目的。

5 研究与评价的相关问题和难点

生物类似药的研发、评价与诸多利益方相关。对于患者群体而言，期望尽早获得质量可靠、安全有效的治疗药物；对于监管当局而言，希望尽早批准安全有效、质量可控、可及、可负担的药物；对于评价机构而言，需要评估研发的科学性、合理性，临床试验风险的可控性，临床价值的重要性，为决策机构提供推动性的决策依据和支持理由；对于研发机构而言，期望能够简化相关研究，借鉴已上市药物的研究经验和资料，避免重复性研究，特别是无明确判断意义和临床借鉴价值的研究内容，期望能够容许一定程度的差异化，分析差异化的潜在意义，明确差异化的接受标准；对于制药业而言，希望尽快获准类似药的上市生产，高投入和早回报。

国外技术指南通常要求全程对比、原研药对照，药学全套研究并加以对比研究，在此基础上可简化毒理和临床试验。如果借鉴使用原研药的资料和经验，需要从药学质量属性研究比较开始，逐步比较推进，出现差异性需要补充更多的研究比较；如果没有比较则不承认其为生物类似药；比较研究过程中可以在任何阶段否定其为生物类似药；对比研究的成本一效益对于国内研发机构与生产企业有较大难度。

笔者认为，药品的质量是由生产工艺过程及相关技术控制条件所决定。虽然原研药的专利保护已到期或者即将到期，可以进行仿制性研究，但原研药的实际生产全过程技术资料仍然处于非公开状态。仿制研究者需要根据自己对原研药积累的认识和建立的研究技术平台，开发出适用于自身要求的工艺路线和技术条件，需要研究建立自己的生产用种子细胞，选用相同的原材料，采取相近的生产工艺过程，使用相同的处方，制备出与原研药相似或者可比的仿制药。

对于研发者而言，仿制性研究既不同于原研药技术转移和转让的研究，也不同于原研药自身改进完善所进行的变更研究。因为技术转移、转让和自身变更都有原研的技术可获得性和内部已有的认识与经验基础。但对于仿制生产者，由于缺乏这些重要的技术信息，需要研究建立自己的核心技术和关键控制点，以实现殊途同归，生产出与原研药相似的仿制药。

通常，对于重组表达制备的生物制品而言，种子细胞、培养条件、表达调控等环节十分重要，而纯化步骤和制备工艺平台则一般具有通用性和相似性，制剂处方一般需要结合原液本身的性质和特点，以及临床给药的实际需求综合考虑。药品原液或制剂的质量只是生产过程最终结果的集中体现，生产过程的控制决定了最终的结果。最终结果的比较分析只能有限揭示和反映药品的一些代表性属性，而非质量属性的全貌。仿制药与原研药之间的相似或可比，一般从药品的质量分析开始，比对研究是相似性研究的基础和起点。终产品或者原液的比对研究可以揭示质量属性的基本特征，对原研制品的质量深入研究分析是必要的，在通用的工艺和控制条件下，不同的生产者可以生产出相似的药品，其质量研究数据和结果具有可比性。

但上述目标的实现，并真正研制出能够与国际接轨以及认可的生物类似药，还必须考虑研发各阶段、各专业及综合性评判时各种指标、参数、标准的选择和建立等实际问题，提供科学性依据和理由。对于代表性品种的研发数据收集、评价模型建立，单专业评价关键性指标和参数的选择，综合性评价的权重与整合，相似性评判的整体分析等疑难问题，均有待于今后进一步的研究探索。

6 小结

基于上述考虑，建议参照国内颁布的《指导原则》 设计适宜的比对性研究，选择适宜的研发路径，研究建立相似性评判的标准，全面分析研发的技术难度和失败风险，充分考虑对照药对于研发全程的可获得性，评估论证研发工艺、生产规模、研究批次的代表性及合理性，清醒认识比对研究中的技术要求、相似性评判的难度和复杂性，慎重选择和开发生物类似药。

摘自：《中国药学杂志》，2015年3月第6期

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