对原料药合成路线长短的一些考虑 ——转自CDE

发布日期	20070704
栏目	化药药物评价>>化药质量控制
标题	对原料药合成路线长短的一些考虑
作者	黄晓龙
部门
正文内容	审评四部 黄晓龙 0 U5 P; B" H0 L7 s+ c    近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 . a+ x) S4 @" ^    对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。 : E9 ~  j( L" ]- l: L; t    首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三， 原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 / Q$ S3 t5 T' R) ~- S8 d    正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。     因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。 0 n4 n' G8 O# B$ `: M3 u9 C

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这篇文章的观点2007年发表的 很有前瞻性啊。现在工艺路线缩短的变更越来越多了。我们几个品种都被发补或退审了的。而同时工艺路线缩短，年发补的品种要求补充的技术以及管理的内容与前年发补的内容相比，完全上了几个台阶。我们还在摸着石头过河。

现在基本上按黄晓龙提出的观点来确定工艺路线。

发布日期  20050608  
$ ]( o- P8 \+ B: P0 A: U. c' I栏目  化药药物评价>>化药质量控制  
标题  原料药申报生产合成工艺方面存在的一些问题及分析  
9 R" G% Q6 K' l, k9 u! W作者  史继峰  
9 L9 S; M5 m% k( d  y- S% c  E部门   
正文内容  审评四部 史继峰


2 |. d' a& |+ R3 j0 i* \  u
# n9 B( }, n6 O- [    摘要：本文对原料药报生产合成工艺的一些常见问题进行了分析，重点阐述了中间体来源改变应进行哪些研究。
    关键词：原料药  报生产  中间体来源

; v; F% j3 ^5 H5 n  R    一般而言，原料药申报生产时合成工艺多与批准进行临床研究的工艺一致。近来，在审评工作中发现，一些原料药在申报生产时，对其申报临床的合成工艺进行了修改。比较常见的一种注册现象是缩短原工艺路线的反应步骤，将原合成路线中需几步反应得到的重要中间体改成使用外购中间体直接进行下一步反应。药品申请人一般会认为，改用外购中间体既缩短了反应步骤又可提高反应整体收率，使工艺更适合大规模生产，因此工艺肯定是更合理的，对购买的中间体也就无需提供更多的研究资料。审评中经常发现申报资料中没有提供关于中间体来源改变后的任何研究资料，只是简单地提一句：某某中间体已能买到，现合成工艺直接以该中间体为起始原料进行以下反应……。
0 `( v/ H; C5 c% i8 S  p" R3 @    笔者认为产生这些问题的原因主要是药品申请人对中间体合成工艺改变可能会影响药品质量不够重视，因而未进行相应的研究。实际上，外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致，直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价，造成发补，从而延迟注册进度。为减少上述问题出现，笔者建议药品申请人在研究工作中注意以下问题：
    如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致，应予以明确并说明该中间体的生产单位。为考察中间体由自行合成变为外购对产品的影响，建议对变更前后中间体的质量进行对比分析，或通过终产品工艺改变前后原料药杂质批分析数据分析工艺改变对产品的影响。
    如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作，包括说明现中间体的详细工艺路线和制备方法，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。同时，对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，或工艺改变前后原料药在杂质种类、含量等方面有差异，考虑到杂质可能对原料药稳定性产生一些负面影响，申请人还应对这种杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。
# x+ P+ E/ J) p! h# u. d* S6 D, G! z    最后一点，应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验，这一点其实也是GMP的要求之一。另外，在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的一致性。
; N2 D  F& f" t' G8 A    总之，中间体来源改变决不是申报资料中用一两句话就能解决问题的，而应该根据具体的情况提供系统的研究资料。正因为如此，个人建议原料药在申报生产时不要随意改变中间体的来源。当然，如果有充分理由需改变中间体来源，建议进行必要的研究，同时制订中间体合理的（内控）标准并固定供货来源。
    以上是笔者对此类问题的一点认识和体会，愿与大家共同探讨。
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' Y0 x! x; g4 Q# E6 O# x( W发布日期  20050803  
9 [& N# k5 f0 U+ n栏目  化药药物评价>>化药质量控制  
标题  原料药合成工艺中复杂起始原料的质控要求  
作者  马磊  
部门   
正文内容  审评三部 马磊

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    摘要：从保证药品安全有效和质量可控的原则出发，结合审评工作中遇到的实际问题，对原料药合成工艺中使用复杂起始原料的情况进行了归纳分析，并提提出了现阶段处理此类问题的基本要求。
    关键词：原料药  合成工艺  中间体  质控
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( F7 W7 S0 J: W  S7 ?8 n+ A' d7 z

    药审中心为提高审评效率、减少多轮审评进行了不懈的努力。在对近期补充资料内容的回顾性分析中发现，由于在原料药的合成工艺中使用了复杂的化工产品作为起始原料或中间体，但提供的研究或证明性资料不够全面而导致发补的品种仍占有相当的比例。因此，有必要对这一问题进行总结分析，并与申请人进行交流，目的是在保证药品质量的前提下，进一步提高审评效率，缩短药品审评阶段占用的时间。
    目前在审评过程中遇到的此类问题主要包括以下两种情况：
. j, S* P: Y/ k2 J! u- F- [' Q    1）所用的起始原料或复杂中间体是化工厂生产的原料。如在巴洛沙星的合成中，多家申报单位采用化工产品5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯作为起始原料。由于合成的目的不同，化工产品往往仅对纯度指标比较关注，而对于有毒杂质和有机溶剂等影响安全性的问题考虑较少。这种情况下，为便于药品的评价，申请人应当提供所用起始原料的合成工艺，并对合成工艺进行分析，根据工艺中所用的原料、试剂、可能引入的杂质以及可能的副产物，有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。
    2）合成工艺所用的起始原料或复杂中间体为国内已批准生产的原料药。例如在葡萄糖酸依诺沙星的的制备工艺中，以药用的依诺沙星与葡萄糖酸成盐制得。由于依诺沙星本身为符合药品标准的原料药，其制剂的安全性也已经临床验证，质量和安全性是有保障的。这种情况下，申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。
    3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料已有药用标准。如在葡萄糖酸依诺沙星的合成中采用化工厂生产的依诺沙星作为原料。这种情况下申请人大多认为只要所用的原料按照依诺沙星药用质量标准检验合格，就可以控制终产品的质量。但这种想法是不正确的。因为在质量标准的建立过程中，要结合该产品的合成工艺、根据具体合成路线中可能引入的杂质和中间体的种类、并综合考虑各种杂质的毒性以及样品的实际稳定性情况，有针对性制定检查项目、检查方法和限度，才能保证药品的安全有效和质量可控。对一个具体的品种而言，它的质量标准有其个性化的特点；而国家标准是对多家生产企业产品的共性指标进行质控，所以不能机械地照搬套用。申请人在申报资料中仍然需要提供该原料的实际合成工艺，并对工艺中引入或产生的有毒杂质和试剂进行研究分析，有针对性的制定内控标准的检查项目和检查方法，可以参照已有的药用标准确定检查项目的限度。
    尽管在原料药的合成工艺中使用复杂的起始原料或中间体可以降低药品生产企业的生产成本，但应当指出，这种做法可能会对药品的质量和安全性带来不利影响。药品生产质量管理规范总则第二条：“本规范……适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序”。但是考虑到对于关键工序的定义尚不够明确，从保证药品的安全有效和质量可控这一根本原则出发，还是建议药品生产企业应尽可能地在原料药生产的全过程中实施GMP管理的规范和要求。
    以上为个人在审评过程中的一些考虑，希望与大家就此问题进行探讨交流。


发布日期  20070706  
栏目  化药药物评价>>化药质量控制  
标题  加拿大对合成用起始原料的相关要求简介  
作者  黄晓龙  
  Q' S( ~! }2 e0 U" p部门   
正文内容  审评四部  黄晓龙
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3 x5 A; H0 ]) u9 j& Q
+ S+ Q+ P2 |6 A  A( D1 k
4 K0 M; _4 S3 c    2007年5月23日加拿大卫生部在其网站上公布了一份药学方面的问题与解答，其中一个问题是“对于化学合成的原料药，在提供其起始原料的资料时应详细到何种程度？”。对此问题，加拿大卫生部治疗产品局药学评价司的回答如下：
5 G0 d8 M7 f: y8 p4 ]    尽管ICH的Q7A指导原则中对原料药的起始原料（API Starting Material）有一个定义，但与本文中的合成用起始原料(starting material for synthesis) 有所不同。这两个概念之间可互为补充，因为两者的出发点不同，Q7A指导原则中的起始原料主要是基于GMP的管理要求而确定的，而本文中的合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。在很多情形下，合成用起始原料在合成路线中的位置要比Q7A中的原料药起始原料提前好几步。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。
    一般而言，申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：
) t6 R1 ~6 r$ T& G' J4 l& Y    1）应是合成原料药的最后中间体[注]前一步或几步的合成前体。
3 w$ k" k0 m, `& I' w$ O    2）已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。
    3）有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。
; H$ @2 C5 X( P' E- K5 T[注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。
/ ]/ d  s; L' j0 {0 s    应当提供将某一化合物选为合成用起始原料的依据，并提供其标准制订的依据。
    为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。
    从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。
3 P! z3 f! L* }; Y  P& x    从以上要求我们可以看出：由于起始原料中残留的各种杂质均可能带入到原料药中，从而影响药品的安全性。因此，加拿大卫生部在审评原料药时，对起始原料的相关资料也非常重视，主要是从起始原料的选择、制备工艺与可能引入的工艺杂质、严格的质量标准等几个方面对起始原料进行质量的全方位控制，并要求原料药生产厂提供相应的资料。这与我们中心在去年一月内部讨论制定相关技术要求的思路是基本一致的。希望各原料药申报单位在选择合适的起始原料时予以参考，从源头上就采取措施保证原料药的质量。

CDE原料药方面的 内容汇总上面了

其实中心思想就是：你的合成不要是买来原料简单精制就行！

谢谢分享~~~··~

鉴定完毕，此贴为好贴。各个审评人员都有自己的想法，但是就是没有个龟腚来作为指导原则，按理说，不需要规定几步，按现实来说，还是需要！

vial0113 发表于 2014-4-3 10:02 AM
其实中心思想就是：你的合成不要是买来原料简单精制就行！

, |/ j5 y3 Y  i5 Z% F复杂精制呢？有些似乎买来的精制几次，但是也没有经过成键的反应。