儿童临床研究项目伦理审查关键点

作者：卢耀文 (广州威尔曼新药研发有限公司)

编辑：春雪

作者简介：卢耀文，女，硕士， 主要从事新药临床研究

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[摘要] 在开展以儿童为对象的临床研究时，儿童作为弱势群体，严格的伦理审查是保障其受试者权益的重要手段。伦理审查宜注重全面性、持续性，制定额外的保护措施，正确对待知情同意。

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现在国际上临床研究选择受试者时通行的伦理准则是公平分配负担与收益，即公平准则。临床研究时弱势群体受试者的权益易于被忽视甚至受到损害,但又不能完全将其拒之门外，所以在保证风险最小化的前提下，宜考虑为他们提供一个享有参加研究且可能得到益处的机会。然而公平准则的实施难度很大。儿童作为弱势群体，实现公平准则需要有补充的伦理要求。虽然国内外对儿童是否应该参加临床研究仍存在不同的观点。但目前一些发达国家已经制定了涉及儿童临床研究的相关法规文件。国家统计局2010年第六次全国人1：3普查数据显示。我国儿童人1：3数量庞大。重视儿童健康，改变传统的按照成人剂量折算、按照体表面积或体重计算给药方法，规范儿童用药很有必要。各国相关药政管理部门都意识到严格规范的伦理审查是鼓励实施儿科临床研究的重要前提，本文在参考国内外相关临床试验法规基础上对伦理审查的关键点进行一个提挈，为有意进行儿科临床研究的医药工作者提供参考。

伦理委员会成员

儿童群体的特殊性决定伦理审查成员组的特殊性．成员中需要有熟悉儿童状况和疾病的人员。我国现行2010版《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中暂没有对儿童临床研究的审评人员提出特殊要求。考虑到儿童临床试验的特殊性，作者建议相关单位在对以儿童为受试者开展的临床试验审核时，伦理委员会可聘请23名儿科专业人士作为审核顾问。

美国食品和药物管理局(FDA)在2013年2月20日发布了《儿童参与FDA规定药物临床研究的额外保护措施》，该法规建议伦理委员会成员宜包括专业人士和与儿童良好相处的普通人士，如儿科医生、护士、营养师、药理学家，儿童心理学家，非儿科领域临床医生，幼儿教师等。这些成员需不断接受教育，设立标准和程序不断进行自我评估、认证，为儿科临床研究最佳实施提供较为有力的组织保证。

法国已经建立儿科研究中心网络(CICPS)，其中新生儿感染治疗(TINN)是一个主要协作网，TINN协会包括来自7个欧洲国家在儿科药物评价领域经验丰富的儿科医生、药理学家和临床药师。除了专业方便的影响力，TINN也组织教学和项目培训，使协会成员在较高的科学水平和伦理标准下开展儿科临床试验。

人用药物注册技术要求国际协调会(ICHE11)指出当研究方案中涉及儿童，伦理委员会或机构成员中应有具有儿科临床、伦理、心理学知识的专家或者聘请这些专家作为顾问。

伦理审查  

试验开始前应对纳入儿童进行临床研究的合理性或特殊要求进行充分评估．如试验应针对儿童特有的疾病，已有的用于成人的治疗方式对儿童不适用，某类成人的疾病被怀疑起源于儿童期，通过纳入儿童进行临床研究有助于增加对疾病自然进程的了解，提高预防能力等。儿童作为一个弱势群体，应有额外保护措施保障其权利和利益不受损害。儿科临床研究风险与受益的难预测性决定伦理审查宜注重全面覆盖、额外保护措施和持续性的特点。

1 全面覆盖

只要是涉及到儿童受试者的临床研究，由于受试者的认知和决策能力尚未成熟，所有研究中心必须对全部研究进行伦理学审查。

2 额外保护措施

促进对人类受试者的尊重并保护他们的健康和权利是医学研究必须遵守的伦理标准。有些研究人群尤其脆弱，需要特别的保护。这些脆弱人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群，以及那些容易受到胁迫或受到不正当影响的人群。我国现行2010版《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中提到“涉及弱势群体的研究，具有相应的特殊保护措施”，具体体现在其开展要有几个前提，如唯有以该弱势人群作为受试者，试验才能很好地进行；试验针对该弱势群体特有的疾病或健康问题。同时指出当试验对弱势群体受试者不提供直接受益可能，试验风险一般不得大于最小风险。我国医药研究者及相关部门已经逐步重视弱势群体作为受试者进行临床试验的特殊保护，但相关细则仍然有待完善。

美国联邦法规(21CFR56)中伦理委员会审评原则强调。当试验中含有容易受到胁迫或不当影响的儿童、孕妇等人群时应给予额外的安全保护措施维护其权利和福利。2012年4月1日修订的 21CFRS0 Subpart D明确指出，在研究给儿童带来的直接利益或对其健康的促进大于研究可能造成的最小风险的前提下，伦理委员会还必须从申请材料中对风险与预期受益进行评估：

(1)风险和预期受益对受试者来说是合理的；

(2)与其他可供选择的方法相比，该研究的风险与预期受益的关系对于受试者来说至少是有利的；

(3)对于征求孩子与他们的父母或监护人的同意有足够的规定。

有些临床研究可能给受试者带来超过最小风险的伤害或没有显示出给受试者带来直接利益的前景，但可以普及有关疾病知识，对于此类研究，除非伦理委员会发现申请材料支持以下结论，否则将不批准儿童纳入试验。这些结论包括：

(1)该研究风险与最小风险相比增加的幅度范围很小：

(2)采用的药物或程序干预带来的体验与受试者内心实际或期望固有的医疗、牙科、心理、社会、教育环境相吻合。

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最佳儿童药物法案(BestPharmaceuticals for Children Act，BPCA)中规定，进行儿科临床研究必须与儿科临床试验单位如儿科药理研究单位签订合同，联邦政府对试验计划有一定的资助，对于一个健康的孩子或有病的孩子需分别明确“最小风险” 的定义。同时，进行临床研究时对作为受试者的儿童应得的财务补偿的支付对象和数额需明确，可以是儿童或其父母、监护人或合法授权代表。

3 持续性审查

鉴于儿科临床试验风险较大且不可预估，试验开展后，很有必要实施持续性审查，美国在2012年2月发布了伦理委员会持续性审查指导原则，目的在于评估试验从开展到持续审查进行前风险是否最小化、风险与预期的效益是否合理、研究方案是否能提供保证受试者安全的监测数据、是否有足够的规定来保护受试者的隐私和保持数据的保密性、是否采用了合适的额外保护措施保护弱势群体的利益。进行持续性审查前，伦理委员会需收集相关信息：

(1)简短的项目进展书面报告、研究总结和参考文献，包括完成受试者人组数、初审或前一年持续性审查结果、与研究有关的新的信息(包括发表的和未发表的信息)、一个简短的有关对未预料到的事件的总结(如不良反应发生的频率或严重程度是否在预期范围内)、自上次审查以来退出试验的受试者情况总结、自上次审查以来受试者对该研究的抱怨总结；

(2)最新版本的协议、知情同意书，最新的样品；

(3)对知情同意书和协议作出修改的所有文件；

(4)其他与研究主题相关的最新的风险信息，包括国家机构发布的相关重要信。

如是多中心临床试验．参加单位宜根据前期试验结果结合自身经验重新进行伦理审查，如发生与预期不符的不良事件或严重不良事件宜及时调整试验方案或终止试验。

我国对于儿科药物临床试验的伦理审查体系尚有待完善，通过国家食品药品监督管理局进行专业资格认定的、能够从事儿科药物临床试验的研究中心数量少。截止2013年4月9日，全国通过儿科药物临床试验认定的机构只有50家。伦理审查是依法最佳实施临床试验的第一步，鉴于我国目前儿童药物使用数据缺乏，儿童药物使用参考信息网络有待建立，伦理审查宜结合儿科药物循证医学研究结果．审查委员会中应考虑具有儿科方面知识和经验的人。

知情同意

知情同意书是受试者与研究者自愿达成的一种具有法律效力的协议，签订协议的前提是受试者具有充分的知识理解试验相关信息。随着儿童年龄的变化。其对信息的理解力和独立作出决定的能力不断改变，这也使涉及儿童的临床研究在开展知情同意时受到挑战。

1 儿童的“同意”能力

1.1儿童“同意”权利的保护

儿童有被告知，有表达一个观点和影响一个决定的权利，寻求同意的方法需方便且适合儿童的年龄和理解能力水平。英国医学研究委员会(MRC)在1991年制订了《涉及儿童的医学研究伦理学指南》，2007年8月24 日重新修订。该指南规定，儿童的身体受法律保护．除非得到其父母或合法监护人的允许，对其做任何事情都是违法的，包括触摸。指南强调获得同意的过程比在纸上签名更重要，临床试验法规规定口头同意是无效的，同意必须是书面的，除非知情人不能书写。一般来说，如果儿童有足够知识和能力理解知情内容。法律角度上是“他们”而非“他们的家长或监护人”作出同意。随着年龄的增加，同意的能力主要取决于理解知情内容和作出权衡的能力，儿童能作出同意的能力水平与他有能力作出复杂的、严肃的决定息息相关，指南对怎样具体实施评估儿童同意的能力提了几点建议：

(1)做决定时理解和保留信息的能力，尤其是所得结果是否受到干预；

(2)在做决定过程中是否可以使用和衡量信息；

(3)是否可以准确传达和沟通所作出的决定。

这提示我们在试验前需设计一个模板，模板中的事项能够有效地检测出儿童对复杂问题作出决定的能力。

在儿童知情同意过程中。不应存在任何不正当的利益引诱。一些有自主能力的儿童受试者参加的试验。由于孩子对参与试验的利益风险有一定了解．可能出现儿童不希望父母知情的情况，国际通行法则是尊重儿童的意愿为主，但是劝导孩子让其父母知情。在获得父母或法定监护人签署知情同意的试验中，儿童受试者在任何情况下拒绝参与研究的意愿都是有效并应该尊重的。

1.2 儿童“同意”能力的评估

儿童知情同意能力的判断，有两个标准，一是法律标准，二是认知标准。临床试验中的患儿并不完全是未成年患者，如英格兰、威尔士和北爱尔兰的临床试验法规规定未成年人为未满16岁的公民，而不是未满18岁的法定未成年年龄，他们认为l6～l8岁的年轻人有能力给予同意。我国民法通则规定10周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人，可以进行与他的年龄、智力相适应的民事活动；其他民事活动由他的法定代理人代理，或者征得他的法定代理人的同意。不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。我国临床试验实践一般认为学龄儿童(≥ 6周岁)都应征求儿童本人的意见，0～3岁儿童很难获得其真实的意愿表达，3—4岁儿童也许能部分了解风险和受益，一般6周岁以下儿童受试者的知情同意需要得到父母或法定监护人同意。

二是认知标准。随着生理的发育、学习和经验的积累，儿童认知水平不断发展。认知能力测验用来衡量智力、记忆力、注意力、知觉推理能力等认知能力。属于心理测验范畴，进行测验时必须遵循一定的原则。应根据测试目的选择适宜种类，应与受试者建立友好信任关系，应营造温馨和谐的环境，让受试者能表现出真实的反应。测验的实施者应接受严格训练并进行资格认定，严格遵守职业道德，对测验的内容和结果应保密，并能正确解释测验的结果。常用的儿童认知能力测验方法有韦克斯勒智力量表、瑞文联合测验、麦卡锡儿童智能量表等。

2 研究者“同意”的寻求与告知

儿童受试者尚没有足够能力给予“同意”，为确保临床研究的最佳实施，《儿童参与FDA规定药物临床研究的额外保护措施》强调研究者在寻求“同意” 时应更用心倾听．充分告知，积极应对研究过程中出现的各种问题。需要遵循的原则是儿童受试者“同意”的作出是完全自由的，在寻求“同意” 时需注意：

(1)即使不需支付试验经费，也不能使用经济因素诱导；

(2)不对受试者的家庭施加压力．避免诱导儿童成为受试者或诱导家长从而间接纳入儿童；

(3)给受试者或其监护人尽可能多的时间考虑是否要参加试验；

(4)鼓励家庭成员与亲戚、陪同人员或独立的顾问参与讨论临床试验。

在告知时需要说明：

(1)告知其可以拒绝参与和有权利在试验任何期间退出，并且不需要说明原因；

(2)告知退出临床试验后，也不会受到任何歧视或不平等对待；

(3)提倡家长或其监护人在试验过程中陪同受试者；

(4)正确应对试验过程中家庭提出的问题，出现的焦虑或痛苦。

值得一提的是．应当尊重儿童拒绝参与或同意继续试验的决定，如果在告知过程中，儿童对试验程序表示不满，研究者应当认为这是一个有效的拒绝。同时，针对不同年龄阶段的儿童。知情同意书的设计也应当充分考虑，应使用儿童容易理解的表述方式，如适当的图画解释。

3 作出“同意”的行为主体

正确对待代理人知情同意权的问题是实现知情同意原则的重要内容。维护代理人行使知情同意权的合理性取决于受试者与代理人意见一致，代理人被受试者委托代知情同意。如果儿童尚无足够的知识和理解能力作出同意，其家长或监护人代替该儿童作出同意是合法的。家长或监护人是指对孩子负有法律责任的人，未成年人的父母是其监护人。未成年人的父母已经死亡或没有监护能力的，由下列人员中有监护能力的人担任监护人：祖父母、外祖父母、兄、姐；关系密切的其他亲属、朋友愿意承担监护责任，需经未成年人的父母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会同意。

4 知情同意书的签署

知情同意寻求的过程应当比签署姓名更为重要。除非临床研究有特别规定，口头表达同意一般无效。儿童在进行试验相关的检测、治疗或护理之前需先签署知情同意书，签署流程见图1。

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