药物都通过双盲测试才认为有效吗？——关于临床试验的一些错误认识

这篇文章有点长，加个摘要：

本文引用了一些法规、指南和文献上有关四个阶段临床试验的的条文和描述以及有关临床试验中盲法设计的一些内容，涉及到中医相关讨论中有关临床试验和疗效评价的一些错误认识，包括：
1、现代科学认为药物都通过双盲测试才认为有效；
3 z2 K5 ~6 T4 [( P" Q2、药物的疗效是通过随机对照双盲试验确定的；
3、在现代医学中，药物在保证了安全性，了解了所有不良反应后才上市；
+ X! n& g2 q7 }/ w4、药物的不良反应是现代科学发展后，在RCT中被发现的
最后顺便介绍了一下中医临床试验中双盲实施的困难和目前的解决方案。
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正文：
. ^* Q) ~" _1 Q' \' R在一些中医的讨论中，许多人对于现代临床研究以及随机、对照、安慰剂、盲法已经有了粗浅认识，但是对于临床试验缺乏具体的了解，在相关的讨论中常常有一些不准确的理解和认识。我以“临床”为关键词查询了一下本论坛的帖子，发现有关临床试验的内容很少，检索到@ZC 的一篇“来介绍一下现代医学是怎样确定药物疗效的”，http://www.guokr.com/post/50519/ 大体上介绍了现代医学对疗效的认识。因此，我默认为果壳上的大众已经对为什么要进行随机、对照、盲法已经了然，如果还有问题的，可以参考ZC这篇帖子。

我先从一个最常见的误解开始，即“现代科学认为药物都通过双盲测试才认为有效”开始。

按照绝大多数国家目前的做法，一个由企业研制的药物上市前需要经过一系列的临床试验。这些临床试验通常分为四个阶段，及我们常说的I-IV期。

根据我国现行的药品注册管理办法，对这4期的临床试验描述如下：
“临床试验分为I、II、III、IV期。
　　I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
+ N. O" Z/ f' Q, l　　II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
* k7 a! U0 K* z/ ]. p, Y/ x+ ]4 a　　III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
　　IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。”

考虑到有些人会认为国内的法规通常是不完善的，下边在引用一段WHO的Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products(医药产品试验良好临床操作指南)中的描述作为对比：
“Phase II
- ?' D' T' g( L# RThese trials are performed in a limited number of subjects and are often, at a later stage, of a comparative (e.g. placebo-controlled) design. Their purpose is to demonstrate therapeutic activity and to assess short-term safety of the active ingredient in patients suffering from a disease or condition for which the active ingredient is intended. This phase also aims at the determination of appropriate dose ranges or regimens and (if possible) clarification of doseresponse relationships in order to provide an optimal background for the design of extensive therapeutic trials.”

加粗部分译文：
: K$ J9 f' P" a8 B这些试验在有限数量的受试者中进行并且常常（在后期）是对照（比如安慰剂对照）设计。

“Phase III
4 b* s, t( F7 z: d- c( KTrials in larger (and possibly varied) patient groups with the purpose of determining the shortand long-term safety/efficacy balance of formulation(s) of the active ingredient, and of assessing its overall and relative therapeutic value. The pattern and profile of any frequent adverse reactions must be investigated and special features of the product must be explored (e.g. clinically-relevant drug interactions, factors leading to differences in effect such as age).These trials should preferably be of a randomized double-blind design, but other designs may be acceptable, e.g. long-term safety studies. Generally, the conditions under which these trials are carried out should be as close as possible to normal conditions of use.”

加粗部分译文：这些试验最好采用随机双盲设计，但是其他设计也可接受，比如长期的安全性研究。

Phase IV
Studies performed after marketing of the pharmaceutical product. Trials in phase IV are carried out on the basis of the product characteristics on which the marketing authorization was granted and are normally in the form of post-marketing surveillance, or assessment of therapeutic value or treatment strategies. Although methods may differ, these studies should use the same scientific and ethical standards as applied in premarketing studies. After a product has been placed on the market, clinical trials designed to explore new indications, new methods of administration or new combinations, etc. are normally considered as trials for new pharmaceutical products.

加粗部分译文：IV期：医药产品上市后进行的试验。

可见，1、现行法规中并没有强制要求药物上市前经历的临床试验一定需要随机对照双盲试验。2、药物上市前只经历了III期临床，对IV期临床试验没有强制性要求的机制。

同时，在循证医学领域，牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别中，证据水平为1级的包括：1a：同质性的RCT的系统综述，1b：单一的RCT(可信区间较窄)，1c：全或无(未治疗前所有患者均死亡或部分死亡,治疗后仅部分死亡或全部存活)。我们知道RCT是随机对照试验的缩写，这里就完全对盲法没有要求了。这是为什么呢？

我们继续看看其他文献中对盲法的描述：

“很多研究者和读者天真的认为，只要一个随机对照临床试验是双盲的，那么他的质量就很高，就好像双盲是随机对照试验的一个必要条件。虽然应用双盲是一种较强的设计，没有应用双盲的临床试验不能想当然的认为是较差的试验。”
# C6 D5 [; r/ ]$ s# Z' I5 O“一些研究者、读者、编辑过分强调盲法在防止偏倚中的作用。有些人甚至认为只有使用双盲的随机对照试验才是高质量的（认为双盲是随机对照试验的一个必要条件）”事实上科学研究远比此复杂。一项随机对照试验即使没有应用盲法，方法上也可以是完全正确的；相反，虽然应用了双盲，方法学上也可能不正确。……虽然双盲原则意味着科学性较强的试验设计，但他不是试验总体质量的主要指标。而且许多研究也无法采用双盲。这些研究应该从总体价值上进行评价，而不是仅看是否采用了无法实施的双盲原则。诚然，这并不是说盲法不重要。盲法可以减少偏倚的发生，证据也证实了这种作用。研究调查表明，在总体上，在减少偏倚上盲法没有分配隐藏来的重要。”（摘自《柳叶刀临床研究基本概念》 187，194-195.）

“如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验。无论是采用单盲或非盲的临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。”（摘自《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，5-6）

可见，在临床科研实践中，由于可行性和方法学上的考虑。盲法原则相对于随机对照，并没有成为临床评价药物疗效的根本准则。尽管在药物疗效评价中，双盲被作为一种高质量的设计被推荐和尽量使用，但并不意味着现代医学中所有的药物都需要在双盲试验证实有效后才上市，更不意味着现代医学中使用的药物和治疗方案都通过了双盲试验证明有效。

但是药物的疗效和安全性是一个十分复杂的问题。对一个药物的疗效是通过一系列同一目的的临床试验来确定的。很多时候，同一个药物针对同一个适应证作的RCT可能出现不同的结论，怎么办呢？那一定是需要评价这些研究的方法学质量，综合考虑。循证医学中的最高级证据是“同质性的RCT的系统综述”，而不是“单一的RCT”就说明了这一点。

相信这可以让大家意识到对药物疗效评价认识的另一个错误，“药物的疗效是通过随机对照双盲实验确定的”。尽管RCT认为是药物疗效评价的“金标准”，但药物的疗效并不是通过单个的RCT来认可的。

现代医学非常关注药物安全性的问题，甚至从管理和法规的层面，对安全性的关注甚于对疗效的关注。药物临床试验的四个阶段的描述应该很清楚。上市前对安全性的考察在上市后的4期临床是继续进行的。考虑到前三期临床试验样本量十分有限，所以对安全性只有一个粗浅的认识。而药物进过三期试验就上市了，对IV期试验没有强制性要求。所以对安全性所以对药物安全性的认识是通过药物在上市后广泛使用后，在不良事件监测的过程中逐渐确认的。

所以“药物在保证了安全性，了解了所有不良反应后才上市”，“药物的不良反应是现代科学发展后，在RCT中被发现的”也是错误的认识。

中药在临床试验中则遇到了盲法设计的技术问题。临床试验中的盲法通常采用安慰剂（模拟剂）来实现。而安慰剂要求与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。如果使用中成药，或者传统的中药汤剂，即便不是让患者自己煮，给出所模拟的药物在外观、气味等方面完全一致的模拟剂几乎是不可能的。对于中药汤剂，目前安慰剂的解决方案最常用的有两种：一种是采用中药配方颗粒，并且制作模拟的中药配方颗粒，但这种方法也无法真正严格的实现外观、气味等方面完全一致。另一种方法是采用极低剂量，认为无法起到疗效的汤药当做安慰剂。这样试验药和对照药在气味上会很接近，但是会略淡一点，颜色可以通过色素加深。这两种方法都是中药双盲的实践，严格的说还无法真正达到“安慰剂”的要求。

而针灸就更加难以实现双盲了。国外有很多种假针的模拟技术，但这一操作无法对研究者设盲，只能实现单盲。这些技术在很少接受针灸治疗的国外姑且可以骗过患者，但在国内有大量针灸经验的患者身上，几乎完全不起作用。

所以大多数中医临床试验（尤其是经费不够的时候）采用的是单盲（评价盲）或者非盲法的设计。

来源：果壳网

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