临床试验中对照组的有关问题

文/ 苏炳华 魏朝晖
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: V- [5 J2 N/ {. q) }        我国国家食品药品监督管理局2007年10月1日公布的《药品注册管理办法》规定：Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为Ⅲ期临床试验研究设计、给药方案、剂量等的确定提供依据。Ⅱ期临床试验可以根据具体的研究目的，采用多种设计形式，包括随机盲法对照临床试验。
$ X" l; T/ G: \! u& Q" ]4 p        Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
        这里两次提起随机盲法对照试验。本文将对临床试验中的对照组的有关问题进行讨论。
        一. 对照的必要性和设计类型
1 L3 G9 C& `6 l3 Q9 Y        比较性研究是临床试验的重要方法。为了说明新药的疗效和安全性，必须选择一个可供参照、比较的对象，即对照药。设立对照药可以科学、定量地判断，受试者在疗效与安全性方面的获利有多少是来自于试验药物。在临床试验中，习惯将接受对照药治疗的受试者人群称为对照组，接受新药治疗的受试者人群称为试验组。
. s6 y% n; c3 N; w9 {        对照的设计类型有平行组设计和交叉设计。平行组设计是临床试验中最常采用的设计类型，可以设置一个或多个对照组，试验组也可设计多个剂量，完全取决于试验方案。
! t' i8 K3 N" k' O1 X7 r  E2 T3 M        交叉设计是受试者在试验的不同试验阶段，分别接受不同的药物。交叉设计是将自身比较和组间比较的设计思路相结合的一种设计方法，既可以控制个体间的差异，又能减少受试者人数。最简单的交叉设计是2×2形式，即：受试者在两个试验阶段分别接受对照药和试验药。至于受试者在哪个阶段接受哪种药物则随机确定。2×2交叉设计的临床试验，需要经历四个试验过程：准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。由于在两个试验阶段，受试者将接受不同的药物，为避免前一阶段药物对后一阶段药物的影响（延滞效应），交叉设计的临床试验必须安排足够长的洗脱期、或采取有效的洗脱手段，以消除延滞效应。交叉设计还应尽量避免受试者的脱落。
- W* q) ^5 s( X# M8 J2 ?" z        二. 随机化和盲法
: Z" Z7 z5 [# I2 c; }' W- o. Z        既然是比较性临床试验，那么各组受试者必须具有可比性。可比性不仅是指受试者来自相同的目标人群（总体），而且还包括在试验期间，除接受的药物不同外，其它条件均应该保持一致。要做到这一点，并不容易。因为在临床试验的设计、执行、分析等过程中，可能会受到各种因素的影响，造成一些偏倚（或偏性），破坏组间的可比性，最终致使疗效或安全性评价偏离真值。偏倚可能来源包括：对治疗的误解、受试者的选择性分组、受试者对治疗的态度、研究者的主观评价、对脱落病例的处理以及在分析中剔除数据等。
- e5 b  G4 s: W5 A, q+ c        临床试验中，必须全程控制偏倚，随机化和盲法则是重要控制措施。因此，一旦提及对照试验，我们就会想到随机化和盲法。
        随机化是指临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。随机化可以使各处理组的各种影响因素（已知的和未知的）分布趋于相似。
        涉及临床试验的各方面人员（包括申办方、研究者、受试者、临床监查员、数据管理和统计等）对随机分组的不知晓称为盲法。盲法也是控制临床试验偏倚的措施之一。
8 L* x! z% G- P3 U/ t. d2 g        根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和开放。如果临床试验的各方面人员对随机分组都不知晓，则称为双盲，只要有一方可能知晓称为单盲。如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行开放性的临床试验。无论是采用单盲或开放性临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施。例如，主要评价指标应尽可能客观，采用随机分配信件法入选受试者，参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中应尽可能保存盲态等。在临床试验方案中，应该详细说明采用不同设盲方法的理由，以及采用的方法和措施使偏倚降低到最小。
. f; e3 e' z! C        随机化与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。
# x% l/ z, U) Y- Z4 h        三. 对照类型
        临床试验中的对照组设置有五种类型：安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。前四种对照类型，要求试验组和对照组的受试者来自同一个病人总体，被随机地分配进入各个组别，第五种类型“外部对照”，实际上，对照组与试验组是来自不同的病人总体，因此它只在特殊情况下、用于特殊目的的临床试验。
        在谈到对照类型的时侯，需要明确一个概念：自身对照不是一种独立的对照类型。常有这样的临床试验：无对照组，受试者用药后，病情好转，得出结论认为药物对某适应症的疗效明显。我们认为这样的结论是可疑的，因为受试者病情好转受诸多因素的影响，例如饮食、营养、生活习惯、合并用药等各方面，在用药前后都有可能发生变化，所以病情的好转，难于归因于药物的作用。
, A  s! |2 f( B, ]        1、 安慰剂对照(Placebo Control)
' X5 E: @+ A* C) G) T0 C  |9 Y        安慰剂是一种伪药物(Dummy medication)，其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成份。
        设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。设置安慰剂对照还可以消除疾病自然进展的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正的疗效和不良反应，所以能够直接量度在试验条件下，试验药物和安慰剂之间的差别。
        安慰剂对照常常是双盲试验，安慰剂对照可以是平行对照，也可以是交叉对照。必须指出：使用安慰剂的临床试验不一定就是安慰剂对照试验。例如在阳性药物对照的试验中，为了保证双盲的执行，常采用双模拟技巧(Double Dummy)，为试验药、阳性对照药分别制作安慰剂。
        2、 空白对照(No-treatment Control)
; _7 q2 N9 T% R        临床试验中，对照组受试者不接受任何对照药物，称为空白对照。试验组与空白对照组的受试者分配必须遵循随机化的原则。与安慰剂对照相比，由于空白对照组不接受任何药物，所以盲法无法执行，这可能影响到试验结果的正确评价。
* `2 Q/ V! ~* |5 E        空白对照适用情况主要有：
        ●由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难。例如试验组为放射治疗，外科手术等。
* C% z' K. d8 f# L. s        ●试验药的不良反应是非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态。这时使用安慰剂对照意义不大，不如采用空白对照。
2 g- b: P* P6 x, c        3、 剂量反应对照(Dose-response Control)
        将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，观察结果，这样的临床研究称为剂量-反应对照，它可以包括零剂量(Zero-dose)即安慰剂组，也可以不包括。剂量-反应对照主要用于考察剂量效应关系或剂量不良反应关系。剂量反应对照常被用于Ⅱ期的探索性临床试验。
6 b* v9 O- w: m. b        4、  阳性药物对照(Active control)
        在临床试验中采用已知的有效药物作对照药，称为阳性药物对照。阳性对照药物必须是疗效肯定、医务界公认（最有权威的公认是药典中，特别是最近药典中收载）、最为安全的药物。阳性药物对照试验可以是平行设计，也可以是交叉设计。
        根据我国2007年10月1日公布的《药品注册管理办法》：临床试验阳性对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准，并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。
        5、 外部对照(External control)
        外部对照又称为历史对照(Historical Control)，是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药进行比较研究。试验组受试者与对照组的受试者来自不同的病人总体，也不是随机分配的。由于外部对照是不随机、非盲的，导致可比性很差，所以其应用十分有限，非十分必要时不使用。当所研究的疾病是严重的(serious)和特别稀有的(rare disease)，目前还没有一个满意的治疗药物，而且根据药物作用机制，动物试验，以及早期经验，已能推荐所研究的新药时，可以使用外部对照。
        四. 三个常用的对照试验
        一个临床试验不一定只有一个对照组，可以根据实际情况设立多个对照组。
        1. 三臂试验(Three-arm study)
0 Z& K% d) m5 \) p4 o# G        同时使用阳性药物对照和安慰剂对照组的临床试验称为三臂试验。三臂试验可以比较：试验药物和阳性对照药物、试验药物和安慰剂。当试验药和阳性对照药物的差别检不出时，但能检出试验药和安慰剂的差别，这时结论非常明确。当试验药和安慰对照的差异检不出时，可能①试验药无效；②试验设计的检验效能(Power)太低，不足以发现两者之间的差别。阳性对照药物可以帮助区分上述两种可能。
* T: Y* b0 M1 p+ o* j        2. 标准治疗＋安慰剂的试验(Placebo-Standard Study)
        在安慰剂对照临床试验中，为了加强伦理性，在对每个受试者都给予一种标准治疗药物(Standard Drug)的基础上，试验组给予试验药物，对照组给予安慰剂，这称为标准治疗加安慰剂的试验。采用这样设计的临床试验，实际上检测到的是试验药物＋标准治疗药物的联合作用。如欲真正检测试验药物的作用，可以在设计中增加一个组别，即标准治疗药物的安慰剂，加上试验药物的组别。三个组别之间的比较能提供试验药物作用的完整信息。
        3. 加载研究（Add-on）
5 S! b+ @; \1 s$ L        当受试者接受一种治疗已经被证实能够得到好处(Benefit)，只能继续保持(With hold)，不能中断时，设计方案为：在所有受试者都继续保持各自治疗的基础上，试验组加入试验药物，对照组加入安慰剂，这种研究称为Add-on研究。
$ L- x* T& s6 }来源：泰格医药

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楼主能否分享下阳性对照药的选择条件？是否需要分装？分装后检验依据？？是否需要收集阳性对照药原临床试验数据？

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