中药滴眼剂新药临床试验若干问题的思考

中药滴眼剂新药临床试验若干问题的思考
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                   审评一部   马  栋  王海南  刘炳林
0 \8 x- b3 K( v    眼科的治疗包括全身治疗及局部治疗，外治法是中医眼科治疗学的重要组成部分，受到历代眼科医家的重视。传统中药常用的外用剂型为滴眼剂、眼药膏、熏洗剂等。随着现代医学的发展，对古代眼科外用剂型的研究日趋深入，尤其是中药滴眼剂的研究受到广泛的关注，先进工艺技术的应用及规范化的临床试验使中药滴眼剂的研究步入一个新的层次。现就临床试验中的若干问题加以讨论。
1 滴眼剂的吸收途径
    进入结膜囊内的药物主要通过扩散入角膜进行吸收。滴眼剂滴入后，在眼内停留仅1到3分钟，每滴眼药中仅有少于5％的药物被眼内吸收，分布在眼前节组织，如结膜、角膜、房水，其次为虹膜、睫状体。滴入结膜囊内的药物通过角膜进入前房水后可扩散分布至虹膜、睫状体，但由于晶体囊膜和玻璃体膜的屏障作用，使药物难以进入玻璃体和晶状体[1]，故滴眼剂主要适用于眼前节组织病变。临床上虽有治疗黄斑疾病的滴眼剂，但其药物眼内吸收的途径、到达黄斑部的药物浓度、临床疗效及作用机理很是值得探讨。
8 H, x. ~3 A) e$ ?4 H    角膜的解剖结构分三层，分别为上皮层、基质层及内皮细胞层。角膜上皮层和内皮细胞层含有丰富的脂质，易转运非极性脂溶性物质；角膜基质层含丰富的水性成份，易转运水溶性、极性物质，非极性脂溶性物质难以通透。另外角膜前面的泪膜又属于亲水性[2]。对完整角膜具有理想通透性的药物应具双相溶解度，即既溶于水、又溶于脂。目前临床上的中药滴眼剂成份复杂，哪些成份可透过角膜吸收，哪些成份在起治疗作用，哪些成份可能会引起局部药物沉积及产生角膜毒性，这些问题的解决有赖于中药成份研究及眼内药代动力学研究的进展。由于人与动物眼前部解剖结构有很大不同，加之考虑到眼这个器官的极端重要性，所以除进行充分的药理毒理研究之外，还需加强临床安全性的观察，中药滴眼剂均被要求进行I期临床试验。在临床试验观察中，需要特别注意刺激性、长期角膜毒性及局部药物沉积、引起的并发症等。
2 临床试验方案中应关注的几个问题
2.1 辨证问题
    对于中药滴眼剂，是否需要辨证论治？这是一个值得探讨的问题。清吴师机曾提过“外治之理即内治之理，外治之药亦内治之药，所异者法尔。”可见，滴眼剂作为外治制剂中的一种，其辨证用药似乎仍应有所顾及。当然，眼科辨证有其特殊性，应考虑其局部辨证的特点，不应像贴标签似地随意给滴眼剂标示中医的证，因为辨证的目的是寄望于疗效的提高。
1 k/ x3 }! E- `0 T8 k1 V: P% d2.2 纳入及排除标准
    在制定滴眼剂纳入及排除标准中，即要排除干扰适应症疗效判定的相关疾病，还应排除影响滴眼剂吸收的相关疾病，保证纳入的病例不受这些因素的影响。如合并干眼症，由于干眼症泪膜产生异常，角膜上皮及结膜结构均已受到影响，故滴眼剂在眼内的存留时间、通透性及吸收会发生变化。又如合并泪道疾病，泪道不通或合并泪囊炎，对原有疾病及滴眼剂的流出量均有影响。再如合并睑外翻或内翻，使滴眼剂不能在结膜囊内停留有效的时间。
2.3 疗效判定
    疗效指标的确定与目前临床诊断标准是密切相关的。诊断标准一般采用业内公认的或国际统一的标准，但在实际中确实存在部分病种无国际统一的诊断标准。以视疲劳为例，诊断标准各家不一，这是临床方案制定中的一个比较棘手的问题。因本病影响因素太多，其诊断基本上是靠排除其他疾病而确立，且疗效指标又无统一的量化标准，故以目前的研究状况而言，要对用于本病的药物的疗效作出准确评价是有相当难度的，这需要国内甚或国际学术界的深入探讨，以求达成共识。另有一些疾病的诊断目前主要为临床诊断，由于条件及研究状况所限，临床试验中要求采用实验室检查等客观指标是很难做到的。如单纯疱疹病毒性角膜炎，因其诊断主要依靠症状及眼科检查，一定程度上主观性较强，对于此类病种，是否要求临床试验中保存影像资料（角膜治疗前后照片等）,是一个需要考虑的问题。
3 中药滴眼剂的安全性问题
  ]8 b: v# h: }& A8 X9 e3.1 角膜毒性
4 H) Q& ?7 T7 j/ \* ?- \    一般来说角膜毒性是指对角膜上皮、基质及内皮引起的病理性损害，常见角膜上皮水肿，基质混浊及物质沉积，内皮细胞出现不可逆的损害。滴眼剂中的添加剂（防腐剂等）是引起角膜毒性常见的因素，另外，pH值、渗透压对不同的疾病类型引起的毒性反应也是不同的。故药物浓度的选择及滴用次数的设计尤为重要。对于中药滴眼剂，产生角膜毒性的原因更为复杂，这与其成份的复杂性密切相关。此外，出于对中药毒副反应的认识不足等原因而长期使用中药滴眼剂，有些毒性反应即是长期使用产生的，鉴于此，对中药滴眼剂的疗程应引起足够的重视。某些毒副反应在上市前进行的临床试验中未必能反应出来，上市后才被发现，因而中药滴眼剂上市后的研究亦不可忽视。
3.2刺激性
( F" F6 H, \. m9 z& F- L    滴眼剂有严格的pH值、渗透压等方面的要求，对正常角膜来说不会引起强烈的刺激性。但处于病理状态的角膜，其敏感度可能会发生较大的变化，这与疾病的病情程度与发病部位有关。另外某些疾病的急性期，如急性角膜炎等，若直接使用滴眼剂，病人有时不能耐受，尤其是某些中药滴眼剂。而现滴眼剂I期临床试验纳入的病例多为健康人群，刺激性的问题在这类人群中不能完全反应出来，故在此后的II、III期临床试验观察中，刺激性的观察仍是需要进行的，不可忽视。
' w" s: p$ s* v6 M; b3.3 其他不良反应
    中药滴眼剂存在的其他不良反应可表现在以下几个方面：一是对眼表（泪膜、角膜、结膜等）的影响。二是全身性的不良反应。这是因为滴眼剂滴入结膜囊后，会有部分药物进入鼻泪管，通过鼻粘膜或口腔吸收，如果吸收入体内的药量较多时即会产生全身性不良反应。这里举个化药的例子以说明问题??临床上用阿脱品眼药水散瞳，可引起全身潮红、口干等不良反应。对于中药滴眼剂，若其中含毒性药材的话，此点不能忽视。三是对儿童的影响。儿童处于生长发育时期，对药物的吸收、转运及代谢均与成人有较大的差异，儿童使用滴眼剂时应充分考虑其生理特点，否则可能会带来不良反应。
/ I8 D2 l; p' [1 C3 h. G3.4 安全性观察指标的选择
- a8 g7 O. Z0 c1 ?: q    在临床试验中，安全性观测指标的确立尤为重要。上文已提及的角膜毒性、刺激性等观察指标必须列入考察范围。在眼科临床试验中，还应针对疾病的特点考虑将眼压、眼底检查等相关检查列为安全性观测指标，仅仅采用某些生化指标及一般体格检查项目，对滴眼剂进行安全性评价是不够的。
9 {8 T) R( u9 `" l4 结语
. E( a( {+ X# N9 d    我国中药滴眼剂的新药研发仍处于探索阶段，现有研究模式已区别于古代传统的模式，尤其在临床试验方面，现代化的技术及规范要求决定了现代中药滴眼剂必须在科学性、有效性、安全性等方面上加强。对中药滴眼剂的临床试验，除严格按GCP的规范要求执行外，仍需针对眼科局部用药的特点制订合理的研究计划。目前的临床试验中仍存在许多尚未解决的问题，这需要研究人员及审评人员共同努力，以开创我国中药滴眼剂研发的新局面。
* r1 h8 o: d0 u* A% r参考文献：
[1] 杨新光，Paul Ul.Fechner MD，Klaus D.Teichmann MD. 现代眼科药物治疗学[M].北京：人民军医出版社，2000：1.
[2] 李凤鸣.眼科全书.北京：人民卫生出版社，1996：308.