【技术交流】ISPE制药工程基准指南系列《无菌生产设施》第2版读书笔记

ISPE制药工程基准指南系列《无菌生产设施》第2版读书笔记    转自李永康老师

1.美国和欧盟GMP的原则是:

1）当用无菌工艺生产无菌API或制剂时，在无菌性方面的要求是一致的，无任何变化。2）如无菌活性成分(APIs)直接分装成制剂，则无菌制剂的GMP要求适用于APIs生产。

2.药品质量管理规范(GMP)在各国的习惯称呼有所不同。美国使用缩写CGMP，而欧洲，日本和其他地区缩写成GMP。

3.有6个工艺步骤建议需要对时间进行控制:

1）配制至灭菌的时间；2）过滤时间；3）生产线上产品暴露时间；4）设备部件灭菌后的存储期；5）胶塞清洗/干燥后至灭菌的时间；6）灭菌后的容器/胶塞的存储期。

4.无菌产品的风险评估：

4.1早期需考虑的3个关键问题

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（l）剂型:液体，乳剂，粉末或半固体；2）产品是否促进微生物生长：3）产品是否有潜在毒性或毒性，生产时可能对人员造成伤害。

4.2无菌生产工艺的关键工艺步骤：

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1）包装(西林瓶，安凯等等)；2）规模或产量的要求；3）产品如何进出生产区域：4）是否有亚批或连续工艺(例如灭菌隧道)：5）潜在的交叉污染，对敏感成分需早期考虑；6）通过设计或其他控制方法降低风险。4.3结合产能和规模设计时应考虑以下内容:1）批量；2）批或阶段性生产周期；3）灌装重量和体积；4）生产线转换频率；4）清洁；5）消毒；6）灭菌需求。

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5.无菌产品生产的关键工艺步骤：1）配料；2）配制和无菌过滤；3）转运至冻干机；4）灌装和加塞(初级密封)：5）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原；6）已灭菌设备和部件的储存和转运；7）工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌。

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6.无菌产品保护和避免污染：

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1）通过人员，物料或设备污染（例如设备表面或内部残留物或清洁剂/物料转运至控制区时的污染/人员在不同生产区域移动造成的污染/人员产生的污染）；2造成化学和生物污染的其它物质有：灰尘/污垢/毛屑/有毒物质/内毒素/引发感染的物质/生物试剂。

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7.大多数污染都可控制，可采取的措施包括有：

   选择密闭工艺/去除污染物来源/使用隔离技术/严格控制人流和物流/设计和执行有效的清洁和灭菌程序/人员着装/人员培训和生产环境控制。

8.为了最大程度降低化学或生物污染风险，建议遵循以下原则:

1）在绝大多数关键区域周围使用嵌套式保护，包括隔离技术；2）严格控制进出关键区域的转运和移动；3）控制相关活动，如与产品接触部件的清洁和灭菌；4）控制并持续保持相应环境级别等。

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9.选型和设计除菌过滤系统进行时应考虑以下事项:

1）只有当料液不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤|除菌时才选用除菌过滤。2）应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。3）应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液组成。4）应考虑和验证最不利操作条件(例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速)的影响。5）必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张力能显著影响除菌级过滤器的性能。6）过滤器使用前后均应采用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧固件和连接件。7）为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过i虑可串联安装两个元菌过滤器(又称冗余过滤)。8）由于生产容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过i虑的有效性和保持产品无菌状态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除菌生产系统的末端进行检测。9）当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置(包括阀门和空气阻断装置)以将倒灌引起的系统污染风险降至最低。

10.清洗机的设计应考虑到:

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1）低压、低温的报警；2）最后一次清洗水必须符合注射用水质量要求；3）设备和管道应设计适当的坡度和排水口，以便于设备和管道排尽、清洗和干燥；4）清洗机是否要配备超声波水浴；5）容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。

11.除热原隧道应有加热区，停留区和冷却区。应结合考虑在停留区的停留时间和设定点的温度(通常为250C- 350C)。当为一个新建的或者改造的车间选择容器灭菌隧道时，建议增加能对隧道冷却区进行灭菌的单元，以便在冷却区受到干扰后进行灭菌，比如更换冷却区过滤器或者进行维修保养。

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12.去热原隧道的设计应该考虑:

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1）高温空气过滤器的质量和垫片的结构；2）关键参数的报警和记录，如温度、气流速度、传送带的速度、隧道冷却区和周围环境的压差；3）设计车间空调系统时应考虑隧道辐射热；4）隧道冷却区内为5级环境。

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13.无菌灌装机的设计应包含以下技术特征:

1）在可能的情况下，灌装机应位于5级RABS(限制进出隔离系统)或者隔离器中，因为这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触减到最小；2）接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。3）机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。应尽可能避免使用螺纹接头。4）设备应满足产品容器灌装的精度要求。5）接触产品和胶塞的部件(以及在关键区域的其它设备部件)应能承受反复的清洁和灭菌。6）运动部件应有密闭外壳以防止暴露在无菌环境中。应尽量减少润滑剂的使用，润滑剂应在无菌区外使用，并且是制药行业允许使用的。当不可避免的要在无菌区使用润滑剂时，必须采用无菌或者通过适当的处理而达到无菌状态(如1hu马射线照射)。7）设备的设计应方便改变批量，清洁和灭菌；8）设备的设计应能够在进行中间品取样时不干扰生产线操作；8）关键区域的设计应有助于实现最佳单向流模式；9）灌装机RABS(限制进出隔离系统)的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时减少粒子进入的风险；10）设备的安装方式应允许从灌装区外对其进行日常的处理和保养；11）理想的设备设计应该使所有接触产品的部件在装配后能够在位灭菌，但因为目前技术的限制，不能够进行在位灭菌时(例如粉末灌装机)，设备设计应该尽量减少灭菌后的装配操作和人工接触无菌表面(包括采用无菌'手套接触)。12）在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最好使用手套箱操作。13）辅助系统可能是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。14）胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌，应该易于拆卸以便高压灭菌。15）灌装机的屏障围护结构的设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO 5级环境的连续性。16）半加塞后去冻干的西林瓶应在5级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机内。

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14.冻于由三个分开的，各不相同的独立工艺过程组成:冷冻、升华和脱附。

完整的操作顺序如下：1）冻干机腔体的清洗；2）冻干机腔体的灭菌；3）进料；4）冷冻；5）一次干燥/升华；6）二次干燥/脱附；7）复压；8）压塞；9）通风：10）出料；11）除霜；12）清洗/在位清洗；13）过滤器完整性测试；14）密封性测试。

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15.冻干机的选择受许多因素的影响，冻干机的技术要求应包含以下内容:

1）可定期对腔体进行彻底清洁；2）可定期对腔体进行彻底灭菌；3）每种产品的冻干周期(产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷冻，升华，脱附，压塞，出料，需要的真空度，腔内加塞压力和气流量)；4）最大冰荷载/冷凝器冷凝温度和表面积；5）产品的冷冻速率；6）批量。

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16.选择无菌工艺设备的主要参考要素或GMP检查重点（略）

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17.无菌产品线人流与物流设计注意点。

17.1对于产品流、物料流和设备流应重视相关问题，比如:

1）布局应当防止产品交叉污染、环境污染，并重视产品/操作人员界面的暴露；

2）开放工艺中应用单向流是防止交叉污染的一个途径；

3）应采取措施避免双向流同时通过工艺用房之间的共同区域(如气锁)，如采用门式窗及协议、门互锁、指示灯、警报或者类似的手段等。也可以代之以设置相互分开的进出路径。

4）生产或运行的废弃物被传出无菌区时不应该污染产品，既不能直接接触产品，也不能通过产品暴露的区域。

5）应设置在制品存放区域

6）产品部件应合理流动以防止混淆

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17.2进入和处于洁净核心区的人流应重视以下问题，比如:

1）符合更衣区理念

2）为人员移动提供足够空间，并有明确的指引，应专门考虑疏散，以符合建筑和生命安全法规

3）符合GMP和HVAC区域的规范

4）除非通过可控的更衣区，否则禁止人员进出洁净区(非紧急情况下)

5）通过气锁、带有横越凳的脱衣区、穿洁净服区、时间延迟或其他警报及门互锁等的设计，来避免同时双向进出到各个单独空间

6）当产品有暴露在室内环境的潜在风险时，推荐采用单向人流。交叉污染的防止、员工的安全和卫生应得到确保。关注进入关键程度较低的区域时无菌衣可能受到的污染

7）法规特别关注或健康和安全方面需要专门控制的区域，应该考虑采用专门的门禁系统@应有尽量减少对关键核心区干扰的相关规定。

18.典型系统分类的通用指南（略）

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19.无菌生产工艺评估的要点或节点：

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a.产品流:

1）在哪个控制点，产品成为"无菌"；

2）产品如何进入无菌生产区域；

3）在哪个控制点，产品在环境中暴露；

4）产品如何被放入其最终包装中；

5）是否产品在最终密封前，必须转移到其最终容器内；

6）产品密封前，采取何种保护措施；

7）在哪个控制点，认为产品被密封在其最终容器内；

8）产品如何离开无菌生产区。

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b 容器/密封件流向:

1）容器/密封件需要采用哪种清洗方式

2）容器/密封件需要采用哪种灭菌循环方式

3）已灭菌组件如何进入无菌生产区

4）如何要求容器/密封件已无菌状态进入无菌操作区

5）容器/密封件是否需要在无菌区冷却

6）容器/密封件如何送入"灌装"机

7）元菌胶塞料斗如何进行保护，放置位置在哪

8）灌装和密封后，容器/密封件如何处理

C 操作人员进入-

1）在哪个工艺点，需要操作人员介入产品生产

2）在哪个工艺点，需要操作人员介入到与产品直接接触的容器/密封件，需要哪种程度/频率和类型的介入

3）在无菌生产区，容器/密封件和产品是如何转运和处理的

4）在配制区需要多少操作人员

5）在无菌生产区，需要多少操作人员

6）操作人员在无菌区进行正常操作的站立位置

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d. 设备

1）容器/密封件灭菌前，采用何种清洗设备

2）采用何种灭菌设备将容器/密封件转运到无菌区

3）已灭菌设备如何进入无菌生产区

4）是否需要收集灭菌产品的最终容器

5）一些设备部件是否会产生大的微粒负载

6）一些含有暴露的无菌生产设备的组件或产品是否有操作人员定期接触

7）设备如何进行维护，是否需要进入无菌区进行，或在无菌操作区外即可

e. 一般情况

1）其他需要进入无菌生产区的物品

2）其他物品如何进入无菌区

3）无菌区内，是否对产品接触部件(如设备零部件、过滤器等)的存储有要求

4）该区域使用哪种清洁/消毒剂

5）厂房规定的运行时间

6）是否需要互锁或警报来保持门两边的压差。

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