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[临床] 国际多中心临床试验在中国申报和审评状况研究

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xiaoxiao 发表于 2015-5-16 07:06:44 | 只看该作者回帖奖励

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国际多中心临床试验在中国申报和审评状况研究2015-05-15 天之力医药
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作者：杨志敏 / 编辑：春雪

作者简介：杨志敏(1970)，女，副主任药师．国家食品药品监督管理局药品审评中心从事审评协调与管理

工作。

摘要：通过回顾性分析方法，收集、整理和统计近年来在中国申报的国际多中心临床试验的申请项目和审评相关情况。结果显示，近年来国际多中心临床试验申请明显增加，注册申请人主要集中在欧美大型跨国公司，多数药物为新化合物的多中心临床试验，涉及的适应证主要为肿瘤等领域，审评中位时间为7个月。并建议针对药物研发热点的适应证领域合理配置人力资源，加强审评机构、注册审评人与代理机构的沟通，共同提高审评效率。

随着药物研发全球化进程的发展，作为具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家，中国必然成为跨国公司进行国际多中心临床试验的重要选择地点，另一方面，该试验也是后续申请受试药物进口中国必要的铺垫。

为了解目前国际多中心临床试验在中国的申报情况及相关的审评情况，本文对2004年1月1日至2008年4月1日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理并转入药品审评中心(CDE)进行技术审评的国际多中心临床试验申请进行了系统性分析。

1方法与资料

选择2004年1月1日至2008年4月1日期间进入CDE技术审评系统的申报国际多中心临床试验的注册申请作为研究对象，申报数量按照申请的受理号进行统计。

2结果

2.1国际多中心临床试验整体数量

CDE于2004年1月1日至2008年4月1日期间，共接收国际多中心临床试验申请248个，其中2004年为13个，2005年为72个，2006年为74个，2007年为70个，2008年(截止4月1日)共19个。

2.2国际多中心临床试验所涉及的注册申请人

上述国际多中心临床申请涉及4 1个注册申请人，其中3 1个为跨国公司，主要为欧美国家(83．9％)，少数为亚洲国家(1 6．1％)；1 O个为合同研究组织(CRO)代理申报。

同一注册申请人申报数量超过1 0个临床试验的跨国公司仅7家，其中，申报数量超过20个以上的公司有2家。

2.3国际多中心临床试验所涉及的适应证

申报的国际多中心临床主要是化学药品，为218个，占全部申请的87．9％，其他属治疗用生物制品，为30个，占全部申请的12．1％。

其中化学药品涉及的适应证按申报品种数量进行排序，依次为：肿瘤、精神神经疾病、高血压、高血脂、糖尿病、病毒感染、肝炎和肥胖、呼吸系统疾病、外科药物、妇科药物以及放射性药物。

治疗用生物制品主要涉及的适应证为抗肿瘤药物、内分泌系统药物和治疗心肾疾病药物。其中抗肿瘤药物约占60％。

2.4国际多中心临床试验涉及的药物

248个受理号的国际多中心临床试验研究涉及112个化合物和治疗用生物制品。其中，66个受理号的37个化合物和治疗用生物制品己在国外上市，为扩大治疗领域进行进一步的临床研究，其他75个化合物和治疗用生物制品国际上尚未上市。

2.5国际多中心临床试验审评时间

申报的国际多中心审评时间是指从CDE接收任务并启动审评计划至完成技术审评送局之间的、不含等待召开会议和等待企业回复补充资料的时间(按日历日计算)。全部时间是指从CDE接收任务并启动审评计划至完成技术审评送局之间的全部时问(按日历日计算)。

我们对在2004年1月1日至2008年4月1日之间完成技术审评并送局的168个品种进行了统计，结果显示，国际多中心的审评时间为4～12个月，平均为7个月，中位时间为7个月。全部时间为4～20个月，平均时间为8个月，中位时间为7个月。具体情况详见表1。

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2015-5-16 07:06 AM 上传

2.6国际多中心临床试验审评结论情况

在已完成技术审评送SFDA审批的168个品种中，138个是批准申报，占82．1％，企业主动撤回品种23个，占13．7％，不批准品种7个，占4．2％。不批准的理由主要为方案安全性问题、药检报告不合格以及资料过于简单无法评价。

对完成技术审评的国际多中心申请进行进一步分析，结果显示，其中29个品种(1 7．3％)审评结束后CDE向注册申请人发出书面补充资料的通知，要求注册申请人进一步完善相关研究资料，最长的补充资料回复时间为8个月。

3讨论

近1 0年来，药物发现、研究直至获得管理当局批准上市的时间不断延长，投入的资金量不断增加。为了提高药物研发的质量和效率，各跨国公司纷纷开始研究药物研发的新策略，力求从时间和资金上减少投入。其中，采用药物的全球性同步开发是提高药物研发效率的重要方式之一。为此，美国FDA制定了明确的关于在国外进行临床试验数据的管理技术要求，但是由于不同国家、不同地区药品注册和临床试验管理体系的不同，许多新化合物并不能从早期临床试验开始，在全球同步进行。因此，一些跨国公司开始从IIb或III期临床试验开始，在多个国家同时进行临床试验，获得最终可用于分析的数据，作为评价药物安全有效的申报资料提供给注册管理当局，作为申请上市的依据。而作为具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家，必将成为跨国公司开展国际多中心临床试验的首选目的地。事实上，据不完全统计，目前约有20％～30％的国际多中心临床试验在发展中国家进行。据文献报道，近年来在印度进行的国际多中心临床试验也显著增加。本研究通过对近年来在中国申报和审评的国际多中心临床试验数据进行分析和研究，可以为管理当局、审评机构和企业作出一些提示。

3.1国际多中心药物研究的适应证

对2004年至2008年在中国申报的国际多中心临床试验情况分析，从开始的每年不足20个申请增加至70个左右，并保持稳定。

从国际多中心的申报情况分析，申报的产品主要集中在几家经济实力雄厚、研发能力较强的大型跨国公司，主要以欧美为主，适应证集中在抗肿瘤药物、治疗精神神经系统疾病药物、治疗心血管系统疾病和糖尿病药物，这与近年来获得FDA批准的药物类型的趋势基本一致。此项内容可以提示目前在上述适应证领域的新药研发比较活跃，同时获得上市批准可能性比较大。另一方面，应在上述适应证领域中，从审评技术、程序保证、资源配置、人员培训等方面适当增加投入。

3.2国际多中心药物的上市情况

从统计数据分析可以显示，在所有申报国际多中心临床的112个化合物和治疗用生物制品中，有37个化合物和治疗用生物制品为已上市产品，占三分之一。此项数据可以显示，跨国公司在进行药物研发时，通常是研发时间和效率进行权衡，以上市作为目标，首选前景比较好、开发成功率高的适应证领域(疾病)进行研究，在获得上市许可后，进一步扩展适应证领域，扩大药物研发可获得的利益。这与国内许多企业在进行新药研发时的思路不完全一致，国内企业通常从早期临床试验直至后期关键的确证性临床试验，均在选择多种疾病同时进行研究，既分散了时间、资金和管理方面的精力，又无法对每一个适应证进行深入和充分的研究，导致获得上市批准的周期长、难度大。

3.3国际多中心申请的审评时间

经过统计分析可以显示，按照药品审评中心技术审评工作程序完成国际多中心申请的审评№1，无论是审评时间还是所用全部时间的中位时间均为7个月。作为注册申请人，十分关心审评时间，事实上，作为任何管理当局，如何提高审评效率也是他们不断研究的问题。本研究结果一方面，可以让注册申请人了解在中国完成一个国际多中心临床试验方案申报到获得批准的时间范围和分布情况，另一个方面，从时间的分布以及从全部审评的时间情况可以显示，部分注册申请人提交的申报资料过于简单，对于支持临床试验方案的必要的安全性和试验设计的依据不是十分充分，因此，需要通过发出补充资料的方式要求注册申请人提供更多的资料。

从审评结论中82．1％的通过率可以显示，绝大多数注册申请人均有充分的依据支持临床试验方案，但由于国内的注册代理人员与国外研发者在沟通方面尚不是十分充分，导致国内注册代理人员不能一次性提交充分、完整的全部研究资料，导致后续的第二轮审评。同时，也提示CDE在针对注册申请人的培训和沟通方面还有值得提升的空间，促进注册申请人对资料要求、审评原则有比较清晰的了解，提高注册效率。

在数据分析中，我们还发现，有的品种等待召开会议的时间不长、也未书面发出补充通知，但全部审评时间比较长，主要原因在申报国际多中心临床试验的过程中，企业不断有国外新近完成的与安全性相关的资料报入中心，这是使审评人员及时准确了解品种信息的重要途径，但客观上，由于新资料的不断提交确实使审评时间延长。因此如何处理好上述问题，应通过注册申请人与CDE及时有效的沟通可以较好地解决。

3.4国际多中心临床试验申请的沟通与交流

国际上未上市的候选药物或全新适应证进行国际多中心临床试验申报时，药品审评中心将其纳入创新性药品的管理范畴。按照创新药技术审评程序的要求，此类品种在综合审评阶段，将召开由专家、注册申请人和中心人员三方参与的扩大综合审评会进行讨论，并在会上接受注册申请人提交的补充资料。通过扩大综合审评会议的提前交流，充分沟通和深入讨论，也使国际多中心临床试验的审评质量和效率可得到更切实的保证。

摘自：《中国医药工业杂志》， 2009年第40(2)期