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辅助生殖技能是人类辅助生殖技能（A s sis ted Reproduc tiveTechnology，ART）的简称，指采用医疗辅助手段使不育匹俦怀胎的技能，包括人工授精（Artificial Insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）及其衍生技能两大类。试管婴儿就是使用该技能的体外受精———胚胎移植要领生养的婴儿。世界首例试管婴儿的诞生被誉为继心脏移植乐成后20世纪医学界的又一古迹，引发了全球许多国度研究这一高新技能的热潮。
* Z) Y* l% I! T s! X临床意义 $ r6 O9 [; I0 h/ f
据世界卫生组织（WHO）评估，每7对匹俦中约有1对匹俦存在生殖停滞。我国近期调查，海内不孕症者占已婚匹俦人数的10%，比1984年调查的4.8%增长一倍多，发病率呈上升趋向。我国更受传宗接代观念影响，多数家庭盼子心切，使不育匹俦蒙受着极大的生理压力，乃至引发离异、婚外恋之类家庭以致社会的问题。ART的直接效应是使不育匹俦实现怀胎生子的愿望，由不育引发的相干问题天然会随之得到解决。临床统计，不育患者中约20%的匹俦，不借助ART就基础无法生儿育女 。 但是，也有人认为ART违背计划生养少生的要求，因而持否认态度。实在只要对峙只瞄准生的匹俦才给ART治疗，就不会引发超生的负面效应，相反，另有利于控制人口增长事情的顺遂举行。由于ART能资助做过绝育手术的匹俦恢复生养能力，具有生殖保险作用，这就使那些该做绝育手术，但又担心术后如遇子女夭折时无法再生孩子的匹俦，取消挂念，志愿接受手术。ART的生殖保险作用天然也实用于参兵士兵、从事高危职业、长期接触放射线或有毒物质的男性及必要举行睾丸、附睾手术或放疗、化疗的患者，可事先将他们的精子冷冻存储，以备一旦身亡或生精功效受损，需生殖时使用。 计划生养不仅要求少生，还要求优生，包管国度人口本质的提高。目前已发明人类遗传病约4000种，人群中约1/3的人存在如许或那样的遗传缺陷 。我国天赋残疾人口高达几万万，每年还要复活有遗传缺陷人口20多万，实行优生势在必行。而ART在临床中正好能遏止遗传病的通报，是实现优生的重要手段。有遗传缺陷的育龄匹俦，岂论是否不育，都可采用ART的供精、供卵、供胚或胚胎移植前遗传学诊断（PGD）等要领，堵截导致遗传病产生的有缺陷基因与异常染色体和子女通报，包管生养康健婴儿。另外，ART照旧人类生殖历程、遗传病机制、干细胞定向分解等研究课题的基础，ART的临床应用，会为这些课题的深入研究积累经验，创造生长条件，推动医学及生命科学的不停生长前进。
' B( J5 A+ N. u# z! S8 L重要要领 6 x- M0 J2 c; [4 D3 X1 ^; j( o# D" O- m
一、人工授精 人工授精（AI） 因此非性交方法将精子置入女性生殖道内，使精子与卵子天然联合，实现受孕的要领。人类最早一例乐成的AI治疗是John Hunter于1790年为紧张尿道下裂患者的老婆举行的配偶间人工受精。至今虽已200多年，但还是常用的有用助孕技能。由于精液来源差别，AI分夫精人工授精（AIH）和供精（非配偶）人工授精（AID）。两者顺应症差别，AIH治疗:（1）性交停滞;（2）精子在女性生殖道内运行停滞;（3）少、弱症。AID治疗:（1）无精症;（2）男方有遗传疾病;（3）伉俪间特殊性血型或免疫不相容。实行AID治疗时，供精者须选择身体康健，智力发育好，无遗传病家族史的青壮年。还须排除染色体变异、乙肝、丙肝、淋病、梅毒，尤其是艾滋病（HIV）。血型要与受者丈夫相同。供精精子应冷冻6个月，复查HIV阴性方可使用 。因HIV的熏染有6个月左右的潜伏期，此时诊断不易确定，以是供精精子一般应从精子库获取。 岂论实行AIH照旧AID治疗，受精前精子都须举行优选诱导获能处置惩罚，这对宫腔内授精或体外授精，更是一项重要的通例技能。其作用是去除含有抑制与影响受精身分的精浆，激活诱导精子获能。天然受精中，精子是在穿过宫颈粘液及在输卵管内停留期待卵子的历程中实现上述变革的。临床处置惩罚，则采用离子洗涤与用身分相似于输卵管液的授精造就液造就相联合的要领完成，详细有精子上游法和Percoll梯度离心法。前法较简略，但精子回收率低，少、弱精者宜用后法。授精时间应凭据术前对女方的排卵监测、选在排卵前48h至排卵后12h之间举行。授精部位目前常用的是将精子注入宫颈，或在严酷无菌措施下注入宫腔。 二、体外受精-胚胎移植（IVF-ET） 该技能是将从母体取出的卵子置于造就皿内，参加经优选诱导获能处置惩罚的精子，使精卵在体外受精，并发育成前期胚胎后移植回母体子宫内，经怀胎后临盆婴儿。由于胚胎最初2天在试管内发育，以是又叫试管婴儿技能。 2.1 IVF-ET的创建 这得先从美籍华人科学家张明觉的开拓性研究提及。张明觉早年受教海内，1945年开始在美国做兔子体外授精实验，历经5年未得到乐成。但他把从兔子子宫内回收到的受精卵移植进另外兔子子宫内，却能借腹妊娠生下幼兔。颠末受苦的深入研究，张明觉推测，在体内受精的精子，一定是在输卵管内期待卵子的历程中，完成了激活自身的某种生理变革，以是能使卵子受精。并用实验证明了上述推测。同年澳大利亚学者Austis也在实验中发明相同征象，称之为精子获能（sperm capacitation）。国际生物学界将二人的研究结果定名为“张•奥斯汀”原理。张明觉认为，20世纪50年月以前，体外授精不克不及乐成的缘故原由是采用的精子都未经激活获能。于是他认真研究了使精子在体外活化获能的要领后，在1959年与科学家Pincus互助研究中，果然乐成地实现了兔子的体外受精和胚胎移植，为人类IVF-ET的创建奠基了基础。 1970年，英国胚胎学家罗伯特•爱德华兹(Edwards)与妇产科大夫Steptoe互助，开始了人类的体外受精与胚胎移植研究。1977年，他们取出因输卵管壅闭不育的患者Lesley的卵子与丈夫的精子行体外授精后，将发育的胚胎移植回Lesley的子宫内。1978年7月25日，Lesley终于临盆了世界上第一例试管婴儿叫路易丝•博朗（Louise Brown）。至此人类IVF-ET技能正式创建。由此，罗伯特•爱德华兹得到了“试管婴儿之父”的佳誉。 但直到2010年，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会才宣布，英国剑桥大学的罗伯特•爱德华兹传授荣获本年的诺贝尔生理学或医学奖。授予他诺奖的理由是“他使试管受精技能用于治疗不孕成为可能，为占总人口比例超过10%的不孕匹俦带来了福音。”这是一个迟到的诺贝尔奖。凭据惯例，早在十几年前，他就应该得到。可他所带来的技能，不啻于向人类社会投下了一颗重磅炸弹——为伦理、宗教、社会管理带来了重重挑战。人类不得不消更永劫间来审视它、接纳它。它就是试管婴儿。 2007年，长大成人的路易丝•博朗又诞下一名康健男婴，用究竟证明了试管受精技能的安全性。如今，全球已有约4百万小我私家类生命，拜试管受精技能所赐，才得以来到人间。在履历了30多年的漫长等候后，“试管婴儿之父”罗伯特•爱德华兹终于接到了诺贝尔奖委员会的获奖通知。
2 J7 D3 B. X# y9 \' k$ d% R% X2008年7月12日，罗伯特·爱德华兹、莉沙·布朗、世界上第一个“试管婴儿”路易丝·布朗，以及路易丝的儿子。
$ ~& G0 Y* V( Q- s（图片来源：诺贝尔奖基金会网站）“试管婴儿”的诞生，对罗伯特•爱德华兹而言，是多年对峙研究的效果。早在上世纪50年月，他就觉得到试管受精将会是治疗不孕的一个重要途径，于是就开始体系地研究人类受精的历程。只管动物的试管受精、胚胎移植技能早就有乐成先例，但人类卵子的生命周期与兔子、牛完全差别。人类卵子怎样成熟、差别荷尔蒙怎样促使卵子成熟，以致何时适合授精、哪种精子更易被接受，爱德华兹将答案逐一揭开。 其时，他与许多互助者一起，不停探索怎样安全地取到成熟卵子，不停实验种种试剂配方使受精卵发育起来。“配药水就像在调配咖啡”——这种探索的艰巨，如今已经很难想象，由于在各大医院的试管婴儿实验室里，从病人服用的药物到实验室操作的试剂，都已有了成熟的工业产物。 路易丝•博朗的诞生震惊了世界。这个通过试管受精形成的生命，给人类社会带来了巨大的挑战：最巨大的压力来自宗教，人类的繁衍是天主控制的，怎可由人来利用？其次来自伦理，提供精子和卵子的、提供子宫代孕的、终极养育孩子的，谁算孩子真正的怙恃？这可能作育更多隐性的同父异母、同母异父的“兄弟姐妹”。 就在伦理学家为“试管婴儿”争论不休的同时，试管婴儿的技能却在不停成熟、不停生长，越来越被人们所接受。爱德华兹的第一例试管婴儿，卵子来自天然排卵，厥后技能的生长可谓超乎想象。细胞生物学专家、中科院上海生科院生化细胞所研究员郭礼和先容说，以前卵子无法储存，必须现取现用，如今不仅可以储存精子，还能储存卵子，乃至将整个卵巢储存起来。而如今科学家还能用干细胞分解出卵母细胞和精子，体外构建出了人造卵巢。“如今，整小我私家类的生殖工程科学研究领域已初具雏形，而罗伯特•爱德华兹是当仁不让的创始人——他开创了医学史上的一个古迹。” 1985年4月和1986年12月，我国台湾、香港先后诞生了两地的首例试管婴儿。1988年3月10日，大陆的首试管婴儿也在北京医科大学第三医院张丽珠传授向导的生殖中间诞生。当今国际上采用的助孕新技能多数是从IVF-ET衍生出来的。 2.2 顺应证 （1）输卵管堵塞；（2）子宫内膜异位伴盆腔内粘连或输卵管异常，使精子在盆腔内被巨嗜细胞吞噬；（3）男性轻度少精、弱精症；（4）免疫性不育、抗精子抗体阳性；（5）缘故原由不明的不育。 2.3 控制性超排卵与卵泡监测 按天然周期取卵，一次周期只能得到一个卵。为了提高怀胎率，目前在IVF-ET技能中，多采用控制性超排卵法，即选用人类促性腺激素，加强与改善卵巢功效，使一次周期能有多个卵泡发育，回收多个卵供受精。以得到较多供移植的胚胎。但促超排卵法有时会有卵泡早熟、质量差的环境。1991年，中山医大第一隶属医院用下丘脑促性腺激素激动剂（GnRH-a）的香剂Buserelin举行降调治，联合应用促性腺激素，使上风卵泡数明显增长。在实行促超排卵历程中，须用阴道B超扫描监测卵泡发育数量、巨细，同时监测尿LH及血内激素变革，以便适时调解用药、正确估算取卵时间，并只管即便使黄体与内膜功效、怀胎产生及怀胎维持相顺应。 2.4 取卵 一般用B超引导经阴道穿刺取卵术取卵。此法不需麻醉隐语，也不颠末膀胱，制止了尿液对精子的伤害，优于用腹腔镜或B超引导经腹取卵的要领。 2.5 体外授精 将取到的卵泡液注入造就皿，肉眼快速辨认含卵细胞及其外周的透明带、放射冠的卵冠丘复合物。在剖解镜下确认有卵细胞存在后，置入CO 2 造就箱造就4～8h，再凭据复合物的形态变革果断选择成熟卵细胞，按每卵配10～20万个精子的比例，投入颠末洗涤优选已诱导获能的精子，授精后16～18h视察环境，将受精卵移入造就试管/皿内造就。 2.6 胚胎移植 于取卵后48h，胚胎发育成2～8个细胞阶段或在取卵后72h胚胎发育至8～16个细胞时植入子宫。后者较切合天然受精胚胎进入子宫的时间，且在传统体外造就条件下，只有最康健的胚胎才能活到3天，故移植乐成率高。有报道，应用共造就术，可使胚胎造就至囊胚期再移植，怀胎率高达50%。一次移植的胚胎数以2～3枚为宜。由于增长胚胎移植数，怀胎率虽呈不按比例的增长，但多胎率也会随之增长，经对几组移植1～6胎资料的比力，此中以移植3个胚胎的怀胎率相对较高，而多胎率相对较低。 2.7 胚胎冻融 不仅AID治疗的精子必要冻融，在IVF-ET中由于促超排卵的应用，一次周期回收的卵泡，经受精发育的胚胎，移植后会有剩余也必要冷冻储存，如移植失败，就可在下个天然周期或HRT周期移植，以提高一次取卵的怀胎率。另外遇到患者因促超排卵引发的卵巢刺激综合征，为了防止怀胎加重病情，也可将胚胎冻存，留待以后移植用。胚胎冻存的机制是，超低温可抑制细胞的新陈代谢，使生命进入休眠状态而生存下来。生存温度为 -196℃，生存装置为以液氮作致冷源的液氮罐，但在胚胎的冷冻和升温苏醒历程中，当颠末0℃～60℃这一温区时，如降温过快，细胞内液中的水分又会很快结冰，由于体积膨胀而涨破细胞膜，造成细胞殒命;如降温过慢，细胞外液中的水分会先结成微小冰晶，使外液的渗入渗出压升高，导致细胞内液中的水分向外渗入渗出，溶质浓度相对升高，从而引起细胞卵白质的剖析变性，细胞一样难逃殒命恶运。因此在胚胎的冻融中，必须选择符合的降温与升温速率，并借助于某些具有既能减少细胞内的冰晶形成，又能延缓细胞外液中溶质浓度升高的冷冻掩护剂的作用，才能使胚胎安全地实现冻存或苏醒。目前常采用的要领是慢速冻快速复温法。精子冻藏的机制和冻融的原理一如上述。 2.8 胚胎移植后监测 移植后14天验晨尿HCG阳性为生化怀胎，显示胚胎植入和发育正常。移植4～6周腹部B超查到胎囊、胚胎和心管搏动为临床怀胎。 2.9 胚胎移植归并症 重要有流产、宫外孕、多胎怀胎、卵巢过分刺激综合征（OHSS）。 2.10 怀胎率 目前为25%～35%。随着对影响怀胎乐成因素的深入研究和相应技能环节的改进，预期IVF-ET怀胎率还会提高。 三、卵泡浆内单精子显微注射（ICSI） 这一技能是在针对男性精子数目不足，功效异常导致受精停滞所接纳的体外受精的微滴法、透明带部门切除法及透明带下授精等要领基础上生长起来的。1992年Palerme等报道了用该技能授精的首例试管婴儿诞生。 该技能又称第二代试管婴儿，其操作要领是，不消举行精子的诱导获能处置惩罚，只须选择一个形态正常，缓慢运动的精子先予以制动。要领用注射针挤压精子尾部，稍微擦破细胞质膜，诱导精子从擦破点开释精子细胞质体因子激活卵细胞，卵细胞的激活对ICSI的┞俘常受精至关重要 ，接着按尾先头后的次序吸精子放入注射针，再通过显微操作，将精子注入卵胞浆内，即完成受精。其他技能环节同于通例IVF-ET。对精道欠亨的患者可举行附睾穿刺，如吸出物中无精子，则从睾丸取活组织分散精子，或取精细胞激活后使用。 顺应证为:紧张少、弱畸精症、输精管壅闭、天赋性双侧输精管缺如以及输精管结扎后子女伤亡，吻合输精管失败或无法吻合者。ICSI是治疗男性不育的有用要领，但目前研究展现，紧张少、弱精症是由染色体镶嵌型异常引起，天赋性双侧输精管缺如则常与囊性纤维膜传导基因突变有关，两者都是遗传病 ，对这两种患者治疗前应见告遗传危害，怀胎后需举行详细产前诊断，有异常须终止怀胎，或在胚胎移植进步行遗传学诊断（PGD），筛选优质胚胎移植。 四、胚胎植入前遗传学诊断（PGD） 此法也称第三代试管婴儿，指在IVF-ET的胚胎移植前，取胚胎的遗传物质举行阐发，诊断是否有异常，筛选康健胚胎移植，防止遗传病通报的要领。检测物质取4～8个细胞期胚胎的1个细胞或受精前后的卵第一、二极体。取样不影响胚胎发育。检测用单细胞DNA阐发法，一是聚合酶链反响（PCR），检测男女性别和单基因遗传病；另一种是荧光原位杂交（FISH），检测性别和染色体病。 早在1964年Edwards就提出了PGD的思想。1989年Handyside AH起首将PGD乐成应用于临床，用PCR技能行Y染色体特异基因体外扩增，将诊断为女性的胚胎移植入子宫获怀胎乐成。起初的PGD都是用PCR或FISH检测性别，选女性胚胎移植，资助有危害生养血友病A、举行性肌营养不良等X连锁遗传病子女的匹俦怀胎临盆出一正常女婴。但按遗传纪律，此法无疑否认康健男孩的出生，而容许携带者女孩繁衍，并不克不及堵截致病基因的通报。 1992年，美国起首报道用PCR检测囊性纤维乐成，并通过胚胎筛选，诞生了康健婴儿。之后，α-1-抗胰岛素缺乏症、家族性黑朦性痴呆、色素冷静视网膜炎等多种单基因遗传病的PGD检测要领创建，PGD进入对单基因遗传病的检测预防阶层。1993年以后，由于晚婚晚育使大龄产妇人数增多，而45岁以上的妇女染色体异常率高、天然怀胎容易临盆18-3体和21-3体愚型儿，于是PGD的事情热门转向了对染色体病的检测预防，检测用FISH。由于取样多用第一极体，筛选出的为未授精卵，须举行单精子胞浆内注射，待造就发育成胚胎后移植。据统计，中途停止发育的胚胎，其染色体异常率达70% ，以是选择染色体正常的胚胎移植，还能提高IVF-ET的乐成率 。 从理论上讲，凡能诊断的遗传病，应该都能通过PGD防止其通报，但限于目前的技能条件，PGD的顺应证另有一定的局限。优生是世界配合存眷的问题，随着分子生物技能的生长和更多遗传病基因被确定，信赖一些正确、安全的遗传诊断技能会不停出现，PGD技能会日趋完善，更好的造福人类。 五、赠卵IVF-ET 该技能最早由Trounson等于1983年报道首例怀胎乐成。顺应证为:（1）卵巢功效衰竭或无卵巢；（2）女方有遗传性疾病或染色体异常。对赠卵人的选择应切合:（1）年事小于35岁，曾生过一胎；（2）无家族遗传病史、神经病，排除乙肝、丙肝及性流传疾病，特别是HIV阳性者；（3）智力、外貌良好；（4）血型与受者相符。 与通例IVF-ET相比，技能上供卵IVF-ET要增长两个重要环节： （1）须将受者和供者的月经周期调解同步，要领是，对无卵巢功效的患者，于供者预计月经来潮前3～5天先举行类固醇激素替换治疗（HRT），促进患者子宫内膜孕育发生周期变革，具备接受胚胎着床能力，并诱导内源性LH峰和子宫内膜雌激素受体的孕育发生、改善机体内排泄情况；对有卵巢功效的患者，先用促性腺激素开释激素雷同物或加强剂GnRH-A降调治后再用HRT治疗；在HRT治疗周期中，须举行血清激素测定、子宫内膜活检、B超多普勒监测、相识子宫内膜容受性，以调解给药量，使子宫内膜具有良好容受性； （2）维持怀胎，赠卵与患者丈夫的精子举行体外授精发育和胚胎移植后患者后，须渐增HRT给药。以维持怀胎，直至受者自身胎盘功效创建为止。赠卵IVF-ET怀胎率较高，有的资料报道达44.9%。除了治疗顺应证患者外，还能为研究胚胎、子宫内膜、类固醇激素的相互作用提供人类模子，临床应用远景广阔 六、代孕 用于子宫切除术后或子宫破碎及子宫紧张粘连患者。代孕技能原理与供卵IVF-ET相同，但供卵者为患者，受者为代孕者。因观念意识缘故原由、海内目前对此技能尚未认同。 ( H/ B- k, M$ r* N: J. `$ R
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