基于风险监查的理念、 挑战和最佳实践

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基于风险监查的理念、 挑战和最佳实践

2013年8月，美国食品药品监督管理局 ( Foodand Drug Administration，FDA) 正式颁布了临床试验新的监查指导原则———《基于风险的监查方法》( A Risk-Based Approach To Monitoring)。该原则鼓励申办者在适合的条件下更多地使用中心化监查(centralized monitoring)，以提高效率，节约资源和费用。

以往研究发现，现场监查大约需要消耗临床试验总费用的25%～30%，约70%的时间用于源数据核查和错误纠正上，随着临床试验数量和复杂性的不断增加，现场监查的成本变得越来越高，而其对提升临床试验质量的意义却有待商榷，因此，药品和医疗器械生产工业对改变监查方式的讨论愈发热烈。2010年，1篇讨论应该赞成还是反对基于风险监查( risk-basedmonitoring，RBM)的文章，引起业内的强烈反响。紧接着，2011年CTTI( theClinical Trials Transformation Initiative) 在《Clinical Trials》上发布了对当前临床试验监查情况的调查结果，调查显示，当前的监查活动并不一定能够提升临床试验的质量，融合多种方式的监查，可能会对此更有帮助，由此，业内开始普遍认为，是时候改变临床试验的监查方式了。2012 年，FDA 和EMA( European Medicines Agency) 接受了1项新药临床研究申请( IND)，该研究执行了基于风险的监查。经过几周的中心化监查发现，试验几乎100% 按照方案执行;方案的不足，在纳入少数几个病例时即可被发现和纠正; 电子数据采集系统( electronicdata capture，EDC) 的自动校正和逻辑检查功能，能在早期发现并更正错误，减少同类错误的发生。另一项研究则表明，EDC自动记录时间的功能，“迫使”研究者在访视时即进行数据录入，缩短了获得高质量数据的时间; 与由纸质CRF转录的方式相比，将数据直接录入( directdata entry，DDE) EDC，减少了研究者近30%的工作量，降低了71.1 % 的数据错误率；同时，中心化监查，也减少了研究者用于接待现场监查的时间，使其更专注于“做事”。

理论和实践共同证明，实施电子化和RBM，能在提高研究质量的同时，节约临床试验监查所需的资源、成本和时间，这样的方式，应该为我国日益增加的临床研究所借鉴。基于此，笔者从以下3个方面对RBM进行阐述，以期提供有益参考。

1 RBM的理念
: r2 b  y8 W9 k. P3 h) F7 z& {8 V与传统监查相比，RBM的理念显得更加先进，主要表现在以下几个方面]。

1.1 前瞻性
5 S) \: @" q5 u% n$ |传统的现场监查主要是对已发生的问题回顾性地进行纠正，如此，容易出现已发生的问题难以修正、同样的问题因预防不到位而大范围出现等情况。该指导原则指出，RBM采用前瞻性的风险评估方法，基于EDC采集的小样本数据，分析错误的发生趋势，对方案的不足进行及时修改、对研究者进行培训和再培训，形成对试验过程的系统化管理，有效预防和降低错误发生的风险。

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1.2 靶向性

在该指导原则发布之前，为保障受试者安全和数据的真实完整，FDA要求对源数据进行100% 的核查，在以往监查中，近46%的时间用于源数据核查( SDV)，其余时间主要用于发现和纠正CRF或试验操作过程中的所有错误。然而，研究发现，源数据核查以及监查过程中发现的非关键性错误，并未对受试者安全、数据完整性和方案依从性产生影响，更不影响FDA对试验有效性和安全性的判断。

该指导原则取消了100% 源数据核查的要求，并允许将eCRF作为源数据。RBM不再要求进行广泛的源数据核查和错误纠正，而是根据风险评估结果，对存在风险的源数据进行靶向(target)或抽样核查，对关键数据和执行程序的错误进行靶向纠正，而给予一般性错误更低强度的监查。

1.3 灵活性
( M1 L, j4 b: D0 i5 F( X传统的现场监查普遍按照每4～8周为周期定期进行，这样，在4～8周期间发生的问题，往往难以及时掌握，研究者对试验的错误操作得不到及时纠正，导致研究执行偏离方案，影响研究的整体质量。该指导原则要求RBM需要根据风险评估结果，综合其他多种因素，定时或随时进行中心化监查，根据各中心的风险等级，在需要的时候进行现场监查，其监查形式、频率和时间具有很强的灵活性，更易于保证研究的整体质量。

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2 实施RBM面临的挑战
, b, w" C& x" v$ c( O2 f' x实施RBM对于解决当前监查的低效率、高消耗问题确实是一个机遇，但面临更多的是挑战，这些挑战来源于与试验相关的各个方面。

2.1 受试者权益难以保障
GCP 规定，监查的首要目的是保护受试者安全。传统的现场监查，监查员可以通过查看知情同意书的签字和签署日期，或约谈受试者，判断和核实受试者是否真实存在，对试验内容是否了解，以及是否同意进行试验。

2.2 申办者对试验管理不足
! H: S- {) z+ j1 K7 ?. iFDA 以往的视察报告表明，申办者在研究过程中主要存在以下不足: 监查不充分;选用的监查员素质较低; 无法把握研究者的依从性; 无法按时提交试验进展报告; 无法及时与FDA、研究者和内部监查委员会( Internal Ｒeview Boards，IRBs) 取得有效沟通; 无法获得FDA或IRB的认可; 无法获得研究者的签名同意; 对试验药品管理缺乏责任等。

为解决上述问题，申办者一般会将相关事务外包给专业的合同研究组织( CRO)。不同的CRO提供不同的服务，如注册审批 ( regulatory approval)、方案设计(protocol preparation)、中心管理( sitemanagement) 、监查( monitoring ) 、数据管理( datamanagement)、统计( statistics) 等，在同一个试验中，申办者可能与多个CRO合作，继而产生新的问题:各个CRO标准操作规程(SOP)的差异，可能会对试验数据一致性和受试者的权益保护产生影响。

申办者将事务外包给CRO以后，往往缺乏对CRO的协调管理，使CRO责任缺失 。RBM的实施，需要方案设计、数据管理、统计分析等多方的共同支持，这就要求申办者能够对CRO进行有效的协调和管理，否则，一个简单的错误，可能导致严重的连锁反应。
另外，申办者能否与研究者、FDA和IRBs取得良好沟通，也在一定程度上影响RBM的实施。

2.3 研究者责任心和依从性不佳
' D2 |" [( |1 s$ A  T0 u+ n研究者是临床试验的中心，临床试验的质量，根本上取决于研究者的操作。而研究者的责任心和对方案的依从性，是一直以来临床试验最难解决的问题。

FDA 的视察发现，研究者在试验中普遍存在以下不足: 无法按计划执行试验; 未签署研究者声明 ; 方案执行偏差;不完整记录持续存在; 试验药品问责制度不健全; 受试者保护措施不充分，包括知情同意书、不良事件的记录和报告等问题。这些问题的原因是多方面的，如研究者临床工作较为繁忙、一名研究者可能同时承担多个试验任务，或因受试者众多而忽略受试者权益保护。

实施RBM，如何解决好上述问题，并确保研究者实时( realtime) 录入试验信息，是摆在面前的另一个巨大挑战。

2.4 监查员素质能力欠缺
监查员是执行监查的主体，监查方式的转变，对其知识结构和能力提出了更高的要求。

2.4.1 专业知识和能力

以往，监查员的工作主要是核查源数据与纠正错误，对专业性要求并不高。RBM要求监查员能够对所负责中心的数据进行分析和风险评估，判断问题的发生趋势，采取相应控制措施。这些分析与判断，需要专业的医学知识做基础，令人遗憾的是，ACRP( Associationof Clinical ＲesearchProfessionals) 的调查研究发现，目前，66% 的CRA并没有医学背景。

2.4.2 沟通协调能力

RBM的监查员除了与研究者沟通本中心已发生的问题，还需沟通其他中心发生的以及潜在的问题，数据更新速度也在增加，内容更加复杂和难理解，同时，面对面的交流减少，被EDC系统、电话、传真、E-mail等电子方式所取代，冗杂的信息和远程的沟通，降低了沟通的效率。如何选择合适的信息和方式与研究者沟通，使其能够最及时获得最有效的信息，是监查员所要考虑的一个重要问题。

2.4.3 责任心

传统监查的时间和内容都相对固定，监查员只需按照既定计划进行即可。而RBM要求监查员需实时关注数据录入和出现的错误，并对数据进行风险评估，自主制定和调整监查计划、执行监查，操作上更加灵活，需要监查员具有很强的责任心，方可保证监查的质量。

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2.5 其他
EDC 设计和风险评估等技术的不完善，将影响RBM的实施。对于国际多中心临床试验，国家之间在伦理、教育、社会经济水平、医疗卫生体制、医学培训、临床实践模式、卫生基础设施水平等方面的差异，也是不可忽略的因素。

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3 RBM的最佳实践
2010年7月，美国药品研究与制造商协会生物研究监查委员会( the PhＲMA BioＲesearch Monitoring Committee) 提出，监查的最佳实践，应是在整体水平上发现可能影响整个试验结果的程序性( procedural)或系统性( systematic)不足。这与RBM的理念完全一致，但如何实现，尚需我们探索。

RBM的最佳实践，不应限于“监查” 本身，还需在设计、执行等各环节为其提供适合环境和必要支持，具体可从以下几个方面考虑。

3.1 建立高效尽职的团队
* I' C6 [: X) }* }% rRBM的目标是降低错误发生的风险，这有赖于申办者、CRO、监查员和研究者多方的流畅沟通和默契配合。申办者应把握“责任第一”的原则，明智选择、雇佣适合本试验的研究者和CRO，合理配置试验管理人员，制定有效沟通策略加强沟通，建立相关条例明确和监督各方履行职责，组建一支高效尽职的研究团队。同时，承担监查任务的CRO应选用高素质的监查员，根据试验方案特点和RBM的要求对其进行全面培训，提高其专业水平、沟通能力和责任心，加强监查团队内部沟通与管理。

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3.2 重视试验设计
6 o1 z, p2 A7 r& i2 A# e3.2.1 方案设计

良好的方案设计是保证质量的基础，申办者应始终把握“质量源于设计” ( qualityby design，QbD) 的原则，设计优良的试验方案、与方案相适应的执行程序、确保试验能够遵循方案执行的步骤、纠正性和预防性措施以及简明清晰的沟通策略，并邀请临床科研和质量保证(QA)人员，从方案可执行性和质量保证方面对试验设计提出建议，从根本上防止系统性错误的发生。

同时，可在方案中创建质量管理版块，阐明质量管理计划中最主要的内容，以提醒研究者关注。
3.2.2 EDC设计

RBM 的实施，很大程度上依赖EDC 提供的数据，因此，EDC的设计质量直接影响了RBM的执行。应按照试验方案的要求前，设计靶向电子CRF，尽可能减少不必要信息的录入，减轻研究人员的工作压力;设计、完善自动校正和逻辑检查程序，减少错误数据的录入，避免系统性错误的发生; 应用SAS等统计软件，设计风险评估程序，为监查员分析试验的潜在风险提供支持与帮助。研究人员的工作压力; 设计、完善自动校正和逻辑检查程序，减少错误数据的录入，避免系统性错误的发生; 应用SAS 等统计软件，设计风险评估程序，为监查员分析试验的潜在风险提供支持与帮助。

3.3 风险评估
风险评估是RBM核心环节，包括风险认定、风险分析以及风险控制。风险评估是一个动态过程，风险降低策略需要根据试验的进展和数据的变化情况实时进行调整。

首先，认定哪些是本试验中与受试者安全和试验完整性相关的关键数据和过程，一般包括: 知情同意书的获得，病例纳入是否严格按照纳入、排除标准进行，试验药品的发放与回收，研究终点指标，安全性指标，严重不良事件的判定、记录和报告，受试者脱落，盲法、分配隐藏的实施，特殊事件的判定等。

其次，对影响关键数据收集或关键过程执行的风险本质、来源和潜在诱因进行分析，运用恰当的方法，评价风险的高低。
; \4 o9 C' m. H: b/ t6 u0 U7 [+ S最后，根据风险分析结果，制定相应的风险降低策，进行风险控制略。

具体方法可以借鉴Risk-Based Clinical Data Monitoring Plan ( CDMOP) 中的风险降低策略。其中共列出23种与受试者安全或试验结果相关的风险，每个风险，按照发生的可能性由低到高赋予1～3分，按照对试验影响的严重程度由弱到强赋予1～3分，将两个得分相乘即为该风险系数，据此制定风险降低策略(如表1)。

                               
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3.4 制定监查计划
FDA 建议申办者应根据试验特点，制定一个能够保障受试者权益和试验完整性的监查计划。RBM计划，主要依据风险评估结果，综合考虑试验研究的复杂性、研究终点的类型、研究人群的复杂性、研究中心的地理分布、研究者经验及研究者与申办者的合作经验、电子数据采集系统的特点、试验用药的安全性、研究所处阶段以及数据量等因素进行制定，内容应包括如下几个方面。

3.4.1 监查的方法

包括: ①详述将要使用的监查方法，例如核查研究中心的记录和执行程序、核查源数据、与研究者沟通和培训等，并阐明这些方法如何保证试验数据的正确性。②对每一种监查方法需的相关支持(如工具，模板等)进行详细说明。③制定监查范围、监查时点及频率、监查方式的选择标准，例如: a．监查范围: 经风险评估，对被认定的关键的数据和过程，进行100%核查，其余数据和过程给予更低强度的监查，如抽样核查。b．监查时点及频率: 应尽可能在数据录入的第一时间进行中心化监查和风险评估，根据风险高低和变化情况，合理安排监查时点和频率。例如，某中心数据录入较慢，但数据完整且无明显问题，推断可能是由于符合要求的受试者较少所致，监查的频率可以适当降低; 某研究中心不良事件增加，或是出现了超窗访视的情况，可能提示需要更高频率的监查。c．监查方式: 根据风险评估结果合理选择，总体以中心化监查为主，结合需要的现场监查。例如，首次出现、对试验完整性和受试者安全无明显影响的问题，可进行中心化监查，通过EDC 或电话提醒研究者进行错误的修改; 重复出现、与试验完整性或受试者安全密切相关(如严重不良事件)，且未能得到研究者及时纠正的问题，则可能需要考虑进行现场监查。需要注意，即使对存在较小风险的研究中心，适当的现场监查对于保证试验质量和受试者安全也是必要的，这些现场监查可以结合中心开启 ( 即首例受试者入组) 或/和关闭(大多数受试者完成治疗)时进行。

3.4.2 监查结果的交流

包括: ①明确监查报告和其他相关文件的格式、内容、时间及归档要求。②制定交流策略:一般的监查发现，与CRO、数据管理等人员交流; 重要的监查发现，如严重不良事件，需及时向相关部门或人员(如申办者、研究者、IRB、FDA) 报告; 保持试验管理人员、研究者、CRO、监查员等试验相关人员之间的全面有效沟通。

3.4.3 依从性管理

包括: ①明确监查中发现的未解决问题或重大问题的处理方式; 问题来自个别中心和普遍存在于各中心，其处理方式有何不同。②制定相应操作流程，确保在试验过程中出现重要执行偏差后能够找出其根本原因，并提出相应纠正或预防措施。③其他可行的质量管理措施。

3.4.4 监查的质量保证

包括: ①对所有参与监查的人员进行培训，内容包括临床研究和受试者保护原则、试验设计、方案要求、监查计划、SOP、监查技术和电子系统等。②对监查工作进行稽查。③进行现场联合监查，由监查员及其监督者共同执行现场监查，对监查员的工作进行现场督导。

3.4.5 监查计划的修订

明确修订监查计划应满足的条件，建立相应的修订程序。

7 ?) ~3 }8 f/ q4 l' E! S' ~; {3.5 执行监查
% }- [; n* P9 y9 w0 Z' U& ~良好的监查计划，必须依赖良好的执行方可发挥作用，执行RBM时，应特别注意以下几点: ①高度重视受试者权益保护，可用恰当方式将受试者信息部分隐藏，实现对受试知情同意书的远程核查。②关注各中心第1例入组受试者，对其数据进行实时跟踪和监查。③促进数据的实时录入，与研究者有效沟通，提高其积极性。④尽可能在数据录入的当天进行中心化监查。⑤强化“预防为主”的理念，与统计分析人员保持良好沟通，利用EDC和统计软件分析潜在性、系统性、程序性错误，评估、预防、降低试验风险。⑥对研究者进行培训与再培训，确保新进入试验的研究者也能得到相应的培训。⑦按照戴明循环(计划-试行-修正-执行)模式实施。

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