典型审批案例汇总-----不断更新版

前言：
还记得我在群里问过1.1类化药要求先做BE的案例吗？都怀疑我看到的是PS版的非完整批件，我看到完整的了，我没被骗，确实是这样，所以医学的朋友跟我说：药品注册分类及对应的临床要求是说给外行人听的，真正批完各种各样的情况，CDE还是很人性话的，我听进去了；前几天还看到一位专家的一句话：在一定程度上讲，医学比科学复杂，我认为是对的。因此，根据CDE审评概述总结典型的审批案例进行汇总，持续更新，抛砖引玉，希望大家能够积极参与，不能一味的重药学轻临床，O(∩_∩)O
1 c+ ?  o; Q) Q( g' q, |# Z) y$ o自己还不会弄附件，晚上飞飞发上。
* S+ u" W) G6 R0 b1 Q4 e  m抛砖引玉的内容 欢迎大家补充。

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，good

谢谢飞飞，期待中

敲碗等飞飞传附件，我真是服了自己了也，怎么就是不会添加呢，可能就是没认真学的原因

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版主好厉害，感谢分享

发布日期： 20150401  
栏　　目：  
主　　题： 阿昔替尼片  
2 A+ n0 f: G3 h; A内　　容： 阿昔替尼片审评概述
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, C# K; }# s* P    肾细胞癌（RCC，以下简称肾癌）是一种全球范围内的常见恶性肿瘤。尽管在我国肾癌发病率相对更低，但近年来统计数据显示其发病率和死亡率正呈逐年上升趋势。根治性手术是目前肾癌最有效的治疗手段，但临床诊断肾癌时约20%-35%的患者已有转移病灶，术后20%-40%的肾癌患者也可能出现转移。不可手术的晚期转移性肾癌中位生存期大约8-12个月，5年生存率不足10%。晚期肾癌通常对化疗和激素治疗不敏感，治疗缓解率仅10%左右，传统治疗方法是白介素-2（IL-2）和干扰素α (IFN-α)免疫疗法，但有效率不足15%，罕有完全或持久反应，且生存获益有限。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并已成为晚期肾癌的标准治疗，包括索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐单抗、培唑帕尼等。目前在我国已批准索拉非尼和舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗，以及依维莫司用于上述两药失败的晚期肾癌的二线治疗。

    阿昔替尼（Axitinib）是一种新的作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR），包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂。该产品由美国辉瑞公司（Pfizer Ltd.）研发，已于2012年1月27日在美国首先批准上市，用于“既往接受过一种全身治疗失败的晚期肾癌”。在我国申请的适应症为“既往接受一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者”，用法用量为5mg/天，口服，每日两次。

    支持该产品在我国注册上市的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究A406032研究和在亚洲区域采用相似的设计开展的一项国际多中心研究A4061051，以及一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究。
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    研究A4061032是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键III期研究，采用随机、对照、开放设计，在既往接受过一种全身一线治疗方案治疗失败的mRCC患者中比较阿昔替尼和索拉非尼的疗效和安全性。共入组723例患者，主要终点为无进展生存期（PFS），与对照药索拉非尼相比，阿昔替尼组疾病进展或死亡的风险下降33.5%（HR=0.665；p值<0.0001），具有统计学意义和临床意义。阿昔替尼组和索拉非尼组的中位PFS分别为6.7个月（95%CI：6.3，8.6）和4.7个月（95%CI：4.6，5.6）。对于既往舒尼替尼治疗过的患者和既往细胞因子治疗的患者，均显示了PFS的改善。在其它各个基于剂量、年龄、地区、种族、预后等因素进行的亚组分析，阿昔替尼和索拉非尼组之间的对比所得结果与PFS总体分析中观察到的结果一致。该研究中入组了158例亚洲患者，中位PFS为8.6月vs4.7月，HR=0.572(0.359-0.913)，与总体结果一致。这其中包括中国受试者51例，阿昔替尼组28例（7.8%），索拉非尼组23例（6.4%）。因样本量有限，未再做单独分析。

    研究A4061051是在亚洲区域开展的一项比较阿昔替尼和索拉非尼治疗mRCC患者的随机、对照、开放、多中心的III期临床研究，共入组204例，其中188例为中国患者。结果显示，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.731；单侧p值0.0531）相对于索拉非尼组降低26.9%，中位PFS分别为6.5月和4.8月。对于既往接受舒尼替尼治疗的患者，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.629；p值0.0412）相对索拉非尼组降低37.1%。对于既往接受细胞因子治疗的患者，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.860；p值0.2945）相对活性对照药索拉非尼组降低14.0%。在最终PFS分析时，次要有效性终点总生存期（OS）尚不成熟，估计的12个月时生存概率为阿昔替尼组67.0%（95% CI [58.2%，74.4%]），索拉非尼组62.4%（95% CI [49.2%，73.0%]），HR为0.959（95% CI [0.609，1.511]），有利于阿昔替尼。该研究与全球Ⅲ期研究A4061032结果相似。188例中国亚组分析结果也与总体人群结果相似。

    研究A4061050为在14名中国健康受试者进行的一项药代研究，单次口服阿昔替尼的药代动力学（PK）参数在5mg 至10mg范围呈线性。中国健康受试者服用5mg阿昔替尼的PK特征与高加索人I期研究（A4061053）的结果具有可比性。中国健康志愿者单次口服5 mg、7 mg和10 mg耐受性良好。

    安全性方面，已经有近3000例患者在临床试验中接受了阿昔替尼治疗。在临床试验中出现的阿昔替尼不良事件是可以控制和可逆的，也是该类药物可以预见的不良反应。阿昔替尼单药使用最常见的不良事件包括腹泻（56.8%）、疲乏（52.6%），高血压（45.5%）、食欲不振（40.9%）、恶心（37.8%）、发声困难（34.6%）、手足综合征（28.9%）、体重减轻（28.2%）、呕吐（23.7%）、便秘（23.6%）、头痛（21.6%）、咳嗽（21.3%）、关节痛和呼吸困难（20%）。此外，分别报告有122例受试者（17.5%）出现甲状腺功能低下，117例受试者（16.7%）出现蛋白尿。最常见的3级以上不良事件有高血压（134例受试者，19.2%）、疲乏（90例受试者，12.9%）和腹泻（65例受试者，9.3%）。研究A4061051中报告的不良事件的发生频率和严重程度与研究A4061032相似。可能与阿昔替尼治疗相关的最常见的不良事件为高血压、疲乏和手足综合征，并且在这两项研究中观察到相似的发生频率，在所有受试者和亚洲患者中也观察到相似的发生频率。
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& O" H6 z5 |: U' }* ?5 L0 ]7 Y% a4 w    基于现有数据，本品用于中国既往接受过治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的安全有效性依据比较充分。该产品在我国上市，将为晚期肾癌患者带来更多的治疗选择。

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