【GMP缺陷】新版GMP固体制剂缺陷及整改(含风险评估)（二）

主要缺陷 1、《。。。粉碎机组设备确认报告》缺少相应粉碎产品的细度、收率、产能等的确认记录；《。。。旋转式压片机设备再确认报告》和《。。。生产工艺再验证报告》均缺少硬度、脆碎度、外观的检测记录；再验证周期的确定未进行风险评估。工艺再验证报告对。。。长期稳定性试验的含量下降(24个月下降4%)未作深入调查分析，只规定加强生产过程的。。。含量控制。《空气净化系统再验证报告》未设定尘埃粒子、沉降菌的警戒限、行动限，洁净走廊的换气次数未计算，换气次数定为≥10次/h不恰当，沉降菌未做动态测定。《纯化水系统再验证报告》仅对微生物、电导率等数据进行了汇总，未将纯化水质日常监测的其他项目进行汇总分析。（第一百四十八条）

注：这一条缺陷包含了几条小缺陷，故对其进行了拆分。

1.1《粉碎机组设备确认报告》缺少相应粉碎产品的细度、收率、产能等的确认记录；《旋转式压片机设备再确认报告》和《。。。生产工艺再验证报告》均缺少硬度、脆碎度、外观的检测记录；再验证周期的确定未进行风险评估。

原因分析：本产品是一个老品种，当初制订的工艺规程对相应的参数考虑不够完善，导致确认或验证方案设计时未考虑这些参数。在验证结果符合预期，未发现不良趋势的情况下，对再确认或再验证周期确定是依据“行业规定或指南”，在再验证周期确定时忽视了风险评估。

风险评估：未根据产品的质量属性对所涉及的设备运行参数和关键工艺参数进行全面确认，而只确认了部分项目，可能会对设备的性能或产品产生一定的影响。经对所涉及的几个确认或验证报告检查，设备所涉及的关键运行参数及工艺验证所涉及的关键工艺参数与首次确认或验证时数据对比未发现明显的偏离或出现异常趋势，说明设备运行与工艺性能还是稳定的，对现阶段的产品质量不会造成影响。

纠正措施：修订《。。。生产工艺规程》，增加关键控制点；综合前期确认或验证报告中所出现个别关键控制点未进行确认情况，在。。。前制订相应的确认或验证方案，并在。。。正式生产时对上述项目重新进行确认或验证，同时，根据确认或验证结果，结合风险评估，重新确定再验证周期。

预防措施：加强风险评估知识的学习，在后续其他项目的确认或验证中细化风险评估内容，特别是增加再验证周期的确定。

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1.2工艺再验证报告对。。。长期稳定性试验的含量下降（24个月下降4%）未作深入调查分析，只规定加强生产过程。。。的含量控制。

原因分析：对已经完成24个月的。。。的考察数据进行统计发现。。。含量的整体趋势并没有出现明显的下降趋势，判定此次的。。。含量下降为偶然现象，因此只要求在生产过程中加强了。。。的含量控制，修订内控标准将成品。。。含量提高下限，但是没有对其根本原因进行深入调查。

风险评估：已经对近期生产的所有批次的。。。进行确认，发现到目前为止成品中。。。含量最低为。。。，稳定性考察结果表明仅一批在24个月时。。含量下降4%，其他批次含量变化情况稳定，未发生含量下降引起不合格情况。经提高成品内控标准含量下限，能够有效确保放行产品如发生含量下降4%，仍能符合法定标准。但没有对含量明显下降情况进行深入调查，可能忽略引起含量大幅下降的影响因素，无法更有效保障产品贮藏质量稳定。

预防措施：联合生产、质控和中试实验室等部门就该批次。。。稳定性考察中。。。下降明显的问题从原辅料来源、原辅料的进场检测情况，该批次的生产情况，中间产品及成品的检测情况，稳定性样品的保存、检测过程等各个方面进行调查研究，同时要求对于生产或稳定性考察过程中出现的特殊情况及时深入开展调查。

1.3《空气净化系统再验证报告》未设定尘埃粒子、沉降菌的警戒限、行动限，洁净走廊的换气次数未计算，换气次数定为≥10次/h不恰当，沉降菌未做动态测定。

原因分析：空气净化系统再验证采用回顾性验证，未设定尘埃粒子、沉降菌的警戒限、行动限，洁净区换气次数定为≥10次/h，是验证方案设计时考虑不够全面；沉降菌未做动态测定是洁净区日常监测计划制定不完善。

风险评估：质控中心按《洁净区日常监测计划》对车间的悬浮粒子与沉降菌进行测试，检测结果均符合相应洁净级别要求，未发生明显偏离。虽然在《洁净区管理制度》中有规定“洁净区悬浮粒子数与沉降菌测试结果达到各洁净度级别标准规定的80%时，应采取清洁、消毒等处理”，但未设定尘埃粒子、沉降菌的警戒限，对洁净区出现的悬浮粒子、沉降菌异常趋势无法及时提醒关注、清洁或消毒。

经检查本次验证过程对洁净走廊的送风量进行了检测，在记录的最后一页进行了洁净走廊总体换气次数的计算，具体数据如下：。。。。。。。

洁净换气次数定为≥10次/h，是依据《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008）“更换洁净工作服室，换气次数为10次/h；洁净室换气次数为10～15次/h。”要求进行设定，未考虑部分主要功能区的换气次数。

沉降菌未做动态测定，不符合规范《附录1 无菌药品》要求。

纠正措施：根椐验证结果设定尘埃粒子、沉降菌的警戒限，并对前期监测数据进行评价、分析；调整部分房间的送风量，增加主要功能区的换气次数在15次/h以上，并对洁净区的洁净度重新进行测试；修订《洁净区日常监测计划》，增加沉降菌动态监测项目。

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1.4《纯化水系统再验证报告》仅对微生物、电导率等数据进行了汇总，未将纯化水质日常监测的其他项目进行汇总分析。（第一百四十八条）

原因分析：纯化水系统再验证采用回顾性验证，未对纯化水质日常监测的其他项目进行分析汇总，是验证方案设计时考虑不够全面。

风险评估：纯化水系统由设备操作人员按《纯化水日常在线检测操作规程》对送水口、回水口的电导率（含温度）、酸碱度进行在线检测，质控中心按《纯化水系统日常监测计划》对2个循环支路的送水口、回水口、各个使用点按《中国药典》相关项目进行轮流检测，其结果均符合相应的要求。再验证报告仅对微生物、电导率等数据进行了汇总，未将纯化水质日常监测的其他项目进行汇总分析，对产品质量不产生影响。未对相关项目进行趋势分析，对设施运行的不良趋势无法及时主动控制。

纠正措施：对2t/h纯化水系统验证周期内日常监测的其他项目进行汇总分析，作为该系统再验证的补充内容；对验证方案起草人

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非常好！学习了！

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