[技术帖] 21世纪的清洁验证：清洗剂的接受限度

[技术帖] 21世纪的清洁验证：清洗剂的接受限度2015-03-27[url=]洛施德GMP咨询[/url]
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本文介绍了目前推荐使用的设定清洗剂接受限度的方法、这些方法在实施的过程中的一些难题、并强调转向一种正如推荐给原料药的基于健康理念的方法的必要性。

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讨论需要从FDA对清洗剂清洁验证的期望的来源开始。导致产生设定清洗剂限度要求的假设、基本原理、基础、甚至是思维过程都将被回顾。和讨论原料药的文章一样，我们需要从历史的角度追溯FDA的：

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检查指南：清洁工艺验证

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1992年，在Barr实验室事件期间，Wolin法官对GMP内容含糊不清、缺少细节的现状提出了批评，基于这样的部分原因大西洋中部地区的一些检察员制定了最初指南。该指南的目的是非常详细、精确、清楚地表达他们对清洁验证的要求。

该指南在1993年更新，并被广泛地接纳和使用。在指南的最后部分“其他事项”中，有一小段是关于清洗剂的。在该段中，该指南指出：

“如果清洁时使用了清洁剂或是肥皂，在着手检验残留物时要确定并考虑可能出现的困难。使用清洁剂带来一个普遍的问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不愿提供具体的成分，这使得用户很难评价残留物。对于产品中的残留，我们曾强调并希望生产厂家评价清洁程序清除残留物的效率。”

FDA明确地希望企业检测清洗剂残留，而不仅仅检测原料药残留，这也是Barr实验室事件中争论的焦点。Wolin法官赞同FDA并表示：

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“企业必须验证清洁过程中所使用的清洁剂，如果知道这些试剂引起残留的话，企业必须检测其残余量。”

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FDA在指出评估清洗剂残余量对于企业来说是十分困难的之后，又表示：

“然而，与产品残留不同，清洁剂的残留水平预期在清洗之后达到没有（或者是对于超灵敏分析检测方法——非常低）。”

FDA承认检测清洗剂残留物是非常困难的，后来又要求企业要证明没有残留或者至少是残留物的水平很低。这一规定对于企业来说实际上是一条“22号军规”，使得企业陷入了进退两难的困境。因为当时大部分的企业还没有检测清洗剂的方法，也很难开发这些方法。

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另外，如果清洗剂残留不足以构成风险的话，该指南进一步声明：

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“清洗剂不是生产过程的一部分，它在清洗过程的加入仅仅是为了帮助清洗。”

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最后的这个声明造成了一些混乱。显然，产品A的原料药不是产品B生产工艺的一部分，但是FDA却能接受生产B产品时生产设备中可以有A产品的原料药残留。为什么他们这时不要求原料药残留水平达到“没有（或者是对于超灵敏分析检测方法——非常低）”了呢？似乎药物残留没有清洗剂残留那么值得关注，这也就提出了一个问题：清洗剂真的就那么不安全吗？

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另一方面，在法规（21CFR211.67（a））中清楚地表示：

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“设备和器具应经过清洗，……”

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如果是这样的话，那么清洗就是生产中一个必需的操作。清洗包括清洗试剂（洗涤剂或是表面活性剂）的使用。因此，如果该规程要求清洗，而清洗操作又要使用清洗试剂，那么清洗剂很明显是生产过程中的所必需的一部分。

这些关于洗涤剂的文件规程也影响到……

确定清洗试剂的接受限度

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与原料药一样，也需要建立清洗剂的接受限度，来评估棉签上或冲洗液样品中这些清洗试剂的残余。原料药的验收限度是以其最低治疗剂量的份数来定义的，与此不同，清洗剂没有人用治疗剂量这一说法，因此该方法不适用于清洗剂验收限度的设定。

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Hall氏法

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1999年William Hall博士在一篇文章中首次提出了一替代方法，并在《制药工艺验证》一书内进行了详细地叙述。同年美国注射剂协会在该方法的基础上对其进行了修改并采纳了该方法，CEFIC/APIC也于同年以一种极简单的形式采用了该方法。

Hall博士提出的这种方法是：
8 }' _6 L5 p4 E- a2 f' B首先， NOEL=LD50×0.0005
! z; C- x& q  I5 S# w其中： NOEL=活性成分无显著影响值
LD50=半数致死量
7 P, Z  u) }5 [1 p7 z" V! a; d" D1 z0.0005=“从毒理学数据库中得到的一个常数”*
*（该定义在Hall博士的文章中使用过）

其次， ADI=NOEL/SF
; R/ E7 D/ v' R2 U$ H1 _3 \其中： ADI=可接受的日服用量
SF=安全因子

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因此，由急性LD50转变成ADI取决于以下两个方面：
1.由急性LD50转变成NOELchronic需要乘以一个通常被当成经验因子的数——0.0005（或是除以2000），
+ L: w4 Z. f. u  w( l2 w2.ADI值的推导与“给药途径有关”——基于安全因子。

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在Hall博士的文章中有这样的例子：对于口服给药的药品安全因子取100，对于静脉注射给药的药品安全因子取5000，但是文章并没有提供这些值的具体参考依据。之后将这些计算出来的ADI值带入经典的清洁验证方程，可得到最高可接受夹带残留（MAC或MACO）

将上述两式中的系数合并，可得到由LD50转变到ADI的总系数，对于口服给药的药品该总系数200,000，而静脉注射给药的药品是10,000,000。
% p, {, Q( U: x9 b  @1 S' w; }, eHall表示他的方法是建立在一系列论文的观点理念的基础之上，这些论文由环保局、陆军生物工程研究发展所以及雅培的毒理部门出版。

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未完待续

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感谢分享，辛苦

实际操作还是不好执行的！