【技术交流】中国与欧美GMP的深层次差异

1.  欧美GMP与中国GMP的差异在于文化差异

欧美GMP与中国GMP的差异不在于GMP原文上的差异，主要在法律意识和文化观念上的差异或理解与执行上的差异。中国人多认为GMP 的关键是硬件（技术和设备），欧美人认为GMP 关键是软件（程序和管理）。如果中国企业与欧美企业合作工作，中方期待美方专家是来指导工作的，但欧美带来的却是原则和建议；欧美方最初的评价结果往往是中方连最基础的管理工作都没有做好。欧美专家在中国完成审计之后会说：“他们不懂GMP”。这里的“不懂”，不是指不了解法律条文，而是不理解如何执行这些法律条文。一方面固然有中国与欧美GMP 水平的差异，另一方面则更主要是一种文化冲突。文化冲突并非不可调和，在良好处理的情况下反而有可能成为一种管理资源。

中国制剂生产企业经常问的一个问题是：“为什么印度的药企可以进入美国，中国就那么难？”印度很长时间都是英联邦国家，语言、观念和行为习惯上和美国相互接受的障碍比较少。中国制药企业要进入美国市场，应该更多地访问美国，更多地使用英语，了解管理、文化和法律上的异同。

下面通过二个方面来说明这种差异。

1.1 对程序的尊重上

中国制药企业人员和美国审计人员看如何达到FDA cGMP 符合性往往有不同看法。国内人员总是担心硬件达不到要求，怕机器不够先进；而美国审计人员最受不了的是书面程序和书面证据的贫乏，认为硬件不是主要问题，控制才是最关键的。在FDA 眼里，公司内部的程序(SOP)就是公司内部的法律。二者之间有非常相似的地方：以确定程序起草和审批；在适用范围内必须得到遵守；如果出现违反情况，必须得到纠正。但在中国制药企业内部经常出现无程序可依的情况。以偏差处理SOP 为例，这是质量文件体系的一个灵魂文件。很多国内企业的偏差处理SOP以原因调查为开始，以交给质量保证（QA）经理决定为终点，之后QA 经理便无程序可依，每次都“摸着石头过河”。事实上偏差处理对产品或工艺的影响无外乎五种情况：放行、未获得更多数据前不放行、拒绝、变更程序、返工。企业应当在SOP 中规定每种情况的前提条件和处理程序；如果成立委员会的话，应当规定委员会的组成和规则；并且应当明确规定要调查有无前例，以避免重复性偏差的发生。

中国制药企业在程序上的弱势与中国传统文化中“法治”观念的薄弱有相当联系。事实上中国制药企业都有良好的意愿做好药，但缺乏有力的制度以保证良好的结果，很大程度上还处于一种“人治”的状态。邓小平1978 年提出的法制改革目标“有法可依，有法必依，执法必严，违法必究”，用在制药企业内部改善SOP 系统，仍是有相当的指导意义。另外中国制药企业在改善SOP 系统时经常碰到的一个问题是FDA期待一个什么样的文件系统。事实上FD&C Act 已经回答了这个问题。企业内部的SOP 系统是继承FD&C Act、FDAcGMP 和各种指南文件的要求、结合企业内部的具体实践而产生的规范文件。FD&C Act 本身的基本要求是明确的责任和详细的指引。简陋的SOP 是FDA 所不能接受的。另外，实际操作必须与SOP 相符合，FDA检查员会在现场观察操作人员是否按照SOP 操作；换句话说，SOP 也必须是实际可行的。

1.2 对证据的尊重上

这是目前中国制药企业忽视的另一个关键方面，主要体现为记录简陋、缺失和随意处理。FDA 对于验证的定义摘录如下：“Establishing documented evidence … that a specific process will consistently produce a product… （提供书面证据….证明工艺能够一致地生产产品）”。在这里，“证据”是一个非常严肃的法律术语。证据的特征是客观性、特异性、直接相关性，并且被法律和司法部门承认，不违反“利益冲突”的原则。按照美国的证据法律，企业内部的商业记录是企业赖以做出决定的依据，是法律承认的证据。制药企业生产活动的所有记录，包括生产记录、检测记录、培训记录、验证记录、校验记录等等，是其最终放行产品的依据，应当严肃地作为证据对待。FDA 对药品审批和现场检查，同样是建立在审核证据的基础之上。

中国制药企业往往忽视证据，主要表现为记录简陋、缺失和随意处理。或者没有记录，或者记录不够具体，或者记录随意涂改，或者记录保存疏忽、混乱。也有相当多的企业记录不真实等现。关键活动均应留存记录；应当让所有人员明白记录上签名的法律意义；重要的记录应当双人复核、QA 检查；应当建立良好的记录保存程序；记录的内容应与活动直接相关，避免出现重复而无意义的记录。

2. 中美GMP 在立法的差异

在中国，GMP 的法律地位在《中华人民共和国药品管理法》内确立；在美国，GMP 的法律地位在《联邦食品、药品和化妆品管理法》(FD&C Act)中规定。同时，两国都在法律上确定了药典的法律地位。中国药监局发布GMP 后，还发布了GMP 检查条款、《验证指南》以及各种通知和意见。美国FDA 则是不断更新各种指南文件，指导企业如何达到GMP 符合性。如下图。

   我们必须注意到中国和美国的法律体系是不一样的。中国法律属于大陆法系，也称为成文法，最大特点是法官主要依据成文法律进行判决。美国法律属于英美法系，也称为案例法，最大特点是上级法院的判例对下级法院的审判有指导意义。也就是说，美国的法官在某种程度上有“造法”的功能，美国法律历史上非常有名的Miranda v Arizona 案例（由此产生了“米兰达宣言”）就是这一特点的鲜明反映。

法律体系的巨大不同也反映在法规的执行过程中。中国的GMP 检查员进行现场检查时，依据的是GMP、GMP 检查条款、中国药典和药监局发布的各种通知和意见，有时还参照《药品生产验证指南（2003 版）》。检查员一般按照成文规定进行操作。美国的GMP 特意在前面加了一个“c”，即“current”，意指FDA 的标准在不断地提高。FDA达到这种不断更新的状态，一方面是通过不断地更新指南文件；另一方面，FDA 检查员的角色，类似于法官的角色，检查员这一次现场检查的结论，会对下一次现场检查有指导意义。不断出现的质量事故和不良反应，也为检查员提高检查标准提供了客观依据。FDA cGMP 的这种特点，源于其法律和文化根源，往往很难被习惯了成文法的中国企业接受，也意味着仅仅阅读法规和指南文件很难达到FDA cGMP 符合性，还需要了解最近FDA检查的趋势。所以海正药业需要成立质量法规部来完成下列工作。第一，研究欧美新出台或修订的各种法规或药典变化；第二，研究FDA或欧盟最近对同样制剂类型企业的检查有没有出现新的要求和趋势。

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