自适应设计提升肿瘤药物临床试验成功率

自适应设计提升肿瘤药物临床试验成功率

  发布日期：2015-03-06  来源：医药经济报  作者：李勇  

对数据连续分析，阶段性结果用来塑造后续设计参数，以推动后续决策；其颠覆传统的固定设计模式，有望解开临床试验高失败率和成本不断上升的现实难题<

　　当今，肿瘤新药研发线可谓最为丰富，占进入临床开发阶段新药项目的近25％。然而，另一组统计数据却令人沮丧：进入Ⅰ期临床试验的肿瘤药物只有7％最终能够获得批准上市，而进入Ⅲ期肿瘤试验的也只有34％能够在主要终点取得统计学意义。

　　而常规肿瘤临床试验要求的成本、时间以及患者人数还在继续增加。新靶向治疗药物评估的复杂性，更是增加了这方面的负担。自适应试验设计则为解答关键研究问题缩短了时间，减少了所需评估的患者人数，并可改善监管机构决策的质量，从而提高整体成功率。

　　FDA在2010指南草案《药品和生物制品自适应设计临床试验》中亦详细描述了自适应设计，并鼓励其使用。这说明监管机构也越来越支持自适应设计在肿瘤药物开发中的广泛应用。

　　新的研究模型也证明，自适应试验设计在促进肿瘤药物开发中具有巨大的价值。对于生物制药行业而言，实施和推进自适应设计是根本的临床研究方法。

　　

　　传统设计VS自适应设计

　　

　　传统的设计导致高失败率和成本不断上升，因为关键研究问题的答案只能在试验结束时获得。

　　肿瘤药物临床研究成功则取决于：选择最佳的候选药物；确定并尽早消除失败因素；设计试验，以便尽早针对正确的疾病、正确的患者，并确定合适的剂量。成千上万的潜在药物等待开发，早期获得信息和更好地把重点聚焦在评估上，是提高成功率的关键，而自适应试验设计特别适合于这个目的。

　　自适应设计充分利用积累的数据进行设计修改，为每一个顺序步骤做出更好的决策。

　　传统的设计使用概率统计方法，对用量、随机化和样本量提前制定，通常整个试验过程没有改变。而自适应设计采纳累积的信息，数据被连续地分析，阶段性结果被用来塑造后续设计参数，如剂量、疾病的适应症或种群。使用这种灵活的方法，试验变成了学习的工具，不断变化的知识推动后续决定。

　　此外，自适应设计可以将多个适应设计用于试验中，而单个试验设计可评估多种剂量方案、适应症、药物组合，甚至多种药物。

　　自适应设计通常使用贝叶斯统计方法来模拟复杂的场景。贝叶斯方法结合多个信息源进行推理，使研究者基于直接观察和对剂量、人群、类似化合物、临床前模型、基因定位以及历史数据的附加信息，进而测试假设。内部研究可以进行反复的分析，甚至可以跨越研究，使用序列分析技术。

　　相较于固定的设计，自适应设计更为复杂，依赖于模拟，要了解试验的行为、效率和风险，进而优化试验设计和提供相关信息。监管机构可能需要提交模拟结果，以证明自适应试验的科学可靠性。

　　生物标志物是自适应性设计中提供药效早期信息非常重要的组成部分。由于早期的数据可以分析用来修改试验，因此，传统长期肿瘤终点生存期和无进展生存期并无太大益处。有用的指标可能包括早期的临床结果（如成像、反应和进展）、血清标志物，或通过活组织检查获得的肿瘤分子标志物。概念验证研究之后的功能性靶点药理学研究甚至可以取代传统的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验。

　　无缝设计使用适应和临时数据把各研究阶段整合到单一的研究中，可减少所需时间和患者数量。这些设计在肿瘤学研究中特别有用，因为适应能够解决早期阶段的各种问题，以改善随后的验证阶段设计。无缝设计还允许参加早期阶段受试者的长期临床终点纳入到整体的试验结果之中。

　　

　　Ⅰ期更精确的MTD判定

　　

　　Ⅰ期研究的主要目标是确定试验性药物的最大耐受剂量（MTD），传统在肿瘤学试验中大部分使用“3+3”方法确定MTD。而被称为连续再评估方法（CRM）的自适应设计，可产生更精确的MTD判定，并增加用在Ⅱ期的真正MTD的可能性。

　　在“3+3”方法中，限定了剂量递增步骤。接收药物的三组队列，根据临床前数据使用起始剂量。如果没有观察到毒性，另外三组队列将提升剂量。如果前三组队列之一经历剂量限制性毒性，另外三组队列中添加相同剂量和继续剂量递增。如果观察到任何额外毒性，低剂量被宣布为MTD。

　　有分析数据显示，采用“3+3”方法，在试验结束时推荐MTD的正确概率不会超过44％，最常见的是接近30％。较差的MTD识别主要是由于选择较大的增量“跳跃”，而真正的MTD通常驻留在一个较小的增量剂量范围。

　　自适应CRM的设计，通过有效的评估对更多的剂量水平精确定位。在大多数情况下，CRM可产生更好的MTD估计，根据设计中已经建立的运行特性和规则，允许通过更迅速的进展。虽然CRM的做法比较复杂，需要高水平的建模与模拟，但其无疑在识别真正的MTD方面具有更高层次的价值。

　　

　　提升Ⅲ期成功概率

　　

　　无缝设计可以在同一研究回答Ⅰ期阶段的毒性问题，Ⅱ期早期药效问题，而规模更大的Ⅱ期研究，可以增加Ⅲ期的成功概率，节省研发时间和费用。在许多情况下，无缝Ⅱ～Ⅲ设计可以改善Ⅲ期阶段的成功率。前一阶段产生的信息，可以指导确证阶段的有关决定，如：是否停止无效研究；研究选择的剂量、疗程、终点和亚群；是否单独使用或与另一种疗法结合评估试验药物。

　　剂量反应评估。自适应设计可以被用来评估在Ⅱ期中几只活性药物，而不必增加样本量。评价多种活性药物可更好地理解剂量反应关系，减少Ⅲ期由于次优剂量选择失败的可能性。无效或不安全的剂量水平可以及早停止，并且大多数患者能够被分配给最有可能是活性的剂量水平。

　　目标人群识别。目前癌症亚型的基因组知识不断增加，但确定并纳入特殊疾病亚型到试验设计，针对特定人群更具成本效益的药物，这需要新的临床试验设计，以解决疾病的异质性和复杂性。

　　暂停无效研究。根据不可能达到其主要终点的临时数据，预先计划的无效数据分析可以被用来停止研究。临时无效研究分析可以让开发人员对继续Ⅲ期研究获取更大的信心。另外，早期停止可避免低生产率和药物开发成本过高的Ⅲ期研究的失败。

　　重新估算样本量。在传统的设计中，样本量大小是固定的，基于主要疗效措施以及患者撤药比例和时间的最初假设。这种做法往往会导致研究未能显示明确的结果，而且试验需要超过必要的受试者数量和时间。自适应设计则随着试验的推进，使用临时数据来重新估计样本量，所以样本量可以增加，以保证足够的效果。

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