静远学堂—跟着小胖学统计032：临床试验中常用的统计分析方法（三）

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2014-11-02 jeeyor 驭时临床试验信息

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临床试验中常用的统计分析方法（三）

单因素方差分析（One-Way ANOVA）

在前面的博文中，小胖讨论了两个治疗组均数的比较。如果我们要评价多个试验药物和安慰剂比较的疗效，虽然我们可以做多个试验，每个试验中比较一种试验药物和安慰剂，但更为有效率的做法是在同一个试验中同时比较多个试验药物与安慰剂的疗效。这种情况下，两样本的t检验就不适合了，而ANOVA分析就可实现这一点。

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首先我们认识一下单因素方差分析，顾名思义，首先它是方差分析的一种，其次它考虑到的只是一个因素的影响。在临床试验中，这个单因素通常指的就是治疗组别。连贯起来讲，单因素方差分析就是用来同时比较两组或更多组均数的统计分析方法。静注：两组间比较时，单因素方差分析的结果与t检验是一样的。对于方差分析，其应用是有前进条件要求的：①各样本是相互独立的随机样本，均来自正态分布总体；②相互比较的各样本的总体方差相等，即具有方差齐性。

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在临床试验中，单因素方差分析常适用于比较多个剂量组的均数，或者根据病人基本特征分层后（年龄组、种族、疾病程度等），比较各层的均数。

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例1：在一项抗抑郁药临床试验中，受试者被随机分配到高剂量试验药物组、低剂量试验药物组以及安慰剂组，主要疗效指标是治疗前后HAM-D评分的变化值，此时我们便可以采用单因素方差分析来比较三组之间治疗前后HAM-D评分的变化值是否有差异，从而评价试验药物的疗效。

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假设评分变化值变量名为CHANGE, 治疗组别变量名为GROUP，SAS程序为：

PROC GLM;

CLASS GROUP;

  MODEL CHANGE=GROUP;

RUN;

如果上述单因素方差分析的结果，p<0.05，则仅表明三组之间至少有有两组是不同的，但究竟那两组不同，还需要通过两两比较来实现，也就是所谓的多重比较。而在临床试验中通常用到两种多重比较：

（1） 所有治疗组进行两两的比较（all-pairwise tests）：常用的方法有LSD和SNK法

（2） 制定对照组，其他的组别都和这个对照组进行比较，比如上例中高剂量组和低剂量组都与安慰剂组进行比较：Dunnett’s法

静注：盲法试验中，二级盲底一般是总结会统计结果汇报完后方进行揭盲，即统计报告中还是以A、B等代码区分各治疗组，具体A、B代表的是什么药则是等揭盲来揭示结果。所以盲法试验单因素方差分析出现总体结果有统计学意义时，我们会对所有治疗组进行两两比较，以区分到底是哪两个组之间出现了差异。在开放性试验或盲法试验无二级盲底时，我们可以针对具体情况特别制定对照组进行选择性的比较结果。

以上两种比较都可以通过SAS程序来实现：

（1） 所有治疗组进行两两的比较SAS程序为：

SNK法:

PROC GLM;

CLASS GROUP;

MODEL CHANGE=GROUP;

MEANS GROUP/SNK;

RUN;

LSD法：

PROC GLM;

CLASS GROUP;

MODEL CHANGE=GROUP;

MEANS GROUP/LSD; /* 也可以写作MEANS GROUP/T;*/

RUN;

（2） 高剂量组和低剂量组分别与安慰剂组进行比较的SAS程序为：

假设治疗组GROUP变量值分别为：HIGH,  LOW , PLA 分别代表高剂量组、低剂量组和安慰剂组，

PROC GLM;

CLASS GROUP;

MODEL CHANGE=GROUP;

MEANS GROUP/DUNNETT(‘PLA’);

RUN;

除了以上的多种比较外，在方差分析中我们有时还可以把几个组联合起来进行比较。啥意思呢，拿上边这个例子来说，我们可以把高剂量组和低剂量组联合起来，然后与安慰剂比较，姑且我们叫做试验药物与安慰剂的比较，这时我们在SAS程序里可以这样写：

PROC GLM;

CLASS GROUP;

MODEL CHANGE=GROUP;

CONTRAST ‘TREATMENT’ VS. ‘PLACEBO’ GROUP 0.5 0.5 -1;

RUN;

‘TREATMENT’ 和 ‘PLACEBO’只不过是你自己起的名字而已，而其中最关键的是后边的0.5 0.5 -1这三个系数对应的分别是HIGH,  LOW 和PLA组，怎么理解这个系数呢，其实你需要验证的H0假设就是：

（HIGH ＋ LOW）/2 ＝PLA

转化一下就是：

0.5×HIGH+0.5×LOW-1×PLA＝0

通过这个线性模型，这时便知道这三个系数的由来了吧。其实本身这就是个线性比较。静注：模型的原假设H0，假设试验药与安慰药评分来自同一总体，拒绝H0（P<0.05）则表明两组间差异有统计学意义。

统计方法的简单描述范例：

（1）疗效分析

A one-way analysis of variance (ANOVA), followed by a LSD (Least Significant Difference) test were used to compare XX among three treatment groups.

采用单因素方差分析及LSD检验对三个治疗组间XX指标的差异进行比较。

A one-way analysis of variance (ANOVA), followed by a Dunnett's test were used to compare two test treatments and the control treatment.

采用单因素方差分析及Dunnett检验对两个试验组与对照组间XX指标的差异进行比较。

（2）基线可比性的分析

The baseline comparability of the three treatment groups was examined by analysis of variance (one-way ANOVA) for the continuous variables.

采用单因素方差分析对三组间连续性变量的基线可比性进行检查。

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