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CDE长三角、大湾区分中心培训续：创新药研发的思考与问答 2023年4月26日，CDE化学新药一部的老师们在长三角分中心进行了一场培训，主题是创新药不同阶段的沟通交流。 本文是最后的答疑环节部分，作者记录了现场CDE老师与企业代表之间的对话，以飨读者。 总结的问题类型包括：IND阶段常见问题，创新药变更问题，工艺相关问题，以及其它热点问题。 限于作者水平，如有不详的地方，请多多批评。 IND阶段问题： 问题1：申报IND时，对GMP批次的要求是什么？ A：GMP批次是不是必须申报？刚才我们老师已经讲过，就是申报IND时，临床实行的是默认许可60天，大家能够预计到临床默认许可的时间，所以建议申报GMP批次，但不是必须。 为什么会这样建议？我们认为这是一个安全性的风险考量。 我们发现，有一些申报案例如注射类无菌制剂，IND申报中只有安全性批次，无GMP批次，然后审评员打电话问申请人，你们的临床样品打算在哪儿生产？申请人回复说，我们计划在某某地方生产。 结果我们一查，这家工厂从来没有做过无菌制剂的剂型，就是说该无菌制剂是第一次在这家工厂生产，而且这家工厂生产的样品从来没有在临床上使用过。就是说，你选择的这家工厂可以没有生产过上市的制型，但退而求其次，至少这家工厂应该生产过临床使用过的样品。 在这种情况下，我们会要求这个产地在生产开展临床实验样品之前，要完成必要的无菌验证。所以这个要求看似是一个GMP的要求， 其实后面反映出的是安全性的问题。所以建议类似的IND尽量提供GMP批次。 问题2：常见IND申报时，要做剂量探索，剂量也没有确定，药物处于研发早期，为了节约研发经费、节约时间、避免浪费，是不是可以采取灵活的制剂形式申报？ A：这个做法其实是国际通行的。最简单的国际通行做法是国外申请人有直接拿原料药装胶囊。这种做法我们也是接受的。 各公司应根据自己的研发成本和进度考虑，是不是一定要这么做。如果原料药直接装胶囊，将来商业化时，肯定不是这么做，将来还得去做制剂，做完制剂和一些必要的一期临床，还得去做一些必要的安全性实验桥接。如果确实赶时间进度，你要打算这样做，我们审评是不反对的。但公司研发策略是不是一定要这么干，所以大家自己去考虑这个问题。 问题3：对于申报IND阶段晶型的研究是怎么考虑的？ A：刚才史老师和赵老师都讲到了，新药二期进三期，以及申报NDA的时候，都提到了对于晶型的要求。然而在报一期临床时，晶型的要求是什么？ 实话实说，不管是国外IND还是国内的IND申报，药学研究是随着临床实验的推进逐步完善的。 我们看到很多研究在申报一期时， 可能晶型研究做的确实不足够。申请人认为目前可能只有一种晶型，实际上随着临床的推进，发现是有多种晶型。在这个阶段，建议通过工艺来保证安全性批次和临床批次的晶型是一致的。 我们并没有要求在申报IND时，申请人一定要研究出来药物有十几种或二十几种晶型。我们知道，苏州或者上海有专门做晶型研究的公司。咱们很多这个企业花钱要去做这个研究。就是说，晶型研究中做了非常多的晶型，比如说很多的溶剂化合物，有很多的无水物。 做了很多种晶型研究，但是我们审评员在二期进三期或者NDA时，最关注的一定是结合工艺，结合药物剂型，结合储藏条件，看看哪些可能会导致晶型改变，并且这个晶型是我们要控制的，该晶型会我们特别关注。比如溶剂化物，在原料药的精制过程中，根本不会接触到这个溶剂。你说我有多少种溶剂化物，你做完研究放在那儿即可，我知道就行。 但是我们在沟通的时候，我们重点关注的是，比如说那个可能涉及到制剂生产过程中有水的环境，或者涉及无定型转晶型的。因为无定型是不太稳定的形式，我们重点会关注这些研究。IND时，我们只会要求保持一个相对稳定的晶型就够了。 问题4：IND申请时，递交一个月的稳定性数据，是否充许？ A：这个问题刚才有提到，很多企业也有同样的问题，我们提供一批的稳定性数据及一个月的加速稳定性数据，报IND是否可以？ 原则性的建议是：提供一批的代表性稳定性数据肯定是没有问题的。申报前安全性批次肯定会有。另外开发批次的稳定性数据也可以用于支持，这个研发批次不一定是中试以上，或者不一定是有完整的一、二、三、六月的这种研究数据，但研究批次有一个月、三个月、六个月检测这数据，这些仍可以作为支持性数据。因此我们建议至少提供一批代表性批次。 第二，根据具体的产品来看，对于不稳定的产品，申请人可能自已也没有把握。但如果盲目追求IND申报，赶时间递交资料，其实你这个产品的稳定性风险是比较大的。提交上来后，我们看到这个产品特别不稳定，这个时候已经过了2个月或3个月，我们会联系申请人，补充更多的稳定性数据。看看这个产品稳定性如何，是否没有安全性风险。 再补充一下，关注稳定性，其实是关注产品的安全性风险。稳定性数据是用来支持临床实验的阶段。现在国内的很多IND申报后，会有从I期完成后直接进三期。所以要动态的看稳定性数据。 一般说申报注册时可以使用一批，在早期，一些与它工艺类似的样品的稳定性都会有考察。因为申请人做了一个临床实验，做的时候就一批，如果这个样品到了后续考察发现不稳定，杂质增加还特别多，到时申请人自已也会纠结这个方面的工作是否充足。所以说技术上要求是一批，但如有支持性的批次，或者小试的批次的稳定性数据。申请人需结合实际产品的情况评估一下稳定性研究需求。 问题5：第一，申报IND时，化学合成的反应步骤，有没用明确的要求？第二，申报IND时，对基因毒性杂质包括亚硝胺杂质的要求是不是明确的？ A：IND阶段是一个探索性研究，对合成步骤数没有明确要求。但申请人在评估时，比如采用了短的合成步骤，选择的起始物料有多个手性中心或者引入的毒性杂质比较多，或者是起始物料的含量比较低，杂质的含量比较高，这个时候虽然起始物料不要求过多的研究，但由于步骤短，起始物料带入的杂质对这个品种的风险是非常高的，背后考量的问题还是安全性问题。 第二个问题，关于致突变杂质和亚硝胺杂质，这几年关注度非常高，也有一些指导原则。我们在初期设计的时候，有些步骤会产生亚硝胺的风险，尽量的早点规避比较好。如果是生产过程中有亚硝胺产生的话，建议还是要进行控制。 另外，在IND临床开始前，对于致突变杂质做的不太够，我们会同时要求临床实验启动前完成的这些评估与研究，也就是说致突变杂质研究控制是在启动临床实验前完成。这个是要保证受试者的安全性。 关于亚硝胺杂质，除了国内发布的一个亚杂胺杂质的技术要求，我们建议大家在二期进三期和NDA的时候，看看那个技术要求的后面有一些参考法规的索引，包括EMA的指南。 记得我们以前有一个是二期进三期的沟通交流案例，原料药的结构与国外有一个类似的例子。我们知道工艺的设计完全可以避免亚硝胺，但是申请人可能是由于一些成本的原因，采用了国外的路线。记得当时我们的评审意见非常明确，只要能够避免，那应当避免。当然，申请人说这个我们可以去控制。我们的建议是能避免就避免，而不是去控制。 问题6：最近发布的关于加快创新药上市许可申请工作的规范，对于治疗罕见病创新药，在各阶段发起沟通需求，可以采用1类会议这样的一个形式，但其实指南上是有适用阶段的。请问老师对于这个适用阶段的解读？ A：对于罕见病用药，因为它比较特殊。涉及到批次问题，和批量的大小问题。我们知道一些罕见病用药，包括国外上市的，可能一年生产的批次是有限的。这里面涉及到很多的问题，所以在NDA之前这个沟通是肯定有必要的。然后建议在关键临床前也要进行一次沟通。在那个阶段，可以开始讨论将来的批量大小。因为罕见病药物就是满足未被满足的临床用药，可能说这个患者人群不大，但是它的社会意义是非常大的，所以加速推进这一类药物的研究、注册和上市是有巨大的社会意义，我们会去努力做这事情。 补充问题：在IND前的阶段这类药物是否一定需要交流？ A：IND之前的沟通不是取决于药物是否用于罕见病。我们强调IND前的沟通不是必须的，我们要把有限的资源和精力，放到特别重要的事情。比如有一些特别性质的原料药，或者特别的剂型，出于不确定性，可以提出沟通交流。IND前的沟通不取决于是否用于罕见病。 问题7：请问在IND时是否能直接用原料药来做毒理试验？ A：这个问题可以通过沟通交流的途径和药理毒理部讨论一下，因为对于我们来说，需要药理毒理评估暴露的风险。 变更相关问题： 问题8：附条件批准上市药品在二期沟通时，提出在上市申请审评期间做生产厂地的变更，请问是否可行？ A：首先我们不建议在上市审评期间做生产厂地变更。不管是一类药、二类药、三类药还是四类药，确实在审评期间有一个提交变更的通道，但根据《药品注册管理办法》，审评期间发生重大变更时，上市申请是要撤回的。 在审评期间我们允许申请人提交申请人名称的变更，还有一些非重大变更确实有这样一个申请通道，但建议这类变更尽可能的在第一轮审评结束前提出来。 可有的申请人在我们第一轮审评的发补都出来，甚至在质量标准、工艺信息都复核结束了。这个时候递交一个变更申请，涉及到一些重大和非重大的变更。那站在CDE的角度，审评员应该怎么来处理这些变更呢？真的很难。我们跟申请人沟通，如果一定要进行重大变更，建议在上市后再递交，在上市审评期间只受理一些微小的变更。 如果说非要进行一些微小变更，建议在提交上市申请后要尽早提出。在第一轮审评期间，CDE会对递交的变更情况，同时综合第一轮审评意见，有针对性对不足的地方提出发补意见。 回到厂地变更，我们不建议去做。不管你是附条件批准，还是正常的申请，为什么？因为大家想一想，厂地变更涉及到很多的技术问题。新厂地样品的制备，重新做工艺验证，重新做一些必要的验证样品稳定性考察等等，涉及到比较多的工作，甚至还涉及到注册核查重启。 所以如果出现厂地变更等这类重大变更，我们建议重新进行上市申请申报。我想提这个问题的企业可能是有外资企业的背景，因为药物有可能已在国外批准，在国内申报时，国外上市后再发生变更。这种情况下，在申报前要协商好申报策略，在中国需要用哪个产地来申报。 问题9：在新药的Ib和二期，原料药和制剂增加生产场地，是否可以经评估后认为质量可以对比就直接用于临床？还是说报补充申请，申请获批之后才能用于临床？ A：个人建议增加生产厂地的变更，还是报补充申请。监管单位是从风险来考虑这个问题。很多人会说交补充申请，会延迟临床试验的进程。从法规来说，我们并没有说补充申请必须批准之后才能去做临床。大家知道，现在补充申请原则上也是60天批准，我们部门应该是百分之百会完成。所以大家对这个批准时间是有预期的。第二，有一些研究，如果现在没有法规去明确规定的时候，你往前推定的时候，申请人自己要评估一下风险。因为增加一个生产厂地，比如像注射剂，或涉及到一些特殊制剂的话，其实也不是一件小的事情。所以建议还是建议要申报一下。 问题10：一般是在关键临床之前进行沟通交流，如有重大变更的话，在关键临床实验之前是否一定要完成？比如有时可能在关键临床之前，可能有一些重大变更是做不完，那么在关键临床期间，有一些数据是在发生一些重大变更之后产生的，这些数据也会用于支持关键临床。对于这些临床数据，老师是怎么来看待？ A：在创新药临床试验期间的药学变更指南中，明确提到在创新药的研究过程中，尤其是后期发生的重大变更，可能对于制剂的质量，以及它的体内行为影响可能会比较大。所以说，建议申请者在关键临床试验之前就把变更研究做的比较透彻。但并没有规定在关键临床之前，所有变更一定要完成。 指导原则的要求实际对于申请人，是尽量避免减少以后的这个不必要的桥接研究。当然，这也是跟品种有关。一些特殊的品种，我们建议关键临床样品要与商业化是保持一致的。 可以分享一个例子，大概在半年前，我们沟通交流遇到了一个特殊的案例。在三期临床期间，一个缓释注射制剂，它的批量只放大了0.5倍，比如说从4000瓶放大到6000瓶，只是在同一个工厂换了一个车间，设备略有差异，批量放大了0.5倍。 在沟通交流时，我们发现放大后样品的体外释放有一些差异。当时我们就不放心，虽然我们是药学部分，但是我们强烈建议做一个BE比对实验，结果做下来生物不等效。 所以，这个重大变更，到底是在三期前做完，还是说三期做的同时去变，并没有说强制不行，但是作为研究的主体，自己要评价一下这个变更是不是会对三期临床样品造成一些特别大的影响，尤其影响到体内疗效的行为。如果单纯只是杂质谱的不同，倒好桥接。 我们最担心的是一些可能引起一些体内暴露的不同，因为它两个三期同时在做，临床使用包括了两种样品，其中一种就是批量放大那批样品。我想风险是自己的，所以我们并没有禁止，所以这个中间到底怎么去推进，申请人根据自己品种的特点，根据风险评估最后来做决定。 问题11：非临床批次制剂和临床批次制剂对比，它们的生产工艺和剂型都有变更，可否通过它们的体外药学研究对比，用非临床批次的相关研究数据来支持药物的IND申请？ API的产地、供应商，还有制剂的关键辅料，以及生产工艺和剂型都有变更。 A：如果您觉得这个安全性风险可控，就可以往前走。但是如果这其中的变化这么大，是不是安评试验暴露充分？然后是否能支持给定的临床批次，不会带来这个临床试验的风险，那你可以往前走。 如果这个风险很大，那你们可能也不能放心。就是重点评估一下安全性批次和临床批次之间的暴露和安全性风险，抓住这个核心点去评估。 杂质相关问题： 问题12：在指导原则上，对于晚期肿瘤药品，它的杂质如是代谢产物，可以制定更高充许的限度。但是法规上并没有明确制定多少限度，请问老师怎么解读这个法规？ A：对晚期肿瘤药物中的杂质，按照ICH S9，可以按一般杂质来控制致突变杂质。申请人也应基于工艺中对于这类杂质的清除能力，建议更加严格的进行控制。刚才也提到，对晚期肿瘤的药物，在临床实验期间也开展了其他的不是晚期肿瘤适应症的临床实验。申请人需要重新按照ICH M7的控制策略来对潜在潜在致突变杂质进行控制。 同时补充到，不仅仅是晚期肿瘤药品，对于一般的适应症药物，属于代谢物杂质的限度也可以放宽。限度略放宽，但是也不能放宽的很多。为什么？因为有一个药品质量的控制，不能说控制杂质到10%。最后整个制剂的含量不符合通常的一些认知。所以只是说可能比其他的不是代谢物的杂质可以放宽，还是要结合制剂质量控制的要求去做应该要做的控制。 工艺相关问题： 问题13：美国申请时的验证批是可以上市销售的。中国申请时的验证批，是否有类似的计划？ A：这个是管理问题，需要有相关的管理部门来回答。 问题14：想问一个关于起始物料的问题，这个药是一个化学药，正在做I期临床，它的起始物料是一个全合成的多肽。考虑到这个生产成本，想在三期临床前把起始物料改成发酵工艺。按照ICH Q11的指南及杂质研究的原则，我们还需要考虑哪些问题？ A：如果是全合成改为基因工程的工艺，那可能就是要归入生物制品管理。因为我们知道，像基因工程做的药物，改成合成的药物，这是两类药物，可能要报不同的审评部门。 现在很多的肽还是化学部在管，因为是化学合成得到。您要这么改的话，可能就属于生物制品部管理。因为工艺是完全不一样的。因为工艺的不同，其实导致这个杂质谱完全不一样。所以公司要从整体去讨论决策一下。 问题补充：老师，刚刚可能没说清楚，我说的是起始物料，起始物料准备在三期由全合成改变发酵工艺。 A：对于起始物料是全合成工艺，通常会要求它前面的合成步骤也纳入到GMP步骤的管理。我们认为如果前面步骤不纳入监管是有风险的。除非这个起始物料的肽是一个已经上市的原料药的肽，可以作为起始原料。其他情况下，我们会要求步骤前移，就是从保护氨基酸开始，把这个肽的全合成步骤纳入工艺中。 如果这个阶段要变更起始物料工艺的话，那么发酵也要纳入这一段的工艺。因为发酵和全合成的杂质谱是不一样的。所以它的研究要做清楚，才能往下走。同时因为杂质谱的变化比较大，建议在三期开始前完成这个变更。 问题15：关于PPQ的问题，我们的药物做全球同步申报，然后想加速上市。但我们这个验证批的方案已经出来，验证的结果还没有出来。根据最新的创新药附条件批准指导原则，可以先交这个验证方案，然后再交验证数据。想确认一下这样的操作现在是不是可以？如果这个是可以的话，注册检验的时候，又要求使用商业批，针对这种情况，怎么办？ A：其实你第二个问题已经给了你答案了，所以第一个问题我不给你明确的回答。 我们确实是鼓励创新，但是鼓励创新是在我们的程序上，在我们很多的工作机制上。注册管理办法其实有一些明确规定，咱们不管是国产或进口都要按注册管理办的要求。 问题16：问一个新技术范畴的问题，连续化生产可能对于国际上来讲是相对比较成熟的技术，对于创新药的连续化生产，是否需要与审评中心进行沟通？ A：首先我认为连续化制造是不能叫很成熟，连续化制造是一个系统集成的多种高技术整合在一起的系统的技术。目前FDA可能批准的，也就是不到十款这类药吧。 基于目前的认知，我不认为说连续制造已经发展到了像简单的压片这种技术成熟阶段。我们知道，从物料进料的开始。连续化制造就开始自动，天平要非常精密，因为不需要再通过人工称量。天平需要把精密的数据及时反馈到系统中收集。 我们去年在开专家会的时候，专家跟我们反映，这个天平能够达到这个精度自动测定数据自动反馈的，这个天平还要从国外去购买。所以我想这个过程里面，涉及到非常多的系统反馈，它是一个非常复杂的系统整合。所以我们强烈建议申请者来和我们沟通。今年Q13指南，关于连续制造，现在进入IWG实施培训阶段了。 其它热点问题： 问题17：我们是一个放射性的药物，在二期进三期，提供关键批次的药学研究数据，因为我们涉及到上百批次，能否提供一个批次范围？ A：这个问题非常好。我们很高兴看到国家局发布了鼓励放射性药物研究的一个工作意见，其中提到对于有临床价值的放射性创新药会给予更多的优惠政策。确实像您说的，批量可能大概一个批次也就十几个制剂单位，或者二十几个制剂单位，批次会非常多。所以创新药要把握放射性药物的特点，放射性药物批次非常多，而且很多放射性药物不会完全等完成检验后再放行，检验完后可能就没有放射性了。所以，把握放射药的特点，对于放射性仿制药也是一样的处理。 我们审批的时候，不会局限于只做三批。可能要提供更多的批次，二期进三期沟通，可以汇总一下目前用于临床批次的这些数据。这些批次数据的汇总对研究者和审评员都是有好处的。 问题18：对于小规格制剂，晶型该怎么控制？ A：这个问题比较泛泛。从我的理解来说，小规格制剂首先想到的第一个风险是，晶型不同，可能会对生产的制剂的混合均匀性的风险，然后也不能忽视晶型的变化可能会对这个生物利用度的一些影响。 举一个例子，以前工作里面有碰到过一个应该是骨化醇类的制剂，它是软胶囊，没有晶型的问题，但是我记得印象特别深刻，因为1微克和2微克的制剂，和原研做下来是生物不等效的。 就是说不要想象说因为都是软胶囊，都是油溶液，没有这个影响吸收的明显过程，就是因为它是特别小的微量制剂，和原研对比做下来是不等效的，所以临床上不能说1微克吃两粒能替代2微克吃一粒，这是我们的一些建议。 前文作者已总结分享了CDE老师在5月24日深圳大湾区分中心的培训与问答（CDE大湾区万字问答：化学创新药研发的关键规律）和下午座谈会问答的上半部分（CDE大湾区中心培训续：创新药研发的思考与问答（上）），以及在4月26日长三角分中心的培训与问答（CDE最新十八问答：化学创新药不同阶段的常见难点）。 由于在大湾区分中心上午问答环节时间有限，当天下午CDE老师们不辞辛苦与部分企业代表进行了交流座谈，针对的主要是创新药研发中的一些关键问题解答与指导。 座谈交流时间较长，问答环节内容分两部分整理，本文分享了座谈会问答环节的下半部分。 本文仅是作者的文字记录总结，不代表任何官方意见，限于作者水平，还请多多批评。 问题清单如下： 1. IND阶段的元素杂质评估研究，溶出方法开发，晶型和共晶解研究 2. 创新药原料药备案登记和通用名、原料药成盐比例 3. 新药代谢产物杂质和二聚体杂质的限度制定 4. 多肽新药杂质限度制定 5. 新药代谢产物杂质和遗传毒性杂质研究 6. 新药原料药的起始物料和中间体的杂质限度，重金属和元素杂质的研究 7.新药注射剂规格增加的药学研究、注册批批量和影响因素杂质研究 8.新药注射剂稳定性研究范围和IND阶段杂质研究程度 9.新药原料药的效期和复测期设定 10.新药原料药起始物料多家供应商的工艺验证，溶出方法的研究原则 企业10: 问题1: 关于元素杂质的评估和控制，对于1类和2类元素杂质，在研发过程中，经过评估确认没有引入药品中的风险，同时我们也建立了具体的测定方法，测试方法经过验证，得到了多批次检测结果，基于这样的风险评估前提下，1类和2类元素杂质，我们就考虑不定入质量标准，这种做法是否可行？ 这个问题，我们得到两种回复：一种是认可这样的评估和控制思路；第二种，因为认为是创新药，它的安全性在应用人群中仅有现有的临床研究，应用还不够广泛，所以基于安全性考虑，即便是没有相关的直接引入证据和潜在的引入风险，且有检测结果的情况下，依然要求定入质量标准，建议上市后积累更多批次数据，以后再考虑在质量标准中取消在。我们觉得第二种方法是否有些过于严格？ 问题2: 关于溶出方法，在低转速加适当表面活性剂和适当高转速不加表面活性剂，这两种溶出条件。比如说50rpm转速加0.25%的SDS或者说是75rmp转速不加SDS这种情况下，如果在这两种情况下，溶出方法的区分力相当，申请人怎么样做一个权衡去选择，是优选前者还后者？ 在这过程中还碰到说，因为从50rpm到75rpm，它的间隔转速已经很小了，但是还会有建议要求做60rpm。觉得从50转到75转的中间增加60转，但60转。我们也有遇到过有上市产品，放行时用的是60转。我们在想，在有研究结果支持和满足的条件下，并且能够达到控制产品质量标准的情况下，60转的转速研究是否有必要？ 问题3: 关于晶型，在产品开发过程中，目标晶型和无定形之间，发现目标晶型物质可以通过蒸发得到无定形物质。从我们的研究中可以比较清楚的知道，目标晶型到无定形的转化，是一个很苛刻的条件，我们认为这个风险比较低；但是在目标晶型和无定形之间的转化研究中，我们没有找到一个合适的定量方法。现在比较困惑，就是说这个晶型转化条件比较苛刻，但是晶型定量方法又缺乏，又找不到一个合适的检测手段去证明这个目标晶型不稳定性的转化情况，是否可以通过风险评估的方法说明这个问题？在审评中遇到这种案例会怎么对待？ 问题4: 关于共晶解离，有一类产品的主要成分是共晶，这类产品的共同特点是在制剂稳定性过程**晶会解离30%-40%；对于共晶与解离的产品在研究过程中，我们会证明这两种产品的生物等效性。那在这种产品NDA时，是否考虑制定两个质量标准？一个是放行标准，控制产品共晶解离程度，把共晶解离控到足够低的水平；另外一个就是货架期标准，允许在稳定性期间产品的共晶解离程度不超一个比例，比如说70%或者80%，这样考虑是否合理？ A：第1个问题，根据您提供的信息，可以参考ICH Q3D标准。前提条件是没有引入这些元素杂质。经过评估，风险较低，因此可以不将其纳入质量标准。 第2个问题：需要对溶出的转速和介质中的表面活性剂进行分开区别对待。在考察原料药在不同pH条件下的溶解度时，需要绘制pH-溶解度曲线，并在必要时向介质中添加表面活性剂。需要注意的是，加与不加表面活性剂与转速无关，二者之间没有必然的逻辑关系。调整转速的原因更多是因为在溶出过程中可能会出现崩解现象，形成小圆锥，难以搅拌均匀，此时需要增加转速。 问题补充：有看到官方的要求是在50转到75转之间增加一个60转的研究，所以有些困惑。 溶出方法只是一个质控方法，区分力是要保持一定的。过度区分是没有意义的，过度灵敏反而不好。对制剂来说，不管这个方法是否灵敏，产品的质量更多是靠生产出来的。同时把影响溶出的因素考虑进去，设备的参数，包括辅料的因素控制好，这是一种共识。 第3个问题和第4个问题晶型的制备我们一般考虑会做一个相对稳定的型态进行，而不会选择不稳定的晶型进行产品开发，建议考虑这个共晶的必要性。对于共晶，一般开发这种型态，很大程度是考虑到API有一些属性不太合适，比如原料药一吸水就氧化，可通过共晶引入另外一个小分子的方式来改变这个API的属性。从现在描述的情况看，这个API制成的共晶并不稳定，那么这种共晶的制备方式可能不合适。另外共晶稳定的情况下和解离30%的情况下，产品的体内暴露量可能也不同。FDA也有相关的共晶指导原则，看看是否其中提到了可能解离30%的情况下还可能做成共晶。 做成共晶的分子的前提条件是稳定的，如果在稳定性条件下发生解离，说明这个共晶物质处于亚稳状态。可以换另外一个思路，不一定要做成共晶，可以做成复方，没有必要为了共晶而共晶。 企业11: 问题1: 创新药原料药申报，是否需要进行一个单独的登记和通用名核准？我们没有找到相关的一个明确法规规定。所以API申报是否可以和制剂资料一起申报？单独申报和一起申报有什么不同？ 问题2：创新药的API分子中含有盐离子，对于盐离子的含量标准是否一定是定在理论值的正负5%以内？因为盐离子的分量量相对于API分子是较小的。含量定在正负5%，有时比较难以达到，是否可以根据多批次的数据，在NDA时定在一个较合理的含量范围？ A：问题1:新的注册管理办法实施以后，原料药也是需要发生产工艺信息表和质量标准，还有标签的附件。不建议原料药中放到制剂资料中一起申报，建议分开申报，同时注意原料药和制剂的前后同步申报。 问题2: 首先对您这个思路稍微修正一下，如果说严的控制出现了一些波动的情况，更可能是化合物本身性质和一些研究的参数不全面，根据我们的经验，如果盐比例波动比较大，很可能是有一些其他方面原因，比如成盐本身，酸和API之间的结合方式，我们遇到过一盐酸盐和二盐酸盐，成盐的比例并不是很固定，这是化合物本身的性质。还有其它的结合方式，并不是一个很强的相互作用力，比如形成共晶。如果遇到了这些，还是需要从研发角度进一步确认和理解API和酸的结合方式，加强成盐相关工艺参数的控制。如果研究确定了相关的参数，可以很好的知道成盐的比例，在保证安全的前提下，盐的含量范围控到到正负10%也是可以。 另外还有一种极端的情形：在原料药中包含了两种形式，即一种是游离碱，一种是成盐的形式，两者的比例可能符合当下的标准，但两者的溶解度差异可能会非常大。这种情况也会影响到后面药品的疗效，这种情况也需要特别关注。我们提倡的是过程控制，而不是测试控制。成盐的步骤是否可以持续稳定的得到这种比例的盐，而不是仅仅靠质量标准中的测试时得到比例盐。 企业12: 问题1 ：药品中有一个杂质，发现其也是体内的代谢产物，对于这个杂质的限度是否可以放宽？ 问题2: 有一个杂质中，是API的二聚体，我们发现其在储存过程中又会转变成API，请问基于这种情况，这个杂质的限度是否可以放宽？ A：第1个问题，如果这个杂质确定是人体内的代谢产物，可以适当的放宽限度。这个杂质在人体内是主要代谢产物还是次要的代谢产物，这是一个多学科的问题，需要多学科的讨论，不能一概而论。 第2个问题：杂质限度的制定会考虑两点，一是安全限度，一个是质控限度。对于安全限度，根据安全性的数据评估，会高一些，比如10%。但质控限度是根据多批次的数据进行制定，这样才合理。通常不会根据这个二聚体的转化情况来制定它的限度。 企业13: 问题1:一个多肽的新药，在稳定性研究中发现其中有一个杂质的含量有可能超过这个界定限度。我们对这个杂质进行了结构确定研究，因为药品的长毒实验已经完成，在可预见的情况下，这个杂质在稳定性研究中还会增加，请问在临床二期实验之前，我们需要补充哪些安全性实验？目前已经完成了一期临床实验，是否需要单独对这个杂质进行一些研究？ A：如该杂质已经制备得到，有两种再次界定的方式：一种是将该杂质添加放到API中，进行毒理学实验；另外一种是单独针对该杂质进行毒理实验，收集安全性数据，以支持该杂质在API中的界定限度。 另外补充一个思路，在前期的加速或影响因素实验中，要尽可能的发现API降解杂质，然后一次性的在长毒实验中包含这些杂质，这些才不至于每发现一个杂质就做一次毒理实验。 企业14: 问题1: 一个肿瘤新药，处于NDA申报阶段，产品中有一个已知杂质，也是降解杂质，同时也是体内的代放产物，它的曝露量大概是原型药的1/3左右。在长毒实验中，使用的产品中含有该杂质0.8%。初始样品中该杂质小于0.5%。在储存过程中24个月会增长到1.0%左右，请问该杂质的放行标准定在0.5%，货架期标准定计划定在1.0%是否合理？ 问题2:在遗传毒性杂质的评估中，是否需要对所有潜在的杂质进行两种软件评估，还是仅评估已识别到的杂质？ A：对于问题1，安全性数据已经不能支持这个杂质的限度，但同时提到这个杂质是体内的代谢产物，并有且曝露量的数据，需要结合临床药理的数据综合评估一个最大的安全限度。同时质控限度，还是需要根据多批次的商业化数据，制定一个合理的限度。同时注意到该杂质还是一个降解杂质，需要清楚化合物的降解途径，从而去降低工艺上的一些的操作，尽量降低工艺中生产该杂质的量。 对于问题2，从安全性角度来看，是需要评估所有潜在的杂质，知道了哪些杂质是有警示结构后，再根据这些评估结果进一步的去做判断是否进行Ames实验，进一步确认杂质是否有基因毒性。 企业15: 问题1:小分子原料药起始物料和中间体中的杂质研究要进行到什么程度？还是说按照原料药中杂质0.10%的限度，要进行结构鉴定，或者清除研究？ 问题2:对于新药，重金属是否是必须研究的项目，以及放到质量标准中？ A：第1个问题中起始物料和中间体中的杂质研究要充分，知道杂质的来源和去向，并且最终不影响原料药中的杂质。因此对一些杂质的结构要有定性的研究，总之整个工艺研究非常稳健，工艺能够持续稳健的生产合格的原料药。添加与清除研究要充分，确定杂质的传递过程和残留情况。根据这些研究，才能较好的制定一个较为合理的限度。对于未知杂质，控制到0.5%可能会比较合适，后继的清除研究还是要有，用于支持这些未知杂质不影响原料药。 第2个问题是ICH指导原则和中国药典的协调问题，目前的实际执行情况，中国药典到2025版，还是不会删除重金属。原因是中国药典是服务于中国药品检验。目前国内还有很多老药，不完全是新药。它首先是服务于中国药物，要服于我们国家的监管和质量控制的需要。但同时我们也接受ICH的指导原则，也就是说到2025版中国药典中可能会出现对于元素杂质的通则中，既会有重金属的控制要求，也可以单独按照ICH Q3D的要求进行控制，两者相互并存。 企业16: 问题1:一个注射剂品种申报第一个适应症获批后，发生了重大变更，变更内容是规格和浓度的变化。该变更是在该品种的第二个适应症的临床申报中进行了报批并获得了批准。请问该变更是否可以在后面的DSUR中申报既可，对于第一个适应症可以不再进行补充申请？ 问题2:对于仿制药批量是有明确的法规要求，比如对固体制剂的注册批一般要求十万片及以上，注射剂大于两毫升规格的要求50升及以上，小于两毫升规格的要求30升及以上，但对于新药的批量没有明确法规要求。新药的注射剂品种，本来规格和临床的需求没有那么大，注册批量是否可以不按照仿制药的要求来生产？ 问题3:新药稳定性研究中，对于影响因素或强降中的杂质，超过了其界定的限度，但在长期和加速稳定性研究中没有产生或者存在没有超过界定限度，请问这类杂质是否还需要做额外的研究，或者说有什么特别规定？ A：问题1:这个问题比较清楚，不需要重新申报，药学资料可以通用。 问题2:关于批量的问题，考虑上市后要面临床全国/全球的市场，批量要增大；同时也要考虑到生产线，生产设备的大小有时就决定了生产批量的大小。 问题3:对于影响因素中产生的杂质超过界定限，建议第一要进行定性，杂质的结构是什么；第二要进行杂质基因毒性的预测；第三需要研究该杂质的含量定量方法，有时杂质校正因子比较大，定量方法不准确会影响杂质在样品的实际含量测定。 企业17： 问题1:新药的稳定性研究方案，在I期和II期的阶段只设计长期和加速的稳定性研究，不设计冻融等稳定性研究，请问是否可以？ 问题2:在稳定性研究中，发现次级包装中有一个未知杂质，大概有0.11%的含量，在早期的临床研究中是否可以不对该杂质进行定性，只定它的相对保留时间，我们会进行该杂质的毒理研究进行界定？ A：问题1:建议在早期也设计冻融等这些稳定性研究，在早期可以通过这些研究来提前发现一些问题，这样比在后期发现类似的问题要好。 问题2: 早期临床可以这样来做，通过毒理数据界定未知杂质的限度。在后期研究中，需要更详细的研究，一个该杂质的结构，另一个的杂质的毒理数据；还有可以通过包材的选择，将该杂质限度控制到更低的限度。 企业18： 问题1:关于原料药的复测期和有效期的执行，在国内执行时与ICH指南有一些差别。因为这其中涉及到在注册检验送样时会遇到一些挑战，注册检验时送样要求必须要满足有效期180个工作日，而我们的样品目前只有复测期，请问这个怎么来处理？ A：在《药品注册管理办法》中有明确规定，原料药设定的是有效期。ICH指导原则只是一个技术指南，供参考，不是强制执行，药品注册管理办法在国内属于法规，需要按照要求执行。我们了解到不同企业内部会有一些不同的做法，国外用的是复测期。 企业19: 问题1: 关于起始原料的供应商，不同供应商的起始物料合成路线是相同的。我们想在工艺验证时进行多个供应商的工艺验证，这样可以省去在上市后新增起始物料供应商变更，请问是否可以？ 问题2: 关于制剂的溶出方法，我们在用浆法，50转时发现有堆积现象，于是提到了转速，研究了60转和75转的速度，当这两个转速都可行的话，我们是选择非常规的60转，还是常规的75转进行后续的溶出方法开发？ A：第1个问题：原料药的起始物料可以选择两个供应商，起始物料的两个供应商进行工艺验证，根据研究的结果，建议进行3+1的工艺验证进行两个供应商的验证。 第2个问题，根据你的问题我现在很难给到一个明确的回复，制剂的研究较为复杂，不同制剂的溶出方法和区分力会有很大的不同，主要还是要根据研究的知识和经验来判断，这是一个研发策略问题。
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