【转】CDE及专家解读肿瘤药联合用药及适应性设计

来源：研发客

整理 |毛冬蕾

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随着创新药的大量涌现，临床试验中的适应性设计逐渐成为热点。对此，学术界、药企、监管机构分别持有怎样的见解？经过了半年多的征求意见，2021年1月29日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》。此指南将规范国内对适应性设计的认识，促进适应性设计的应用和理解以提高研发效率，助力国内新药质量的进一步提升。此外，2020年7月，CDE公开征求《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》，关于联合用药，监管机构持有怎样的审评思路？恰逢在近期的“第三届监管-生物统计高峰论坛（2020）”上，围绕上述话题都加以了探讨。

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CDE杨志敏部长：

《CDE的抗肿瘤药物联合用药的研发策略》

“例如纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用药，如果对PD-L1高表达的患者，单药治疗可能就足已；而处于中等表达状态时，两种免疫治疗药物联合在一起可能会更好。如果患者的状态是处于对免疫治疗应答特别低时，除了免疫疗法可能还需要联合化疗或其他治疗。”此前在广州由三方协调委员会举办的“第三届监管-生物统计高峰论坛（2020）”上，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）化药临床一部部长杨志敏用这个例子说明，合理的联合治疗可为肿瘤患者带来更好的治疗选择，但不恰当的联合开发反而将增加受试者的风险、降低临床研发效率，阻碍了有效的联合治疗药物开发。为此，建立科学合理的联合开发方法至关重要。

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杨志敏说，由于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗仍是提高疗效和克服耐药的重要手段。肿瘤联合治疗的药物甚至有从早期临床即进入了两个或多个创新药的联合开发。截至2020年11月9日，共计有5,744项肿瘤联合试验在Clincialtrials.gov注册，中国占比约29.2%。就目前而言，肿瘤治疗联合应首先具备联合治疗合理性依据，再根据各自单药的临床数据特征综合研判，基于科学证据开展联合的临床试验。

长期以来，不同作用机制的肿瘤药联合体现在细胞毒化疗药物之间的联合，包括细胞周期非特异性药物+特异性药物；化疗联合抗血管药物；化疗联合免疫治疗药物，及肿瘤免疫不同靶点之间的联合。此外，除了药效联合，还有通过药代动力学协同增效的联合。

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而新的抗肿瘤联合方案，首先来自作用机制研究的进展，如新机制、新发现的临床研究到实验室的探索。 “越来越多新机制的产生，可从非临床的体外和体内研究中发现。”杨志敏说。其次是医生根据临床实践，选择已上市药品组合并发现疗效。杨志敏说，虽然医生对部分动物模型数据的掌握并不充分，但临床医生会基于对疾病的发病机制、病理生理特点结合药物的作用机理尝试在进行联合用药的探索。

作用机制的互补或者协同是联合用药的关键。“别人的联合失败了，我们自己会失败吗？其实未必。要充分研究机制和相对应的人群。因此，机制是最基本的科学问题。”杨志敏强调说。从探索研究来看，在早期临床研究两个都是新药时，有相对充分的单药数据、尤其是安全性数据非常重要，需要了解单药安全性特征、剂量安全窗及药代特征。由此一来，后续爬坡试验和联合的确证性研究就能做到心中有数。

为此，必须基于问题来设计研发思路。如明确的肿瘤适应症和选择人群，确定按照疾病、分期、分线和既往治疗、生物标志物，以决定临床数据是否支持进入联合用药关键试验，确证性试验设计，双臂对照还是成组序贯试验。

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谈到联合剂量探索，剂量的把控也需要依据临床实际情况。杨志敏说，CDE鼓励采用新的统计学方法和采用建模和模拟，包括历史对照、小样本对照和平台、伞式、篮子等适应性设计。

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抗肿瘤联合治疗的选择是什么?杨志敏说，依然是取决于以患者为核心的研发思路，不是为了联合而联合。例如，在化疗药时代，优选联合，因为单独治疗的效果有限；靶向药时代并不确定，是需要跟化疗联合还是跟抗血管药、抑或再与靶向药物联合？是针对突变位点还是肿瘤旁路微环境的抗血管生成机制进行治疗？而到了免疫治疗时代，联合用药的变数更多。因为同一瘤种的不同人群疾病特征和免疫状态可能完全不一样，要针对不同免疫特征的人群精准的选择不同机制的联合治疗。

“精准选择人群对于联合治疗的定位异常重要，而不是机关枪打麻雀所有药物都联合上去，因为可能增加安全性问题，而且成本非常高。”杨志敏说。最近，不少企业希望用单臂试验联用来批准上市。她建议，联合用药需证明各单药对疗效的贡献，通常关键试验不适合采用单臂设计。联合药物、联合人群、联合用药时序和剂量无疑都是药物联合中重要的问题。

最后，杨志敏总结说，联合的作用机制合理性非常重要；合理的人群、时序和剂量选择非常重要；聪明和高效的设计助力联合析因与确证；需要为特定患者提供最富有临床价值的联合治疗方式。而她也欣慰地说：“在药审中心，临床审评和统计是密切配合的部门，临床审评与统计在保障患者获益和追求临床价值的方向上越来越融合，以患者为中心的新药研发和评价思路已贯穿到新药研发和审评的各个环节。”

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南京医科大学陈峰教授：

《适应性设计：捷径还是陷阱？》
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南京医科大学陈峰教授则围绕适应性设计的热点问题提出了冷思考。“使用适应性设计是在不损害试验的科学性（validity）、完整性（integrity）的前提下，以更有效的方式加速药物的研发过程。但如果运用不当，可能会使试验掉入‘陷阱’。”陈峰教授说。
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追溯适应性设计的缘起，早在2002年，EMA就发布了有关可变设计（flexible design）与分析的考虑要点，2006年就适应性设计（adaptive design）方法在确证性临床试验的应用进行了讨论；2010和2016年美国FDA先后发布了适应性设计在药物和器械临床试验的指南。适应性设计逐渐成为临床试验的热点问题。不少跨国公司也积极与国家药品监督管理局药审中心（CDE）进行探讨。

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经过十多年发展，中国生物医药进入了创新时代，新试验方法和技术指南也纷纷出现。2020年5月15日我国CDE发布了《药物临床试验适应性设计指导原则（征求意见稿）》，经过了半年多的征求意见，正式的指导原则于今年1月29日出台。引发了国内适用性设计在新药研发领域中应用的普遍关注，许多创新生物药企业热烈“拥抱”适应性设计，甚至以为这一设计方法是临床试验成功的一个“捷径”。他提出，如果设计不当、考虑不周、组织实施不到位，采用适应性设计往往会增加样本量，延长研发时间，增加试验的难度和费用，得不偿失。

陈峰教授认为，适应性设计的内涵越来越广泛，除了传统的成组序贯设计、样本量再估计、适用性随机化等方法以外，新的设计如无缝设计、伞型设计、篮子设计、平台设计等都属于适应性设计，目的在于为了使研究者能够灵活地识别任何信号和可能发生的趋势和模式。通过样本量再估计、优化随机分组比例、早期淘汰疗效低和/或安全性差的试验组、甚至调整受试者排除和纳入标准等方法来提高试验成功的概率。

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与传统II期、III期设计相比，II/III期无缝设计的期中分析可以设计调整分配比例、主要指标、入组人群，以及样本量再估计；但是，如果把握不好，会耽误时间、增加样本量等。陈峰教授说，采用适应性设计的潜在风险并不是没有，如果盲法不能保障，导致试验完整性不能保障；小样本对疗效、安全性的评价不充分，早期判断证据不足，影响后期决策及试验结果。此外，在样本量再估计、优化分组以及早期终止试验方面也不是无往不利，需要具体问题具体分析。而监管机构首要考虑设计和数据的有效性和完整性。

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“通常情况下，一个适应性设计中允许适应性调整的内容应该尽可能少，当然有些情况下也可设计多个适应性调整。”陈峰说。什么时候才能用好适应性设计？陈峰教授建议，适应性设计要求更高，方案设计要具有前瞻性和完备性，在方法学上要求控制一类错误，并正确估计复杂的设计参数，而在试验管理上，需要详细制定实施细则、参与者需要具有高素质、数据管理和物质准备充足。在试验药物疗效较差时，可及早终止试验，防止更多经费和临床资源的浪费，避免更多受试者接受无效的治疗；而在试验药物疗效非常好的情况下，也可及早因有效而终止，使药物提前上市。

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CDE主审潘建红博士：

《审评中适应性设计相关问题与考虑》

那么，监管机构能接受何种程度的适应性调整？不同程度的适应性调整所获得的临床数据该如何监管？监管标准与传统的设计是否有不同?药审中心统计与临床药理学部的潘建红博士带来了监管他的思考。他认为，国内部分适应性设计类型应用相对比较成熟，如成组序贯设计、样本量再评估等，不少企业正在探索实践；而部分设计类型应用实践较少，如适应性富集设计、适应性主方案设计等，并且其理论方法推动普及程度不高。

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成组序贯设计是审评过程中遇到的最多的适应性设计类型，申请人与药审中心进行沟通交流时，主要体现在期中分析的时间节点和a消耗的问题。在谈到样本量重新估计时，潘建红博士强调申请人应事先对具体的重新估计方法与细节进行详细规定。

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另外，潘建红博士认为，贝叶斯方法和模拟方法更多地用于不以注册为目的的试验中，一般不建议在确证性试验中使用，如果非常有必要采用贝叶斯方法或模拟方法，建议申办方和监管部门沟通讨论，尤其是新颖的、复杂的或计算及其困难的适应性设计。除了贝叶斯和模拟方法，凡经备案与监管部门达成了一致意见的，应反映在修订的试验方案中，递交的资料应包含重要的用来支持采用适应性设计的文献和数据，包括其适用性、合理性和完整性等；同时还应包含预先设定的适应性调整计划的细节。

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诺华刘晓妮博士：

《II/III期无缝设计：适应性试验案例》

那么，在II期和III期试验中，如何进行无缝设计？来自诺华和礼来制药的代表分享了他们的案例。
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在传统的药物研发过程中，一般先进行II期临床试验，然后根据试验结果准备III期临床试验，而III期临床试验需要经过试验方案的撰写、监管机构报批、研究者选择、各机构伦理审批等等复杂的程序，往往在II期试验结束很长一段时间后才能启动。这无疑延长了药物上市的时间，也增加了研发的成本。诺华的刘晓妮博士认为，II/III期无缝设计正是针对以上传统设计的缺点而被提出的，“INHANCE试验”则是该设计的典型应用案例。

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在INHANCE研究案例中，刘晓妮博士得出结论，这项验证性研究需要大量前期计划，特别是在剂量选择标准和保护试验完整性方面；在本案例研究中，II/III期无缝设计是合适的选项，因为“剂量”是唯一剩下的主要问题，与依次进行的两次单独试验相比，该试验减少了约15%的所需病人数，并减少了6个月的研发时间。

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她指出，精心设计和谨慎实施两阶段自适应剂量选择试验，可以加速临床发展并提高开发过程的效率，而这种适应性设计成功的关键是需要仔细评估自适应设计的适用性，权衡此类设计的挑战与利益。此外，在独立数据监查委员会(Independent Data Monitoring Committee,iDMC)章程中仔细定义期中分析及其决策过程，以保持试验的完整性。

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礼来朱超博士：

《案例分享：适应性富集策略与统计学考量》

2012年底，美国FDA率先发布了《富集设计的指导原则》征求意见稿，而我国药审中心在2020年8月27日发布了《药物临床试验富集策略与设计指导原则（征求意见稿）》。礼来中国统计与编程团队负责人朱超博士认为，富集设计可更精准的定义药物临床试验的目标人群，提高药物临床试验的研发效率。

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他通过案例介绍，在CheckMate 649临床研究之前，几乎没有研究证明涉及到一线胃癌的治疗方案（例如抗VEGFR +化疗、PD-1 + 化疗、PD-1单药）比传统化疗有效。因此在这个治疗领域寄希望有所突破的其它新颖联合疗法，开发的风险很高。通过富集策略加以如II/III期无缝适应性设计，能够更精准的定义可能获益的目标人群，同时可以获得支持此种联合疗法的初步优效性和安全性数据，通过定量方法学制定合理的概念验证（PoC）阈值，从而提高整体项目开发的成功率。

新的研究方法无疑将更快更高效的促进新药研发，此时在中国这片创新药热土以技术指导原则的形式出台，并实践着这些新方法，有着现实的意义。如何有的放矢而非邯郸学步的应用起来，是摆在企业和监管审评者面前的智慧的考验。

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肿瘤免疫药物的开发要以临床需求为导向 | 第一现场来源：研发客
$ Y2 U8 n  {$ O: p% }在不久前举行的2019中国肿瘤免疫治疗会议上，来自国内外的多名药物监管专家对以PD-1/L1单抗为代表的肿瘤免疫治疗药物的开发从监管角度提出了很多有价值的建议。专家们表示，肿瘤免疫药物的开发要以临床需求为导向，从基础研究拓宽思路，寻找新机制、新靶点，研究适应中国国情的适应症，有依据地开展联合用药研究，让肿瘤患者尽早获得安全有效，挽救生命的新疗法。
近年来，肿瘤免疫药物在肿瘤治疗领域取得了巨大的突破，特别是以PD-1/L1单抗为代表的检查点抑制剂单克隆药物，已经成为了治疗肿瘤的新手段。2014年9月和12月，美国FDA先后批准了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）用于转移性黑色素瘤，开启了肿瘤免疫药物临床应用的新篇章。截至目前，全球已有9个PD-1/L1单抗药物获批，超过60种机制的肿瘤免疫药物在研发中。我国也在去年和今年相继批准了5个PD-1单抗，其中包括两个进口产品和3个国内自主研发的产品，临床在研项目也在不断增加。
从监管角度考量，肿瘤免疫药物的审批有哪些特点？在药物开发上需要注意哪些问题？未来的发展方向是什么？6月底在天津举行的2019中国肿瘤免疫治疗会议的免疫治疗药物监管专题会上，多名来自国内外监管机构的专家给出了他们的看法和建议。
& _* T* c/ P' ?5 y+ H/ _+ h很多产品获得加速审批
肿瘤免疫疗法作为一种全新的治疗机制，技术门槛高，临床需求大，不仅是全球各大药企开发的重点，也是各主要监管机构积极鼓励开发的一类药物。
& n' ~+ l/ D, \  \曾参与几百个新药临床试验申请（IND）审评的美国华裔血液及肿瘤专家学会（CAHON）会员甯飬民博士介绍，2006年1月至2017年11月，美国FDA共有93项肿瘤学新适应症（涉及64个药物）通过加速审批（accelerated approval，AA）获得批准，占审批总数的87%。
4 Q2 E: {+ `: J0 R0 e0 Z( B7 c欧洲药品管理局（EMA）的Francesco Pignatti在演讲中也介绍了EMA多种加速审批的途径，如PRIME，有条件批准，适应性审评（adaptive pathway）等。EMA还发布了专门针对免疫肿瘤药物的指南。
7 M% S) e0 \) M0 }% N  B我国药监局近年来也出台了优先审评和有条件批准等政策鼓励创新药物的研发，以加速具有突出临床价值的药品审批，目前已批准的5个PD-1单抗均通过优先审评获得批准。
5 s# d3 t* P1 {0 u8 l. L3 E在加速审批的终点考量上，监管机构均以临床获益为主要评估点。据甯飬民博士，FDA的加速审批88%是依据客观缓解率（ORR）。国家药监局药品审评中心（CDE）宋丽娜博士表示，国家药监局加入ICH以来，药品注册技术审评理念正在逐步与国际接轨，建议申办方在创新药研制和临床开发期间的关键阶段，加强和和审评中心的沟通交流。
加速审批也给监管机构带来了不小的挑战。甯飬民博士介绍，美国有5%的加速批准最后未确证临床获益。
基于临床需求积极拓展适应症
3 \0 m, P( M5 ?  pCDE化药临床一部部长杨志敏老师是本专题的主持人之一，她认为，从整体上来讲，药物开发要以患者为中心，以临床需求为导向，而不是以药为中心，这是一个永恒的话题。
杨志敏部长对比了帕博利珠单抗的中外批准情况，在全球范围内帕博利珠单抗已经批准了超过20个适应症，我国仅批准2个，差距十分明显。另一方面，与跨国企业积极开拓发生率高的肿瘤适应症相比，3个国产PD-1单抗目前获批的适应症为恶性黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，均为小癌种。因此，杨志敏部长呼吁企业应根据新药作用机制的特点，积极开发临床急需的适应症，不要盲目跟风在已有小瘤种中开展大量重复研究。
杨志敏部长表示，肿瘤患者有大量的未满足临床需求，我国部分肿瘤的流行病学也异于其他国家。因此，企业需要和临床研究者密切合作，了解实际的临床需求，并基于此制定出适合中国流行性学特点和符合医疗实践的战略，以真正满足临床需求。目前不必要都挤在肺癌这条路上，应积极开拓出具有临床需求的新适应症，证实安全性和有效性，为患者提供更好的治疗。
; o" e/ R: h& g/ E( w4 ?9 k而要做到这一点，在早期研究时就要基于疾病流行病学情况，基础研究发现和新药作用特点做好总体研发计划。CDE的周明博士认为，在申报I期研究时的总体研发计划非常重要，需要参考同靶点药物的研发经验，考量目标适应症的当前临床实践和竞品研发情况，评估临床开发价值，做到科学、合理和可实施。
此外，在有效性评估方面，周明博士表示，在肿瘤免疫治疗药物审评中会关注替代终点获益，如客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。同时，更多证据显示，肿瘤免疫治疗对远期生存获益指标更敏感。
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* b1 _) k% K5 h: y4 |CDE的多位审评员在演讲中都提及鼓励差异化研发。如何做到差异化？杨志敏部长建议，首先应重视基础研究。当前肿瘤免疫治疗的单药总体缓解率并不高，在20%左右，需要对无效、部分有效、持续有效和超进展等各类情况进行研究，从中寻找新的有价值的疗效预测生物标志物。持续有效的患者中可能提示非常强烈的获益特征，可指导我们精准找到获益人群。
另外，杨志敏部长提到，药企在跟踪国外研究进展时，不能仅盯着别人进入关键临床研究的产品，而是要拓宽思路，关注早期临床研究、转化医学阶段，甚至于基础研究中创新靶点的发现，把视野放得更宽一些，找到有研发价值的新机制、新靶点和治疗理念。目前我国在研的肿瘤免疫药物，绝大多数集中在PD-1和PD-L1这两个免疫检查点。除此以外，新的靶点更值得研发和关注。
而即便是同靶点的抗体，宋丽娜博士介绍，可以通过不同的抗体筛选技术平台和恒定区改造策略（如糖基化位点突变、恒定区点突变等）实现差异化创新，从而得到结合抗原表位不同、Fc相关受体亲和力不同的抗体，从而影响与目标靶点的结合活性或Fc相关受体的效应功能，进而可能导致临床风险和获益的不同。
杨志敏部长还注意到了给药方式的问题。不少肿瘤免疫药物从传统的按体重给药变更为固定剂量给药。对于这种趋势，杨志敏部长建议企业尽量在早期研究中明确剂量，使用模型和模拟辅助研究，提高研发效率。
  ~/ S/ \4 C, ]9 }, n/ T7 k3 {! P多药联合治疗是方向
肿瘤免疫治疗的显著特点为联合用药较多。肿瘤免疫治疗药物常与化疗、抗血管药物、以及其他的免疫治疗药物联用，以取得更好的临床获益。
- o# u# {) D, Z0 y) l+ k; B杨志敏部长表示，开发联合用药要特别关注基础研究证据和方法学问题，不能看别人怎么联我们就怎么联。CDE鼓励企业基于自己的数据合理开展联合用药。未来，CDE将针对联合用药发布征求意见稿，应当将联合用药的依据搞清楚后再开展临床研究。征求意见稿将阐述这一观点的原因。
周明博士提到，事实上FDA也有类似的困扰。虽然美国目前只有7个肿瘤免疫检查点抑制剂（6个PD-1/PD-L1和1个CTLA-4）获批上市，但是相关的联合用药的IND申请已近2000项。而在我国，处在临床开发阶段的药物数量更多，情况更为复杂。有与已上市的药物联合，也有与正在临床研发阶段的药物联合，更多是与还在早期开发阶段的药物联合，单药的安全性、II期推荐剂量、量效关系，甚至与潜在有效肿瘤都没有摸清即开始联合治疗。
3 \- E  d' D; `% A4 y9 f7 g; B  ^周明博士表示，在开展联合用药研究前，首先需要有单药安全性数据和II期推荐剂量。联合用药的合理性除了同靶点药物的联合证据外，更多的还是需要有该药自身证据的支持。
当前肿瘤免疫治疗的临床试验多，入组患者不易，医疗资源非常宝贵。杨志敏部长说，要珍惜医疗资源，先搞清楚联合研究的依据，在确保安全性的基础开展研究，才能让更多的患者获益。
% h5 [4 i  }1 z9 z- H3 t在确保安全性的前提下应对各种挑战
本专题的另一位主持人，CAHON会员范朝红博士表示，在FDA工作14年，她印象最深刻的是FDA的使命“保护和促进公共健康”。创新药的研发是探索性的研究过程，需要遵循循序深入，逐步递进的客观规律。我国监管机构也高度重视药物开发过程中的安全性问题和受试者保护。
CDE的闫莉萍博士介绍了支持肿瘤免疫治疗药物临床试验申请、上市申请的非临床药理毒理研究与评价要点。对于临床试验申请，重点关注受试者保护，基于非临床研究结果进行毒性风险监控和临床起始剂量拟定。在临床试验期间应进行支持更长周期临床试验和上市申请的非临床药理毒理研究。应始终关注非临床研究样品与临床试验样品和上市药物的一致性，发生重大变更时应考虑进行非临床桥接研究。去年1月，CDE发布了《新药I期临床试验申请技术指南》，宋丽娜博士介绍，该指南主要围绕临床试验药物的安全性，重点关注了动物原性成分的安全性评估。
, B3 y6 x) j5 C9 R& W) B' h负责临床技术审评工作的周明博士则重点谈到了受试者风险保护的问题。他谈到，对于靶点创新的药物CDE倾向于有更多的安全性的保障，起始剂量是否合理，是否有明确的爬坡终止条件，有无充足的风险监测和完备的风险控制计划，入排标准是否符合当前的临床实践，并排除高危患者。
杨志敏部长表示，在审评过程中，有的国内药企所提供的联合依据不太充分，她提醒药企须充分了解单药的机制，以及联合用药的协同机制，特别是毒性否有叠加，以控制风险。
0 A# P$ c+ w( h! m& N: o统计学是科学评价临床试验药物治疗效应的最基础的支撑。负责统计学审评工作的王骏博士阐述了肿瘤免疫治疗试验中常面对的一些统计学问题。例如延滞效应和逆转效应等使得比例风险模型的应用以及风险比例的合理评估等带来挑战。
2 F) `! L2 \( I+ B/ l王骏博士还介绍了适应性设计在肿瘤免疫治疗临床试验中的应用，包括成组序贯设计、样本量再评估以及两阶段设计等，可能会提高新药临床研发的效率。肿瘤免疫治疗试验若要通过期中分析提前因有效或无效终止试验，则一定要结合免疫治疗的特点，慎重决定期中分析的时间点以及次数。
1 q( F; c; A# u' x此外，杨志敏部长还提到免疫疗法药物生产上的挑战。国内开发肿瘤免疫药物的很多是初创企业，缺乏CMC的经验，如何保证质量的稳定，也需要多学习。


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CDE全方位谈细胞治疗产品申报常见问题
自2017年原国家食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，2018年3月首个CAR-T产品的IND申请获批以来，中国的细胞治疗产品的开发与申报可以说进入了全新的阶段。
' E  B# ?( R& F& ]2 f! _+ P/ j% B据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）生物制品临床部部长高晨燕在近日天津举办的中国肿瘤免疫治疗会议上介绍，截至目前，CDE已经受理49个细胞治疗的IND申报。其中CAR-T产品32个，干细胞产品8个。获得临床许可的为19个，其中CAR-T 产品13个，TCR-T产品1个，干细胞产品3个，其他细胞产品2个。
细胞治疗领域的发展如此快速，在产品的开发、申报与评价上难免面临着一些挑战。来自CDE的多位资深审评专家在大会上结合近两年来受理的细胞治疗申报的具体情况，从药学、临床前、临床等多方面、全方位解读一些常见的共性问题、注意事项与更规范的临床试验方案。其中，全程质量管理、风险控制、思路转变与有效的沟通交流是关键。
两大差异与必要的门槛
有关目前中国细胞治疗产品的申报情况，有两大差异已经引起了药监部门的关注。
一是以药物路径申报临床试验（IND）与Clinicaltrials.gov上登记差异很大，在Clinicaltrials.gov上搜索，中国有210个临床试验注册，美国为116个，而如前介绍，真正按照药物IND申报的为49个；第二是IND申请与获得批准的差异。据高晨燕部长介绍，除了正在审评和待申请人补充资料外，18个受理号被暂停临床试验，6个主动撤回。获批与暂停的比例接近1比1。
谈到IND申报数量与Clinicaltrials.gov上登记数量的差异，高晨燕表示，由研究者发起、医院伦理委员会批准的临床试验占有的比例很大。针对IND申报数量少，有人认为是按药品申报门槛较高，导致企业不敢来报，批准数量也较少。
6 E# B  j2 L! |% I8 V, \7 q“对于任何在人体进行的临床试验，都会有一定的门槛。我们设置门槛的目的就是要保证受试者的安全，保证细胞治疗产品的质量。细胞治疗产品有一个明确的体外处理过程，而最终产品又不能通过终端灭菌、过滤等方法来控制，因此生产过程的控制非常重要。目前在医院制剂中，大输液用的葡萄糖注射液、生理盐水注射液都被禁止在医院制备，相比之下细胞治疗产品的制备过程风险更高，无法仅通过最终产品进行控制，所以在细胞制备、生产和应用上必须要有门槛。我们希望细胞治疗产品的临床试验应该首先能够保证受试者安全，不要增加除细胞特性以外的额外风险。”
" ?2 u3 U5 t% Y% f而一半的IND申报暂时未获批准，其中95%的原因是药学研究方面存在问题，药理毒理则占20%，临床试验方案则均存在或多或少的问题，虽然不会直接导致申请驳回。
对于批准临床试验门槛高的质疑，高晨燕特别回应，药监局的技术审评是基于临床试验方案的评价，根据目标受试者的情况，评价细胞治疗产品可能给受试者带来的风险，制定阶段性的要求，不会按上市的标准评价IND申请。阶段性要求中，最重要的还是保证受试者在临床试验中的安全。
" J# H1 D. M6 F全程质量控制，可执行的风险把控
事实上，细胞治疗的高风险性，让质量的全程控制与风险的严格把控成为药监部门考察的重中之重。
CDE生物制品药学部一位审评员表示，曾有很多企业提问，国外已经批准上市产品的放行质量标准能不能拿来直接用。答案是不行的。
8 D1 u0 O/ `7 W& G2 r因为质量控制是一个整体，一个系统。产品的质量控制不仅是最终产品的放行标准，还包括生产过程中的控制、放行检测控制以及临床使用前的质量核准。国外已上市产品在生产过程中可能进行了较为全面的生产过程控制，所以放行标准是可以进行一些简化，而其他企业产品在过程中可能缺乏全面合理的过程控制的情况下，简单的仿照标准是不合理的。
0 A+ S9 _+ e, r, N3 d而细胞治疗产品的质量研究和工艺控制水平等，也会影响细胞治疗的临床疗效和安全性。例如，据CDE观察，在部分CAR-T细胞产品的非注册临床研究中，个别患者回输后当天即出现高热、感染，甚至继发呼吸加快、血压下降、器官功能障碍等休克表现，不良事件的发生规律和实验室检查指标与细胞因子释放综合征等CAR-T细胞治疗的常见不良反应有明显区别。由于细胞放行检查记录缺失，无法排除细胞质量不达标准的可能，增加了细胞回输后不良事件原因的分析难度。
+ W& I7 K$ u0 `. m. N  rCDE生物制品临床部审评员高建超指出，良好的细胞质量控制是开展临床试验的基本前提。在开展注册临床试验时，必须在确保细胞产品符合相关质量控制要求的前提下开展研究，避免因细胞质量原因产生的安全性风险。
对于细胞治疗临床风险的控制，也体现在每一个环节中。高建超表示，免疫细胞产品回输后安全性风险暴露需要一定时间，患者之间如果没有设置足够的观察间隔，将存在非常大的安全性隐患。申请人在开展剂量探索试验时，必须根据细胞产品的作用特点设置足够的观察间隔，以降低受试者参与临床试验的安全性风险。
9 i3 n- ?, ]% m0 W' x他以CAR-T举例说明：根据CAR-T细胞回输后细胞因子释放综合征、神经毒性等常见不良反应的发生规律，在早期剂量探索研究中，建议每一剂量水平的受试者入组间隔不少于2周，以观察患者回输后的安全性和耐受性情况。
另外，高建超强调了风险控制方案和受试者选择的重要性。在临床试验方案中，申请人应结合国内外临床共识和研究进展，针对可能出现的安全性风险的预防、识别、诊断、治疗及预后随访等制定全面合理、可操作性强的风险控制方案（RMP），并通过完善的研究者和医务人员培训确保临床试验参与者严格执行方案中的相关操作流程。
试验方案中的入排标准不仅仅是受试者参加临床试验的门槛，更是对受试者风险承受能力的综合评价。申请人和研究者应保证受试者充分了解参加细胞治疗临床试验的风险，不应夸大细胞治疗的临床获益、刻意淡化不良反应风险。
科研思路到药物开发的转变
) n4 j/ w4 _- b4 o1 j- d以科研的思路进行药品的申报，也是多位CDE专家在工作中发现的共性问题。
在药学专业审评员看来，研究要尊重药品研发规律，不能急于求成，一些申报资料是从实验室研究转向药品研究，需要一定时间和数据积累，才能形成规范的、符合药物规模化研究与生产的资料，很多时候，这个过程还没有完成，申报者就急于报进来。
比如，在药学研究中出问题最多的生产用原材料部分，申报资料要求评价材料添加的必要性、合理性和安全性。有一些企业申报的资料中，血清添加直接按照2%或者5%的比例，没有自身的研究资料，这不是做药品的思路。
  d9 a+ _1 N9 d9 W“做科研的时候可以采用别人的经验，但申报药品，在借鉴别人经验的基础上，还一定要自己开展产品的验证研究，验证具有风险的生产用原材料的添加量是一个最低的有效量才可以使用。现在很多资料中都是基于一种认知或他者的经验，缺少研究，这样是不合适的。”该名药学专业审评员说。
而对于非临床研究，所用样品需采用临床拟用样品，如果CMC发生变更，需进行变更前后的可比性研究，若变更前后CMC不具有可比性，可能需进行额外的非临床研究。
CDE药理毒理专业一位审评员还提醒申请人注意，细胞治疗产品的物质组成及作用机制与小分子药物、大分子生物药物不同，所以传统、标准的非临床评价方法可能不完全适用于细胞治疗产品，在非临床的研究中建议根据产品的特点进行相关非临床研究设计。
  p! J, y; [1 w8 z* b+ W9 g以CAR-T产品为例，其非临床研究应包括概念验证研究、药代研究与安全性研究等。概念验证研究应包括体外与体内研究，进行相关的机制研究及抗肿瘤活性研究，以评价产品的可行性和合理性。
非临床药代研究需评估产品在体内的增殖、存续时间和生物分布。非临床安全性评价应遵从GLP规范。安全性研究中，需根据产品特点及非临床药代特征设计合理的观察期，以支持临床试验方案，而非简单套用常规的急性毒性评价方法，还应关注CAR-T产品的脱靶毒性及基因修饰导致的插入突变的风险。
0 b1 `7 {( I! f6 J非注册临床研究数据　如何应用到药物申报
由于中国细胞治疗监管方面双轨制的特点，有些细胞治疗产品在向CDE递交注册临床申报之时，已经具有一些非注册的临床试验数据。如何在注册临床中应用这类数据，从而加快审批流程一直是企业最关注的问题之一，CDE接到过很多这方面的询问。
+ C* [; B. `6 V' k# YCDE生物制品临床部审评员黄云虹表示，这类临床试验结果如果要用于支持药品申报，需要关注生产工艺、质量控制、质量可比性的研究。因为如果想知道非注册临床试验所用产品与药物临床试验所用产品是否一样，需要对这些研究数据进行评价。
药学专业审评员也表示，开展非注册临床研究的产品准备IND时，它们之间的工艺和产品质量的情况要说明，如果发生变化一定要进行桥接研究。非临床动物研究和非注册临床试验研究的数据，只有在桥接研究的基础上，才能成为评价产品能否进入临床的基础。
' O( u2 P( }/ b" i# j8 w  j关于非注册临床研究获得的人体数据对非临床研究的意义，药理毒理专业审评员认为，非注册临床研究需符合CDE的相关要求，经相关专业科学评估后，如可提示产品的有效性与安全性特征、临床风险可控，提交相关的体外有效性与安全性研究信息后，可接受开展临床试验，并在临床期间需进一步完善非临床研究（包括体内研究）。作为产品后续临床研究及上市申请的有效性与安全性支持性信息。如果非注册临床研究产品不符合相关要求，则需提供全面的非临床有效性与安全性研究资料。
黄云虹还强调：“由于对非注册临床数据获得的过程、方案、操作不了解，所以CDE希望申请人能提供尽量详尽的数据，来证明试验是合规的，保证数据的真实性、完整性和数据质量。我们见过申请人只把某些数据提交给我们，然后在一个国际大会上发布同一试验的数据，跟提交给我们的不完全相同，这是不可以接受的。”
# L) a6 m! ]- [这也是CDE多位专家在会上反复提及，申请人应与药监部门保持良好的沟通交流。除了充分利用沟通交流机制，非常关键的一点是申请人需要向CDE提交完整和真实的资料和数据，如果隐瞒核心的资料或者真正想用的工艺，沟通就是无效的。

来源：研发客
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; `* W9 r3 k5 H* I6 [/ b) @谢谢楼主分享