2019年6月全球批准新药概况

                2019年6月全球批准新药概况

作者: 药渡数据 李静娟

2019年6月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品和1个新分子实体（NME），分别是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治疗绝经前妇女XY障碍的Bremelanotide。日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准2个新分子实体（NME），分别是治疗实体瘤的Entrectinib和治疗急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。

表1. 2019年6月批准新药

                               
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1、Polatuzumab vedotin

                               
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Polatuzumabvedotin于2019年6月10日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，这也是治疗该适应症首款免疫化疗药品，商品名为Polivy®。其最初由基因泰克（罗氏的子公司）和Seattle Genetics共同研发，之后日本中外制药（罗氏控股）获得了该药物的研发授权。在美国和欧盟，Polatuzumab vedotin均被授予治疗DLBCL的孤儿药资格，并分别被授予突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。另外，治疗其它种类非霍奇金淋巴瘤的研究处于临床二期，以及治疗滤泡性淋巴瘤的试验处于临床一/二期[1]。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，约占1/3。DLBCL是一种侵袭性肿瘤，几乎可以在身体的任何部位出现，这种疾病的体征和症状可能包括淋巴结肿大、发热、反复盗汗和体重减轻[3]。通过规范化治疗，绝大部分DLBCL患者可获得较好缓解，但依然有40%的患者会复发，此时的治疗选择有限，患者生存期很短。据估计，在美国，2019年将诊断出25000例新DLBCL病例[4]。

表2. Tubulin, CD79B双靶点的上市及在研药物

                               
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Polivy®是一种靶向CD79B的抗体偶联药物，可与B细胞表面的CD79B蛋白特异性结合并释放化疗药物，对细胞进行杀伤，从而控制癌症。Polivy®被批准与苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用，治疗复发和难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤**患者。Polivy®是一种静脉注射剂，每个单剂量小瓶中含有140 mg的Polatuzumab vedotin-piiq冻干粉。推荐剂量为1.8 mg/kg，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，静脉输注90分钟，每21天为一个疗程，连续使用6个疗程[1]。

Polivy®的获批基于一项全球性Ib/II期临床试验数据。这是一项全球性、阶段性的随机研究，Polivy®的疗效得到了验证。该试验评估了80名患有复发性或难治性DLBCL的患者，他们被随机分为两组，一组接受标准的苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗，另一组则额外使用Polivy®。研究的主要终点是完全缓解率。试验结果显示：在标准治疗组，患者的完全缓解率为18%。而在Polivy®治疗组，这一数字达到了40%。此外，在Polivy®治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的比例也有近一半（48%）。结果显示，这是唯一一个比该标准疗法显现更高缓解率的随机关键临床试验[5]。

2、Bremelanotide

                               
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Bremelanotide由Palatin Technologies公司研发，AMAG Pharmaceuticals于2017年2月获得该产品在北美开发和商业化的独家授权，2017年9月，复星医药获得该药品在中国市场的独家商业化权利。该药品于2019年6月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Vyleesi®，用于治疗绝经前妇女XY障碍[6]。

绝经前妇女XY障碍（HSDD）是女性中常见的性功能障碍之一，HSDD的主要表现为XY降低，同时带来精神压力，时常会影响妇女的情感健康、亲密关系和总体生活质量[7]。HSDD的成因与大脑中影响性兴奋或抑制的化学因子的失衡相关。相关统计数据显示，在全球，绝经前女性（18～55岁）XY低下的发病率约为10%（发展中国家远高于这一水平），仅仅在美国，就预计有600万女性患有XY低下[8]。

表3. MC4R同靶点上市及在研药物

                               
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Vyleesi®是一种首创的黑皮质素4受体激动剂，能够激活大脑内参与人体正常XY和XY唤醒反应的内源性黑皮质素通路。需在预期性行为前至少45分钟，在腹部或大腿进行皮下注射给药，含量为1.75 mg/0.3mL。也可根据药效在不同人身上持续的时间及副作用，来决定最佳用药时机。患者不能在24小时内使用超过一剂或每月使用超过8剂该药物，如使用8周后仍无XY改善应停止用药[6]。

Vyleesi®在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲和含安慰剂对照的三期临床试验研究项目中的表现，总计包括1247名绝经前患者。试验结果表明，两项试验都达到了试验的共同主要终点，接受治疗的妇女XY指数的评分显著提高的比例为25%，显著优于安慰剂组（17%），同时Vyleesi®降低了HSDD带来的焦虑[9]。

3、Entrectinib

                               
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Entrectinib最初由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发，后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权。2017年12月，罗氏收购了Ignyta，获得了Entrectinib的研发权，2018年7月中外制药从罗氏获得了在日本市场独家开发和营销权的授权。Entrectinib于2019年6月18日获得日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准上市，商品名为Rozlytrek®，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发性实体瘤。这是迄今为止全球上市的第3款“广谱”抗癌药。另一项用于治疗ROS1基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC的适应症还在接受日本MHLW的审评[10]。

2014年，FDA认定Entrectinib为治疗神经母细胞瘤的罕见儿科疾病和孤儿药；2015年，FDA认定其为治疗TrkA阳性、TrkB阳性、TrkC阳性、ROS1阳性或ALK阳性的非小细胞肺癌和结肠直肠癌的孤儿药。同年，欧盟认定其为治疗神经母细胞瘤的孤儿药。2017年5月，FDA认定其为治疗**和儿科患者的NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体肿瘤的突破性疗法。2017年7月，FDA认定其为治疗NTRK融合阳性实体肿瘤的孤儿药称号，同年10月，欧盟认定其为优先药物（Priority Medicine，PRIME）。2017年9月，Ignyta宣布FDA已确认，针对ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的NDA申请将基于I期ALKA和STARTRK-1试验以及II期STARTRK-2试验；2018年3月，其在日本获得SAKIGAKE资格(先驱资格)认定[10]。

NTRK融合阳性肿瘤产生的原因是NTRK1/2/3基因与其它基因融合，导致编码的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）高度表达，同时激活与特定癌症增殖相关的信号通路。NTRK基因融合可能出现在多种难治性肿瘤中，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌等[11]。

表4. NTRK同靶点的上市及在研药物

                               
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Rozlytrek®是一种针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。判断一个患者是否适合接受Rozlytrek®治疗的唯一方法是进行分子标记物筛查，确认其是否携带NTRK基因融合。专门针对Rozlytrek®开发的伴随诊断试剂盒目前也正在接受审评中。该药品为口服胶囊，每粒含100 mg或200 mg Entrectinib。对于**，推荐剂量为600 mg/天，对于儿童，每天一次300 mg/m2，但不超过600 mg/天[10]。

日本此次批准Rozlytrek®基于多项临床实验结果，其中包括关键II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在儿童患者中开展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列临床试验的数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150多个中心。在关键II期STARTRK-2研究中，纳入的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合实体瘤患者。结果显示，接受Rozlytrek®治疗患者的客观应答率（ORR，主要终点）为56.9%，并且在10种不同类型的肿瘤（不管基线时是否有脑转移）中都观察到了肿瘤缩小，中位的应答持续时间为10.4个月（次要终点）。特别需要指出的是，对于发生脑转移的患者，Rozlytrek®的颅内ORR也有50%[12]。

4、Quizartinib Hydrochlorid

                               
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Quizartinib Hydrochloride最初由Ambit Biosciences研发，于2009年授权给Astellas，但此合作于2013年终止。2014年11月，第一三共制药以数亿美元收购Ambit Biosciences获得Quizartinib。Quizartinib Hydrochloride于2019年6月18日获PMDA批准上市，商品名为Vanflyta®，用于治疗急性骨髓性白血病。在美国，它已经获得FDA授予的突破性疗法认定和快速通道资格。此外，在美国、欧盟均被授予治疗AML的孤儿药资格，在日本被授予治疗FLT3突变AML的孤儿药资格[13]。

急性骨髓性白血病（AML）是一种进展迅速的血液和骨髓癌症，是日本最常见的**白血病，每年诊断出约5,500例新发病例。其特征是癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。症状可能包括感觉疲倦，呼吸短促，容易瘀伤和出血，以及感染风险增加。偶尔大脑，皮肤或牙龈可能会扩散。作为急性白血病，AML进展迅速，如果不及时治疗，通常会在数周或数月内致命。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中最低的[14]。

表5. FLT3同靶点的上市药物

                               
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Vanflyta®是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。每片含20 mg或者30 mg。起始推荐剂量为30 mg/天，持续2周，之后60 mg/天[13]。

Vanflyta®在日本获批基于名为QuANTUM-R的关键性全球3期临床试验和一项治疗日本患者的2期临床试验结果。结果表明，与挽救化疗（salvage chemotherapy）相比，Vanflyta®能够显著改善患者的总生存率。Vanflyta®患者组中位总生存期为6.2个月，对照组为4.7个月（HR：0.75， 95% CI：0.58，0.98）。2期研究的数据显示，在中期分析时，已经达到了预先指定的符合完全缓解率的主要终点。该研究中Vanflyta®的疗效和安全性与QuANTUM-R研究中一致[15]。

第一三共肿瘤学负责人表示，Vanflyta®的批准，使日本患者获得新的治疗方案，并且这种治疗方案专门针对疾病的潜在驱动因素，它能够靶向疾病的分子机制，与化疗相比具有可靠的生存益处[16]。

参考文献：

1. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0522.html (accessed June 2019).

2. A clinical evaluation of the International LymphomaStudy Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin'sLymphoma Classification Project. Blood. 1997, 89 (11): 3909-3918.

3. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma(accessed June 2019).

4. Drugs. https://www.drugs.com/newdrugs/f ... ts-previously-4991. html (accessed June 2019).

5. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/d ... 2019/761121s000lbl. pdf  (accessed June 2019).

6.  药渡数据. http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0803. html (accessed June 2019).

7.  AMAG官网. http://www.amagpharma.com/products/vyleesitm/ (accessed June 2019).

8. 搜狐网. https://www.sohu.com/a/322844229_564023 (accessed June 2019).

9. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/d ... 2019/210557s000lbl. pdf (accessedJune 2019).

10. 药渡数据. http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0935. html (accessed June 2019).

11. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Entrectinib (accessed June 2019).

12. PMDA Database.  http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch ... 5_42910D6M1020_1_01 (accessed June 2019).

13. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0842. html (accessed June 2019).

14. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia (accessed June 2019)

15. PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch ... 4_42910D5F1027_1_01 (accessed June 2019).

16. 第一三共官网. Daiichi Sankyo's VANFLYTA® ReceivesApproval in Japan for the Treatment of Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML.

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