热熔挤出技术在仿制药一致性评价中的应用探讨

包玉胜  药物传递系统 仿制药一致性评价是已经上市的,和正在开发中的品种都要面临的问题,大家在为溶出曲线比较煞费苦心时,也许可以静下心来多考虑一下制剂的核心_工艺的选择问题。本文就热熔挤出技术在仿制药一致性评价中的应用做些探讨,抛砖引玉,难免有不合理之处,欢迎加我微信cpubao交流。 作者:包玉胜(南京海融医药科技股份有限公司) 热熔挤出技术是近年来药物制剂技术中比较热门的一种新技术。 热熔挤出技术的主要优点 1、混合无死角,分散效果好,药物损失少,产率高; 2、不使用有机溶剂,环境友好,安全无污染; 3、集多种单元操作于一体,节省空间,工序少,能耗小,成本低; 4、可实现连续化生产,改变传统的批次生产模式,生产效率高; 5、自动化控制程度高,工艺重现性好。 热熔挤出技术的主要制备步骤 1、根据热稳定性、相容性、流变性等性质,对药物和辅料进行筛选; 2、将主药、各种载体辅料粉末放入特定的混匀设备中进行预混合; 3、将初步混合后的药物混合粉末放入挤出机加料桶内,测定粉末加料参数,用于计重式或计体积式下料控制; 4、根据具体情况设定挤出机筒的各段温度,并开启加热,使各温区段达到设定温度; 5、设定螺杆转速,设定下料速度,在热能和强剪切力的作用下,使药物和载体充分混合,最终达到分子水平的混合; 6、挤出物冷却成型,根据需求进行切割、注塑、粉碎或制粒。 热熔挤出技术所采用的设备Pharma 16(赛默飞世尔科技)                                 登录/注册后可看大图 热熔挤出技术所用的主要辅料来源 1、巴斯夫:Soluplus,VA64,poloxamer,k12/17/25/30,HCO,SA,CA等 2、亚什兰: HPMCAS, S630,HPC,K12/17等 3、陶氏:HPMC,HPMCAS等 4、嘉法狮:COMPRITOL®888 ATO等 影响热熔挤出技术的关键因素 1、辅料 1)载体 载体的热稳定性和热塑性以及相容性是选择的关键。一般选择50-180℃玻璃态转变温度(Tg)的有可变形性的高分子辅料。根据不同的制剂需要,选择速释、肠溶、缓控释等功能的载体。药物和载体的相容性可以通过溶解度参数法、热分析法、显微法等方法进行初步判断,再通过涂膜法预测其相容性。另外,载体的用量也是重要的影响因素,一般载体用量越高,分散效果越好,但这势必引起制剂单剂量总重增加,这也是不可取的。我们用热熔挤出技术制备阿瑞匹坦胶囊时,选择共聚维酮S630能够达到较好地增溶效果,但是单个胶囊总重量显著大于纳米晶体技术制备的原研制剂。 2)增塑剂 增塑剂不仅可以降低载体的玻璃态转化温度,还可以增加药物的润湿性,增加挤出物的孔隙率及释药表面积,改善药物的释放。我们在做克力芝片项目开发时,发现其使用到的增塑剂Span20则更多地起到后者的作用。 2、进料速度和螺杆转速 加料速度和螺杆转速是一组互相关联的参数,好比汽车的档位和发动机转速之间的关系。加料速度相比于螺杆转速过快,会引起加料口的物料堆积,而不能连续操作;螺杆转速相比于加料速度过快,物料在机筒中有效填充率偏低,螺杆磨损加剧。两者共同决定了物料在机筒中的停留时间,停留时间过短会导致物料熔融、混合不充分,我们在制备雷迪帕韦固体分散体时为了保证雷迪帕韦的稳定性,停留时间过短,会导致未完全熔融的物料从排气口溢出的现象;停留时间过长会使物料降解加剧,尤其是开始挤出时,加料速度和螺杆转速低速启动往往会出现这种情况,这就要求我们要迅速地控制,使得物料尽早地达到合适的保留时间,做过泊沙康唑固体分散体的同仁应该有较深的体会。综合来说,多数情况下使物料在机筒内停留时间在1分钟左右。 3、温度控制 温度是物料改性和成型的关键因素,也是物料热稳定的关键因素,因此是热熔挤出技术的关键因素。挤出温度可以进行分段控制,一般设定熔融区的温度略高于混合物的玻璃态转化温度。加料口的温度一般需要较低温控制,防止高温区热传递导致加料口物料熔融出现加料口物料软化堆积现象。口模的温度控制决定物料挤出的形态和压力,合适的温度偏于后续的切割、注塑、粉碎和制粒等操作。 4、螺杆结构 螺杆结构不仅包括螺杆的个数、长径比,还包括螺杆上有序排列的具备不同功能的螺纹单元组成。目前常见的有双螺杆和单螺杆两种,长径比有25:1和40:1两种。以我们购买的赛默飞Pharma16型热熔挤出机为例,则是符合GMP要求的,长径比40:1,螺杆直径16mm,机筒长64mm的双螺杆挤出机,适用于最高产量达 5kg/h 的临床试验和中试生产。螺纹单元主要有混合单元、输送单元、挤压单元等,其有序组合可以满足不同药物的加工需要。 热熔挤出技术应用实例 1、速释制剂 热熔挤出技术可以实现很好的增溶作用,越来越多研发的原研药都是难溶性药物,需要通过制剂的工艺来增溶,除了喷雾干燥、纳米晶技术等之外,热熔挤出技术也是一种非常理想的手段。另外,针对对湿敏感的仿制药,或者对湿法制粒终点难判断的仿制药,可以考虑采取热熔挤出技术来制备。 克力芝片 克力芝片不是289目录中的仿制药,截止目前国内还没有企业提出仿制。克力芝片是由洛匹那韦和利托那韦组成的复方片剂,洛匹那韦和利托那韦都是水中几乎不溶的难溶性药物。 参比制剂: FDA橙皮书中参比制剂为雅培的克力芝,规格为200mg洛匹那韦和50mg利托那韦,2008年原研进口。 热熔挤出技术制备无定型的洛匹那韦和利托那韦固体分散体片剂,溶解度大大提高,生物利用度也大大增加,4片片剂和6粒软胶囊生物等效,片剂贮藏条件也得到改善。我们采取热熔挤出技术,以共聚维酮为载体,制备的自制片质量与克力芝片相当。 挤出参数:略 溶出曲线:                                 登录/注册后可看大图 盐酸二甲双胍片 盐酸二甲双胍片为289目录中的仿制药,参比制剂备案的企业有很多,选择的生产厂家却各种各样。盐酸二甲双胍BCS分类为3类,高溶低渗,体内吸收受食物影响,BE选择65例(参考石药欧意)。 参比制剂: FDA橙皮书中参比制剂为施贵宝的GLUCOPHAGE,规格为1g。 日本橙皮书中参比制剂为日本新药的グリコラン錠,规格250mg。 盐酸二甲双胍原料药流动性差,且制剂中剂量较大,目前的工艺都是通过高剪切湿法制粒技术来加工,而我们采取了热熔挤出技术进行制粒,以羟丙基纤维素为载体,制备得到的盐酸二甲双胍中间体颗粒载药量高(约90%),压成片剂后片型小,硬度和脆碎度好。经过热熔挤出技术制备的盐酸二甲双胍颗粒可以方便地和列汀类药物进行复配制备复方片剂,包括维格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀等等。 挤出参数:略 溶出曲线:                                 登录/注册后可看大图 2、缓释制剂 缓释的原研药主要有骨架型缓释和膜控型缓释,前者对主药和骨架材料的均匀性和致密性要求较高,后者对包衣膜的厚度和孔隙率要求较高,采取传统的高剪切湿法制粒技术往往重现性差,批间差异大。热熔挤出技术可以使主药和骨架材料在分子水平混合,主药能够均匀地分散在载体中,从而实现平稳释药。 盐酸氨溴索缓释胶囊 盐酸氨溴索缓释胶囊不是289目录中仿制药,但是也有两家企业进行了参比制剂备案。总局关于发布仿制药参比制剂目录(第二批)的通告(2017年第46号)中也规定了参比制剂选择勃林格殷格翰进口中国的产品。 参比制剂: CFDA规定的参比制剂为勃林格殷格翰的沐舒坦,缓释胶囊,规格75mg。 盐酸氨溴索是BCS分类1类的药物,为了制备每日一次的缓释制剂,我们采取热熔挤出技术,以十八烷醇和巴西棕榈蜡为脂质骨架,制备得到缓释胶囊制剂,工艺简单,重现性好,批间差异小。 挤出参数:略 溶出曲线:                                 登录/注册后可看大图 泊沙康唑肠溶片 泊沙康唑肠溶片不是289目录中仿制药,是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物,也是最近批准上市的应用热熔挤出技术的药物。国内也有少数几家企业提出了仿制申请,正在仿制开发当中的企业也不在少数。原研默沙东刚刚按照5.1类提出进口报生产的注册申请。 参比制剂: CFDA规定的参比制剂为MERCK SHARP AND DOHME CORP的NOXAFIL,肠溶缓释片,规格100mg。 泊沙康唑是一种新的化学分子实体,在小肠碱性环境中溶解度极差,口服生物利用度低,通过热熔挤出技术制备的肠溶片剂生物利用度大大提高,且个体差异性显著减小,服用不受进食影响。我们以羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为载体,制备得到了泊沙康唑肠溶片。 挤出参数:略 溶出曲线:                                 登录/注册后可看大图 小结 随着对原研药仿制的深入研究,我们发现热熔挤出技术逐渐被揭开面纱,虽然现在国内对这项技术的产业化还不太成熟,但在不久的将来,它也许会比喷雾干燥技术的应用更加广泛。 (本文版权归作者所有,若有需要请与作者联系。)